脓毒症患者抗菌药物的个体化治疗

李文雄

脓毒症患者抗菌药物的个体化治疗

李文雄

脓毒症； 个体化； 抗菌药物； 药动学/药效学； 碳青霉烯类

脓毒症定义为针对感染的宿主反应失调引起的致命性器官功能障碍，其院内病死率超过10 %，而患者出现脓毒性休克时，院内病死率将超过40 %［1］。脓毒症患者常遭受耐药菌感染，同时具有器官功能障碍，抗菌药物的药动学（PK）和药效学（PD）发生了显著变化，从而影响抗菌药物的疗效，给药方案应根据其PK / PD特点实施个体化治疗［2-3］。

1　基于PK / PD的抗菌药物分型及其PK / PD目标

基于PK / PD治疗目标，抗菌药物可以分为两大类型，一类为浓度依赖型：其临床疗效取决于f Cmax/ MIC或f AUC0-24/ MIC。例如，氨基糖苷类抗生素的临床疗效取决于f Cmax/ MIC，当

f Cmax/ MIC≥8～10时，其临床疗效显著改善；而氟喹诺酮类左氧氟沙星、环丙沙星的临床疗效取决于f AUC0-24/ MIC，当f AUC0-24/ MIC≥125时，该类药物治疗革兰阴性杆菌感染的成功率显著增加［4］。另一类为时间依赖型：大环内酯类、β内酰胺类（包括碳青霉烯类）药物属于此类抗菌药物，其临床疗效取决于f %T＞MIC，在避免药物不良反应的前提下尽量延长f %T＞MIC以达到最优治疗效果。β内酰胺类药物的PK / PD靶值，头孢菌素类f %T＞MIC超过60 %～70 %；青霉素类f %T ＞MIC 超过50 %；碳青霉烯类f %T＞MIC 超过40 %。β内酰胺类药物之间的PK / PD靶值存在一定的差别，可能与抗菌药物和青霉素结合蛋白的亲和性高低有关，见表1。

表1　基于PK / PD的抗菌药物分型［4］

2　抗菌药物的优化给药方案

不同类型抗菌药物的PK / PD靶值有所不同。当抗菌药物对病原体的MIC发生改变时，需要对抗菌药物的给药方案进行调整以达到恰当的PK / PD靶值。

2.1浓度依赖型抗菌药物

氨基糖苷类抗菌药物具有首剂接触效应和较长的抗生素后效应。其临床疗效与f Cmax/ MIC呈正相关。当对病原菌MIC不变时，Cmax越高，临床疗效越好。以往习惯于将药物每日剂量分2～3次给药。研究发现，在日剂量不变的情况下，每日1次给药较多次给药能获得更大的Cmax/ MIC，从而提高抗菌活性和临床疗效［5］。由于每日1次给药后患者的血药浓度更高，药物清除率增大，不良反应反而有所减轻［5］。临床研究显示，阿米卡星治疗革兰阴性杆菌感染，每日1次给药方案比分次给药方案的临床效果更好。NICOLAU 等［6］对2 184例接受5～7 mg / kg庆大霉素或妥布霉素治疗的成年感染患者进行分析后发现，患者治疗时间≥6 d，采用每日1次给药方案，肾毒性的发生率仅为1.2 %，随着治疗时间的延长肾毒性发生率增加，治疗6 d后肾毒性发生率为2 %，11 d后为3.3 %；而每日多次给药方案的肾毒性发生率为3 %～5 %。

氟喹诺酮类抗菌药物多数具有较长的抗生素后效应和较高的组织浓度，且抗菌药物后效应随组织浓度增加而增大。当f AUC0-24/ MIC达到125～250时，无论是临床疗效还是微生物学清除率都能达到最优［7］。此时既保证抗菌药物能杀死病原菌，又能避免诱导细菌耐药，从而保持药物对病原菌的敏感性［8］。在一项左氧氟沙星 750 mg，每日1次×5 d对比500 mg，每日1次×10 d治疗社区获得性肺炎的研究中，两组患者之间的临床治愈率没有显著差异；治疗第3天，前者脓痰和发热的消失率显著高于后者［9］。推测这种类型抗菌药物采用高剂量、短期治疗方法可缩短患者症状持续时间［10］。

2.2时间依赖型抗菌药物

时间依赖型抗菌药物的杀菌效果与f %T＞MIC相关。有研究显示，当β内酰胺类抗生素f %T＞MIC达到100 %时，临床治愈率显著改善，而血药浓度超过MIC 4～5倍时，表现为最大杀菌效应，并可防止诱导细菌耐药［11-13］。因此，此类药物的PK / PD靶值是尽量延长f %T＞MIC，并使血药浓度超过MIC 4～5倍而不导致药物不良反应。时间依赖型抗菌药物的优化给药方案主要包括延长抗菌药物的输注时间或连续输注，以及提高给药的剂量和频率。

2.2.1延长输注时间与连续输注 延长输注时间或连续输注对于β内酰胺类抗生素是行之有效的给药策略。连续输注疗法的目的是将血药浓度维持于MIC之上。在一项针对健康志愿者进行亚胺培南PK的研究中，采用0.5 g，每6小时1次的给药方案，每次给药的输注时间设定为0.5 h或2 h。结果发现，当亚胺培南对细菌的MIC分别为4、2 、1 mg / L时，输注时间为0.5 h组的f %T ＞4×MIC分别为21.5 %、38.6 %和57.5 %，而输注时间为2 h组的f %T＞4×MIC分别为26.9 %、48.0 %和65.4 %。表明在健康人群中延长亚胺培南输注时间可以有效提高f %T＞4×MIC［14］。

BODEY等［15］在联合使用羧苄西林和头孢孟多治疗490例粒细胞缺乏伴发热患者的研究中，采用连续输注的给药方式可以获得65 %的治愈率，而常规的间断输注方式只有57 %的治愈率；在重度粒细胞缺乏患者中，使用头孢孟多进行连续输注的临床疗效是间断输注的3倍（65 % 对 21 %）。随后多个研究发现，与间断输注方式相比，连续输注β内酰胺类抗生素可以获得较高的临床治愈率或微生物清除率［16-17］。

抗菌药物连续输注存在一些缺陷。药物在常温下不稳定，随着输注时间的延长药效会降低。例如，临床常用的亚胺培南和美罗培南在室温下的稳定时间是3.5～6 h，且随着温度的升高，稳定时间相对缩短。另外，使用连续输注方法需要单独的静脉通道以防止药物理化性质的不兼容性。这些不利因素一定程度上限制了抗菌药物连续输注的临床应用。

2.2.2提高给药剂量和频率 提高给药剂量和给药频率也可以提高f %T＞MIC。一项涉及9例呼吸机相关肺炎患者的随机、交叉研究中，当MIC分别为4、2、1 mg / L时，每次给予亚胺培南0.5 g，f %T＞4×MIC分别为17.7 %、53.8 %和76.5 %，而每次给予亚胺培南1 g，f %T＞4×MIC分别为60.3 %、77.8 %和93.4 %［18］。因此，当MIC较高时，提高给药剂量可以显著提高f %T＞4×MIC，从而可能改善治疗效果。LUDWIG等［19］采用蒙特卡洛模拟法评价亚胺培南、美罗培南、头孢吡肟、头孢他啶、哌拉西林-他唑巴坦对铜绿假单胞菌的杀菌累积反应分数（cumulative fraction of response ，CFR），结果发现，增加这些药物的剂量可以不同程度的增加CFR。

对于β内酰胺类抗生素，增加1倍的药物剂量，并不能使f %T＞MIC增加1倍，也不能使抗菌药物暴露最大化，同时增加了治疗费用。因此，在能达到PK / PD靶值的前提下，优先选择延长抗菌药物输注时间或连续输注方案。

3　脓毒症患者抗菌药物的PK变化与个体化治疗

脓毒症患者病理生理学的改变可以影响抗菌药物的PK参数，此时用药方案必须加以调整以获得最优的PK / PD靶值。

3.1表观分布容积

表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）是指当药物在体内达动态平衡后体内药量与血药浓度之比。Vd是一个假想的容积，它不代表体内具体的生理性容积，反映了药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；反之，Vd越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。Vd主要决定抗菌药物的负荷剂量。

氨基糖苷类、β内酰胺类、糖肽类、利奈唑胺等属于亲水性抗菌药物，它们不能通过脂质细胞膜，主要分布于血液与体液系统，正常情况下其Vd较小，一般为0.2～0.6 L / kg。当血管内液体向第三间隙转移时，患者Vd增加。亲水性抗菌药物通常主要经肾脏清除。氟喹诺酮类、大环内酯类、替加环素、林可霉素、克林霉素等属于亲脂性抗菌药物，主要分布于脂肪组织，可以穿过细胞膜进入细胞内。由于人体具有丰富的脂肪组织，亲脂性抗菌药物的Vd较大，一般为0.6～3.6 L / kg，其中，替加环素的Vd可高达7～10 L / kg。亲脂性抗菌药物的Vd不受体内液体分布的影响，通常主要经肝脏清除。

脓毒症状态下，患者血管内皮细胞受到损伤，出现毛细血管渗漏综合征，导致血管内液体大量转移至第三间隙，特别是脓毒性休克患者。由于患者不得不接受输液以维持有效的循环血量，亲水性抗菌药物的Vd显著增加［20］，此时需要提高抗菌药物的负荷剂量以尽快达到PK / PD靶值。

3.2药物清除率

药物清除率（clearance，CL）是指单位时间内有多少血容量中的药物被完全清除，通常以“L / h”或“mL / min”表示。清除率越大，所需的药物总剂量就越大。因此，药物清除率决定了抗菌药物的维持剂量。

脓毒症患者易并发急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）。一旦出现AKI，患者肌酐清除率显著降低。如果药物主要经肾脏清除，常规剂量给药会导致药物在体内蓄积，从而诱发不良反应，此时需要降低药物的维持剂量［21］。对于需要肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）的AKI患者，药物的维持剂量取决于非RRT清除率和RRT清除率［22］。非RRT清除率是残余肾功能对药物的清除率与药物非肾脏清除率（通常指肝脏对药物的清除率）之和；RRT清除率与RRT模式、剂量、稀释方式、滤膜吸附特性和表面积、药物的筛选系数有关。

当肌酐清除率超过130 mL / min时，即肾脏清除率增强（augmented renal clearance，ARC）现象，使经肾清除的抗菌药物被过快清除，血药浓度迅速降低，从而影响治疗效果。这一现象通常发生在脓毒症的早期阶段，此时患者处于高血流动力学状态，器官功能尚未受损，高心输出量加快了器官对抗菌药物的清除。CLAUS等［23］观察了128例重症感染患者，56 %患者在整个病程中发生过ARC，并且，ARC患者抗菌药物治疗的失败率更高。即使是血肌酐正常的患者，也存在ARC现象［24］。

过去，我们比较关注肾功能障碍患者药物剂量的调整，担心抗菌药物过量给患者带来的安全性问题。实际上，在脓毒症的早期，更为常见的是ARC现象。当ARC发生时，应当增加抗菌药物剂量以维持有效的血药浓度和组织浓度。对于肝功能障碍患者，如果药物主要经肝脏清除，常规剂量给药会导致药物在体内蓄积，此时应根据药物说明书恰当降低药物的维持剂量。肾功能障碍患者应尽量选择主要经肝脏清除的药物，此时无需调整剂量。同理，肝功能障碍患者应尽量选择主要经肾脏清除的药物。

3.3组织穿透力

严重脓毒症时，由于组织低灌注，抗菌药物到达感染部位的能力下降。研究发现，脓毒性休克患者感染部位组织的抗菌药物浓度较正常情况下低80%～90%，即抗菌药物在感染部位的组织穿透能力下降［21］。这就解释了有些患者使用了正确的抗菌药物和常规剂量，抗感染疗效仍然欠佳的原因。此时，不仅要考虑增加药物剂量，更重要的是要改善组织灌注［21］。

3.4蛋白结合力

抗菌药物的蛋白结合率是指其与血浆蛋白（主要是白蛋白和α1-酸性糖蛋白）的结合百分比。通常将蛋白结合率 ＞70 %、30 %～70 %和 ＜30 %的抗菌药物分别称为高、中和低蛋白结合率抗菌药物。脓毒症患者易出现低蛋白血症，导致与血清蛋白结合的药物总量减少，血浆游离药物增加，使抗菌药物更多的分布到血管外组织而增加Vd，同时，CL随其血浆游离药物浓度的升高而增加［25-26］。

高蛋白结合率抗菌药物的PK在低蛋白血症时发生了显著变化。中、高蛋白结合率的抗菌药物，如头孢曲松、氟氯西林、厄他培南、达托霉素等在低蛋白血症患者中的Vd可能增加1倍。对于浓度依赖型抗菌药物，Vd增加导致Cmax降低，从而降低了抗菌药物的疗效；对于时间依赖型的β内酰胺类抗生素，CL增加会导致给药间隔时间内血药浓度降低，从而影响其抗感染疗效。对于高蛋白结合率的抗菌药物，在低蛋白血症时应适当提高抗菌药物的负荷剂量和 （或）给药频率。例如，头孢曲松的蛋白结合率超过90 %，在低蛋白血症时，Vd增加了90 %，CL增加了100 %［27］。提示药物的负荷剂量和维持剂量均需要增加大约1倍，才能达到与维持有效的PK / PD靶值。当然，纠正低蛋白血症也很重要。

脓毒症患者复杂的病理生理学变化使抗菌药物的PK发生了显著改变。严重感染、烧伤、大型手术、术后引流和器官衰竭等都是影响抗菌药物PK参数的重要因素，见图1［28］。

图1　严重脓毒症患者的病理生理学变化及其对抗菌药物药动学的潜在影响

脓毒症患者复杂的病理生理状态对药物，特别是亲水性抗菌药物的代谢影响很大。主要受影响的PK参数是Vd和CL。并且，此类患者感染耐药菌株的风险较大，简单遵照常规抗菌药物使用方案显然是不正确的。例如，阿米卡星的每日推荐剂量为10～15 mg / kg，当阿米卡星对铜绿假单胞菌和肠杆菌属MIC=8 mg / L时，将每日剂量提高到25 mg / kg，仍然有33 %的患者不能达到f Cmax/ MIC≥8～10的PK / PD靶值［29］。低体质指数（body mass index，BMI）和24 h液体正平衡是预测Cmax/ MIC不能达标的独立危险因素［29］。一项前瞻性、多中心流行病学研究显示，在中位数急性生理与慢性健康评分（APACHE-Ⅱ评分）为18的患者中，16 %的β内酰胺类抗生素使用患者没有达到f %T＞MIC超过50 %的PK / PD靶值，其临床治疗成功率比PK / PD达标者低32 % （P = 0.009）［2］。另外一个研究发现，β内酰胺类抗生素间歇输注（对比连续输注）和ARC现象是其PK / PD不能达标的独立危险因素［30］。

脓毒症患者根据PK / PD理论优化抗菌药物给药方案，可减少ICU住院时间，甚至改善了患者预后［25，27］，同时可避免诱导细菌耐药［31］。ULLDEMOLINS等［25］的研究发现，疾病严重程度较重（APACHE-Ⅱ评分＞20）的患者，采用亚胺培南延长给药时间在疗效、住院时间和预后上皆优于常规给药方法；而对于疾病严重程度较轻（APACHE-Ⅱ评分≤20）的患者，两种输注方法的疗效无显著差异。这说明重症患者与普通患者在采取相同给药方案时可能存在不同的疗效和预后。重症患者抗菌药物的PK存在显著的异质性，Vd 和CL变异系数较大，其PD参数无法通过健康志愿者的PK数据来预估［32］。一项在肾功能正常的重症患者中实施的随机、对照研究显示，与抗菌药物（哌拉西林和美罗培南）传统用法比较，根据治疗性药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）优化抗菌药物给药方案可使PK / PD达标率更高［33］。在这样的背景下，依据PK / PD理论实施个体化给药方案显得尤为重要。

总之，脓毒症患者应根据其基础疾病、感染状况和当地病原菌的流行病学特点选择恰当的抗菌药物；然后根据患者的病理生理状况以及所选抗菌药物对病原菌的MIC范围，对负荷剂量进行评估；脓毒症患者亲水性抗菌药物的Vd加大，负荷剂量需要相应增加；即使患者存在器官功能障碍，也不能降低抗菌药物的负荷剂量，否则难以达到理想的PK / PD靶值。最后，根据患者的器官功能状况和体外治疗方法评价患者的药物清除率，并根据药物清除率调整抗菌药物的维持剂量；如果有条件，应根据TDM结果调整剂量。浓度依赖型抗菌药物在日剂量不变的情况下，每日1次给药方案可以提高PK / PD达标率；时间依赖型抗菌药物可以通过延长输注时间或连续输注以及提高给药频率和剂量达到PK / PD靶值。这样的个体化给药方案可能能够改善脓毒症患者的疗效或病死率，同时最大程度地避免诱导细菌耐药。

致谢 美捷登生物科技有限公司的廖庆娇博士为本文提供了医学编辑的辅助工作，默沙东（中国）投资有限公司为这些辅助工作提供了支持。

［1］ANGUS DC，LINDE-ZWIRBLE WT，LIDICKER J，et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States：analysis of incidence，outcome，and associated costs of care［J］. Crit Care Med，2001，29（7）：1303-1310.

［2］ROBERTS JA，PAUL SK，AKOVA M，et al. DALI：defining antibiotic levels in intensive care unit patients：are current β-lactam antibiotic doses sufficient for critically ill patients？［J］. Clin Infect Dis，2014，58（8）：1072-1083.

［3］ROBERTS JA，ABDUL-AZIZ MH，LIPMAN J，et al. Individualised antibiotic dosing for patients who are critically ill：challenges and potential solutions［J］. Lancet Infect Dis，2014，14（6）：498-509.

［4］ROBERTS JA，LIPMAN J. Pharmacokinetic issues for antibiotics in the critically ill patient［J］. Crit Care Med，2009，37（3）：840-851.

［5］FERRIOLS-LISART R，ALÓS-ALMIÑANA M. Effectiveness and safety of once-daily aminoglycosides：a meta-analysis［J］. Am J Health Syst Pharm，1996，53（10）：1141-1150.

［6］NICOLAU DP，FREEMAN CD，BELLIVEAU PP，et al. Experience with a once-daily aminoglycoside program administered to 2，184 adult patients［J］. Antimicrob Agents Chemother，1995，39（3）：650-655.

［7］FORREST A，NIX DE，BALLOW CH，et al. Pharmacodynamics of intravenous ciprofloxacin in seriously ill patients［J］. Antimicrob Agents Chemother，1993，37（5）：1073-1081.

［8］THOMAS JK，FORREST A，BHAVNANI SM，et al. Pharmacodynamic evaluation of factors associated with the development of bacterial resistance in acutely ill patients during therapy［J］. Antimicrob Agents Chemother，1998，42（3）：521-527.

［9］SHORR AF，KHASHAB MM，XIANG JX，et al. Levofloxacin 750-mg for 5 days for the treatment of hospitalized Fine Risk Class III / IV community-acquired pneumonia patients［J］. Respir Med，2006，100（12）：2129-2136.

［10］BOSELLI E，BREILH D，RIMMELE T，et al. Pharmacokinetics and intrapulmonary diffusion of levofloxacin in critically ill patients with severe community-acquired pneumonia［J］. Crit Care Med，2005，33（1）：104-109.

［11］DRUSANO GL. Prevention of resistance：a goal for dose selection for antimicrobial agents［J］. Clin Infect Dis，2003，36 （Suppl 1）：s42-s50.

［12］MCKINNON PS，PALADINO JA，SCHENTAG JJ. Evaluation of area under the inhibitory curve（ AUIC） and time above the minimum inhibitory concentration（ T＞MIC） as predictors of outcome for cefepime and ceftazidime in serious bacterial infections［J］. Int J Antimicrob Agents，2008，31（4）：345-351.

［13］LI C，DU X，KUTI JL，et al. Clinical pharmacodynamics of meropenem in patients with lower respiratory tract infections［J］. Antimicrob Agents Chemother，2007，51（5）：1725-1730.

［14］JARURATANASIRIKUL S，RAUNGSRI N，PUNYO J，et al. Pharmacokinetics of imipenem in healthy volunteers following administration by 2 h or 0.5 h infusion［J］. J Antimicrob Chemother，2005，56（6）：1163-1165.

［15］BODEY GP，KETCHEL SJ，RODRIGUEZ V. A randomized study of carbenicillin plus cefamandole or tobramycin in the treatment of febrile episodes in cancer patients［J］. Am J Med，1979，67（4）：608-616.

［16］GRANT EM，KUTI JL，NICOLAU DP，et al. Clinical efficacy and pharmacoeconomics of a continuous-infusion piperacillintazobactam program in a large community teaching hospital［J］. Pharmacotherapy，2002，22（4）：471-483.

［17］VAN ZANTEN AR，OUDIJK M，NOHLMANS-PAULSSEN MK，et al. Continuous vs. intermittent cefotaxime administration in patients with chronic obstructive pulmonary disease and respiratory tract infections：pharmacokinetics / pharmacodyna mics，bacterial susceptibility and clinical efficacy［J］. Br J Clin Pharmacol，2007，63（1）：100-109.

［18］JARURATANASIRIKUL S，SUDSAI T. Comparison of the pharmacodynamics of imipenem in patients with ventilatorassociated pneumonia following administration by 2 or 0.5 h infusion［J］. J Antimicrob Chemother，2009，63（3）：560-563.

［19］LUDWIG E，KONKOLY-THEGE M，KUTI JL，et al. Optimising antibiotic dosing regimens based on pharmacodynamic target attainment against Pseudomonas aeruginosa collected in Hungarian hospitals［J］. Int J Antimicrob Agents，2006，28（5）：433-438.

［20］GONÇALVES-PEREIRA J，PÓVOA P. Antibiotics in critically ill patients：a systematic review of the pharmacokinetics of β-lactams［J］. Crit Care，2011，15（5）：R206.

［21］JOUKHADAR C1，FROSSARD M，MAYER BX，et al. Impaired target site penetration of beta-lactams may account for therapeutic failure in patients with septic shock［J］. Crit Care Med，2001，29（2）：385-391.

［22］CHOI G，GOMERSALL CD，TIAN Q，et al. Principles of antibacterial dosing in continuous renal replacement therapy［J］. Crit Care Med，2009，37（7）：2268-2282.

［23］CLAUS BO，HOSTE EA，COLPAERT K，et al. Augmented renal clearance is a common finding with worse clinical outcome in critically ill patients receiving antimicrobial therapy［J］. J Crit Care，2013，28（5）：695-700.

［24］UDY AA，ROBERTS JA，SHORR AF，et al. Augmented renal clearance in septic and traumatized patients with normal plasma creatinine concentrations：identifying at-risk patients［J］. Crit Care，2013，17（1）：R35.

［25］ULLDEMOLINS M，ROBERTS JA，RELLO J，et al. The effects of hypoalbuminaemia on optimizing antibacterial dosing in critically ill patients［J］. Clin Pharmacokinet，2011，50（2）：99-110.

［26］ROBERTS JA，PEA F，LIPMAN J. The clinical relevance of plasma protein binding changes［J］. Clin Pharmacokinet，2013，52（1）：1-8.

［27］JOYNT GM，LIPMAN J，GOMERSALL CD，et al. The pharmacokinetics of once-daily dosing of ceftriaxone in critically ill patients［J］. J Antimicrob Chemother，2001，47（4）：421-429.

［28］BLOT SI，PEA F，LIPMAN J. The effect of pathophysiology on pharmacokinetics in the critically ill patient--concepts appraised by the example of antimicrobial agents［J］. Adv Drug Deliv Rev，2014，77（1）：3-11.

［29］DE MONTMOLLIN E，BOUADMA L，GAULT N，et al. Predictors of insufficient amikacin peak concentration in critically ill patients receiving a 25 mg / kg total body weight regimen［J］. Intensive Care Med，2014，40（7）：998-1005.

［30］DE WAELE JJ，LIPMAN J，AKOVA M，et al. Risk factors for target non-attainment during empirical treatment with β-lactam antibiotics in critically ill patients［J］. Intensive Care Med，2014，40（9）：1340-1351.

［31］ABDUL-AZIZ MH，LIPMAN J，MOUTON JW，et al. Applying pharmacokinetic / pharmacodynamic principles in critically ill patients：optimizing efficacy and reducing resistance development［J］. Semin Respir Crit Care Med，2015，36（1）：136-153.

［32］SIME FB，ROBERTS MS，PEAKE SL，et al. Does Betalactam pharmacokinetic variability in critically ill patients justify therapeutic drug monitoring？ A systematic review［J］. Ann Intensive Care，2012，2（1）：35.

［33］DE WAELE JJ，CARRETTE S，CARLIER M，et al. Therapeutic drug monitoring-based dose optimisation of piperacillin and meropenem：a randomised controlled trial［J］. Intensive Care Med，2014，40（3）：380-387.

Individualized antimicrobial therapy for septic patients

LI Wenxiong. （Surgical Intensive Care Unit，Beijing Chaoyang Hospital，Capital Medical University，Beijing 100020，China）

R978.1

A

1009-7708（2016）04-0515-06

10.16718/j.1009-7708.2016.04.026

北京市卫生系统高层次卫生技术人才学科骨干基金（2011-3-016）。

首都医科大学附属北京朝阳医院外科重症监护病房，北京 100020。

李文雄（1968—），男，博士，主任医师/教授，主要从事急性肾损伤的研究。

李文雄，E-mail：lwx7115@sina.com。

2015-11-11

2016-03-17