慢性肺曲霉病12例临床特点及误诊原因分析

杨 蓬，吴森泉，王凌伟

慢性肺曲霉病12例临床特点及误诊原因分析

杨 蓬，吴森泉，王凌伟

目的 提高对慢性肺曲霉病的诊断意识及诊治水平。方法 检索暨南大学第二临床医学院2006年1月-2012年6月慢性肺曲霉病病例，总结其临床特点并分析误诊原因。结果 慢性坏死性肺曲霉病7例，慢性空洞型肺曲霉病5例。最常见基础疾病是陈旧性肺结核（8/12）、活动性肺结核（2/12），从发生肺结核到确诊肺曲霉病平均历时（7.4±6.2）年。最常见临床表现包括咳嗽咯痰（10/12）和咯血（9/12）。病变最常见部位依次为双上肺（6/12）、左上肺（3/12）及右上肺（3/12）。实验室检查中性粒细胞比值下降6例、红细胞沉降率升高4例；C反应蛋白均不高。病理切片显示空洞型曲霉病5例、累及肺组织或支气管7例。所有患者HIV抗体检测、梅毒血清学检测皆阴性。患者抗真菌治疗的疗程为0～6个月。结论 目前临床及病理科医师对慢性肺曲霉病的诊断经验不足，可能是导致慢性肺曲霉病诊断率偏低的主要原因。上肺空洞性病变抗结核治疗效果欠佳应警惕该病可能。

肺曲霉病； 临床特点； 诊断

近年来肺曲霉病发病呈上升趋势，已成为常见的肺部真菌感染性疾病［1］。慢性肺曲霉病多见于陈旧性肺病或轻度免疫抑制患者（如糖尿病、慢性肺病），由于其病程迁延、缺乏特征性临床表现，且易与其他陈旧性肺部疾病重叠或混淆，临床首次正确诊断率较低，从而延误了该病的诊断和治疗。为提高临床医师对该病的诊治水平，本文回顾性分析我院2006年1月-2012年6月慢性肺曲霉病病例共12例，现总结如下。

1　材料与方法

检索我院2006年1月-2012年6月出院诊断包含“肺曲霉病”、“曲霉性肺炎”、“曲霉球”、“肺部曲霉感染”、“慢性肺曲霉病”的所有病例，分析临床资料、实验室检查、影像学资料、病理切片，最终诊断慢性肺曲霉病12例，总结其临床特点并分析误诊原因。

2　结果

2.1一般资料

12例患者男性9例，女性3例。年龄23～65岁，平均（39.9±11.1）岁。均来自我院胸外科，经电视辅助胸腔镜或开胸手术获得组织标本而确诊。其中8例合并陈旧性肺结核，2例合并活动性肺结核，2例无任何基础疾病。从诊断为肺结核到确诊肺曲霉病历时（7.4±6.2）年。1例患者无自觉症状、经体检发现，其余11例均存在明显症状，包括咳嗽咯痰10例（83.3 %），咯血9例（75.0 %），其中痰中带血及少量咯血8例（66.7 %），反复大咯血1例（8.3 %）。消瘦、乏力3例（25.0%），体重减轻2例（16.7 %），发热1例（8.3 %），胸痛1例（8.3 %）。所有病例均为社区获得性感染。

2.2实验室检查

1例外周血白细胞总数偏低、6例中性粒细胞比值偏低，其余均在正常范围。肝、肾功能均无异常。4例痰或胸腔引流物曲霉培养阳性，2例合并痰涂片或胸腔引流液抗酸杆菌染色阳性。6例患者行C反应蛋白（CRP）或超敏CRP检测，均未见增高。7例行红细胞沉降率（ESR）检测，4例增高（57.1 %）。所有患者HIV抗体及梅毒血清学检测阴性。

2.3影像学检查

患者均接受胸部CT扫描。影像诊断为曲霉球8例、继发型肺结核2例、陈旧性肺结核1例，肺部团块影性质待定1例。病变均发生在上肺，累及双上肺6例（50.0 %），左上肺、右上肺各3例（25.0 %）。空洞伴曲霉球11例，厚壁空洞8例，薄壁空洞3例；单发曲霉球7例，多发曲霉球4例（见图1），均伴空气半月征。空洞直径最大11.7cm。仅表现为上肺纤维条索影1例，类似陈旧结核改变。常见邻近胸膜增厚（10/12），肺门及纵隔淋巴结肿大少见（1/12）。

图1　慢性肺曲霉病肺部CT扫描Figure 1 CT scan of chronic pulmonary aspergillosis

2.4诊断再评估及治疗

12例患者均接受过开胸手术或电视辅助胸腔镜手术，首次诊断分别为曲霉球（8/12）、结核合并肺曲霉病（2/12）、肺曲霉病（2/12）等，均未诊断为慢性肺曲霉病。实际上，首次病理阅片均可见曲霉菌丝，但仅2例描述了曲霉累及的具体部位。经诊断再评估，确诊慢性坏死性肺曲霉病7例，慢性空洞型肺曲霉病5例（其中2例合并活动性肺结核），病理结果见图2。本组患者中7例接受伏立康唑治疗，3例接受伊曲康唑治疗，疗程为2周～6个月。2例术后未抗真菌治疗。

2.5随访

2013年8月电话随访该组12例慢性肺曲霉病患者。4例失访，其余8例患者仍都健在，病情无显著恶化。

3　讨论

3.1慢性肺曲霉病诊断现状

目前肺部曲霉感染尚无明确及统一的分类。美国感染病学会建议将曲霉感染分为侵袭性、慢性、过敏性3类。而早在2001年DENNING 等［2-3］专门对慢性肺曲霉病（chronic pulmonary aspergillosis，CPA）进行了较为系统的命名及分类，将其分为慢性坏死性肺曲霉病（chronic necrotizing pulmonary aspergillosis，CNPA）、慢性空洞型肺曲 霉 病（chronic cavitary pulmonary aspergillosis，CCPA）或称复杂曲霉球、慢性纤维化型肺曲霉病（chronic fiborsing pulmonary aspergillosis ，CFPA），此型并入慢性空洞型肺曲霉病。目前慢性肺曲霉病较为公认的诊断标准如下［4］：①慢性经过，病程＞3个月，伴有肺部或全身症状，如咳嗽、咯痰、咯血、气短、消瘦或疲乏，并除外结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌等感染。②除慢性坏死性肺曲霉病外，一般无明显免疫受损情况（如获得性免疫缺陷综合征、白细胞减少及移植术后）。③影像学提示肺部病变缓慢进展伴周围炎性改变，伴或不伴曲霉球。④血清曲霉免疫沉淀素抗体（IgG）阳性，组织活检或培养提示曲霉感染。⑤炎性指标如CRP、ESR增高。⑥慢性坏死性肺曲霉病的病理诊断标准是曲霉侵袭肺组织、浸润伴有出血、组织坏死、微脓肿形成，并除外结核、肿瘤、淋巴瘤等疾病［5］。若病变仅局限于空洞内而没有肺组织侵犯则归为慢性空洞型肺曲霉病。慢性纤维化型肺曲霉病归入慢性空洞型肺曲霉病，指在慢性空洞型肺曲霉病基础上合并2个及以上肺叶或空洞周围纤维化；若空洞周围纤维化只影响一个肺叶，则归入慢性空洞型肺曲霉病。慢性纤维化型肺曲霉病是慢性空洞型肺曲霉病未经治疗的结果，或慢性坏死性肺曲霉病的终末阶段，纤维化可累及单侧或双侧肺，甚至单侧全肺。

图2　慢性肺曲霉病组织病理学表现Figure 2 Histopathological features of chronic pulmonary aspergillosis

慢性肺曲霉病与肺结核关系密切，陈旧性肺结核不仅是慢性肺曲霉病最常见的基础疾病，慢性曲霉病亦是肺结核最严重的长期并发症［6］，据统计，英国接受治疗后仍遗留有直径＞2.5 cm的肺结核空洞患者，血清曲霉沉淀素抗体阳性及胸部影像学提示曲霉球的比例，在痰抗酸杆菌涂阴后1年及3～4年后分别为14 %及22 %，提示继发于肺结核的慢性肺曲霉病可能随时间的推移而发病逐渐增多。

因此，早期识别及诊断慢性肺曲霉病是正确治疗的前提。但是，我国目前仅有慢性坏死性肺曲霉病的个案零星报道［5］，其他类型慢性肺曲霉病例的报道及继发于肺结核的肺曲霉感染数据缺乏。然而，基于我国庞大的人口基数及较高的结核发病率，慢性肺曲霉病实际患病率应远高于目前诊断率。

本组12例慢性肺曲霉病虽均来自我院过去5年的出院患者，但出院诊断多为“曲霉球”或“肺部曲霉感染”，均未诊断为慢性肺曲霉病，确诊率低。究其原因，与临床医师对慢性肺曲霉病的诊治经验不足有关。加之我院尚未开展曲霉病血清学检测，增加了确诊的难度。空洞并发曲霉球、经规律抗结核治疗后呼吸系统症状持续或影像学提示肺部病变进展有重要提示价值。实际上，曲霉球属于影像学诊断，单纯且稳定的曲霉球并不需要手术及药物干预，与慢性肺曲霉病造成的复杂曲霉球或进展性病变不同，因此，临床医师不应满足于“曲霉球”的诊断，需进一步明确其具体疾病分类。

3.2慢性肺曲霉病临床特点

本组病例男∶女为3∶1，男性居多，与文献报道一致。感染曲霉后发生何种慢性感染主要取决于患者的免疫状态。慢性坏死性肺曲霉病多可见于轻、中度免疫受损或有基础病患者，如肺结核、糖尿病、结缔组织病及使用糖皮质激素等，5年病死率超过50 %［7］。本组病例中陈旧性肺结核是最常见的基础疾病。值得注意的是，这些陈旧性肺结核患者都曾经接受过正规的抗结核治疗至少1年以上。陈明等［8］报道接受抗结核治疗患者深部真菌感染发生率明显高于未治疗者，常用抗结核药物有增加深部真菌感染的风险，以利福平影响最大，应引起临床医师的警惕。此外，本组中有6例患者出现中性粒细胞比值偏低或轻微下降。对于免疫功能正常的人来说，曲霉可被中性粒细胞杀灭并清除。陈先华等［9］研究发现中性粒细胞被烟曲霉孢子激活后，其表面积可明显增大，即可使一个中性粒细胞同时黏附和吞噬多个孢子；同时，在细胞内吞过程中，细胞内溶酶体和内质网等细胞器可明显增多。烟曲霉的代谢产物烟曲霉渗出物（AfD）对中性粒细胞存在一定细胞毒性作用，这在促进烟曲霉感染的发展中可能起着重要的作用。本组患者中性粒细胞比值下降是曲霉感染的结果抑或始动因素有待进一步研究。6例患者行CPR或超敏CRP检查，均未见明显增高，较国外文献报道发生率低，考虑与本组纳入病例数量较少及存在中性粒细胞比值下降有关。

3.3慢性肺曲霉病治疗及现状

慢性肺曲霉病治疗包括药物、手术及介入治疗，以药物治疗为主。由于患者残留肺功能下降、手术并发症及病死率较高、术后并发症包括咯血、支气管胸膜瘘及胸膜腔曲霉感染，故仅适用于某些特殊患者。不恰当的治疗或完全没有治疗导致病变缓慢进展、病情反复，最终造成肺结构的严重破坏及肺功能丧失而致残。美国感染性疾病协会2008年曲霉病治疗指南［10］对于慢性坏死性肺曲霉病推荐伊曲康唑或伏立康唑口服治疗，疗程需适当延长。伏立康唑或米卡芬净临床可能有等效，但已发表的临床多中心试验结果尚不多［9］。伊曲康唑、伏立康唑及泊沙康唑对不适合手术的患者可能有益并且不良反应轻微。支气管内或空洞内滴注两性霉素B在个别患者有成功的报道［11］。推荐慢性空洞型肺曲霉病患者接受延长疗程的、甚至终生的抗真菌治疗［12］。反观本组病例，患者均接受手术治疗，与术前诊断不明有关。术后抗真菌疗程均较指南短，仅为2周～6个月。由此可见，我院临床医师及病理科医师对该病的认识有待进一步提高。本组病例短程的抗真菌治疗并无病情恶化的病例，考虑可能与样本量较少有关。因此，慢性肺曲霉病的最佳疗程有待进一步的多中心临床研究。

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Clinical characteristics and misdiagnosis in 12 cases of chronic pulmonary aspergillosis

YANG Peng，WU Senquan，WANG Lingwei. （Department of Respiratory Diseases，the Second Clinical Medical School of Jinan University，Shenzhen Guangdong 518020，China）

Objective To improve the awareness and management of chronic pulmonary aspergillosis. Methods The cases with chronic pulmonary aspergillosis were identified in the Second Clinical Medical School of Jinan University from January 2006 to June 2012. The relevant data were reviewed to characterize the clinical features and misdiagnosis of the identified cases. Results Twelve cases （9 males and 3 females） were identified with chronic pulmonary aspergillosis，including 7 cases of chronic necrotizing pulmonary aspergillosis and 5 cases of chronic cavitary pulmonary aspergillosis. The predominant underlying disease was old pulmonary tuberculosis （8/12） and active pulmonary tuberculosis （2/12）. The average time from diagnosis of pulmonary tuberculosis to aspergillosis was （7.4±6.2） years. The common clinical symptoms included productive cough （10/12） and hemoptysis （9/12）. The common site of lesion was found in bilateral upper lungs （6/12），left upper lobe （3/12），and right upper lobe （3/12）. The percentage of neutrophils decreased in 6 cases. Erythrocyte sedimentation rate increased in 4 cases. Pathological examination showed Aspergillus in cavities （5 cases），lung tissue and bronchi （7）. Anti-HIV antibody and syphilis serological test were negative for all the cases. The duration of antifungal therapy of these cases ranged from 0 to 6 months. Conclusions Low level of awareness and poor experience of chronic pulmonary aspergillosis in the clinicians and pathologists of this hospital may be one of the reasons contributing to the underdiagnosis of this disease. Chronic pulmonary aspergillosis should be considered when a patient with cavitary lesion in upper lobe does not respond to antituberculous treatment.

pulmonary aspergillosis； clinical characteristics； diagnosis

R519

A

1009-7708（2016）04-0398-04

10.16718/j.1009-7708.2016.04.004

深圳市科技研发资金（JCYJ2013042103240486）。

暨南大学第二临床医学院、深圳市人民医院呼吸内科；深圳市病原微生物及细菌耐药监测重点实验室，广东深圳 518020。

杨蓬（1974—），男，学士，主治医师，主要从事感染及重症监护。

王凌伟，E-mail：limey@sina.com。

2015-08-06

2016-01-06