肿瘤坏死因子-α、白介素-6在脓毒症患者肝功能评估中的价值

曹　彦，丁　宁（.湖南省人民医院急诊科，长沙40005；.长沙市中心医院急诊科，湖南40004）

肿瘤坏死因子-α、白介素-6在脓毒症患者肝功能评估中的价值

曹彦1，丁宁2
（1.湖南省人民医院急诊科，长沙410005；2.长沙市中心医院急诊科，湖南410004）

目的探讨肿瘤坏死因子（TNF）-α、白介素（IL）-6在脓毒症患者肝功能评估中的应用价值。方法选取2013年7月至2015年7月湖南省人民医院急诊科和湖南省长沙市中心医院急诊科收治的83例脓毒症伴肝功能异常患者作为研究对象，并根据患者肝功能异常程度分为轻度组（26例）、中度组（30例）和重度组（27例），另选取同期健康体检者30例作为对照组。分别检测各组研究对象血清TNF-α、IL-6水平，并分析血清TNF-α、IL-6水平与肝功能的关系。结果各组脓毒症患者血清TNF-α、IL-6水平较对照组明显升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；随肝功能异常程度加重，血清TNF-α、IL-6水平进行性升高，轻、中、重度组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；脓毒症伴肝功能异常患者血清TNF-α、IL-6水平与血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨基酸氨基转移酶、总胆红素均呈正相关（P＜0.05），与清蛋白均无关（P＞0.05）。结论血清TNF-α、IL-6水平与脓毒症患者肝功能异常程度密切相关，可作为肝功能评估指标。

脓毒症；肿瘤坏死因子α；白细胞介素6；丙氨酸氨基转移酶；天冬氨酸氨基转移酶；胆红素；血清白蛋白

脓毒症是由感染所致的全身炎症反应综合征，可进展至严重脓毒症和脓毒症休克。近年来，脓毒症发病率逐年增加，每年全球新增数百万脓毒症患者，其中1/4死亡［1］。脓毒症可导致全身多器官功能障碍，而机体发生炎症时肝脏最易受损伤，脓毒症发病初期即可出现肝功能异常，故肝功能的评估对判断患者病情严重程度和预后具有重要意义［2-3］。本研究将脓毒症患者根据Child-Pugh肝功能分级标准进行分组，分别检测血清肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白介素（interleukin，IL）-6水平，旨在探讨二者在脓毒症患者肝功能评估中的临床应用价值。

1　资料与方法

1.1资料

1.1.1一般资料采用前瞻性研究方法选取2013年7月至2015年7月湖南省人民医院急诊科和湖南省长沙市中心医院急诊科收治的脓毒症伴肝功能异常患者83例作为研究对象，其中男38例，女45例；平均年龄（47.73±16.92）岁；根据Child-Pugh肝功能分级标准［4］分为轻度组（26例）、中度组（30例）和重度组（27例），另选取同期健康体检者30例作为对照组，平均年龄（46.73± 10.02）岁。

1.1.2入选标准（1）诊断为脓毒症，诊断参照2012年国际脓毒症指南关于脓毒症诊断标准［1］；（2）肝功能评价符合多器官功能障碍综合征诊断标准中肝功能评价标准［5］，总胆红素（total bilirubin，TBIL）＞21 μmol/L；（3）年龄18～65岁。

1.1.3排除标准（1）既往慢性肝功能异常者；（2）肝脏部分切除者；（3）肝癌、肝硬化、肝炎或梗阻性黄疸等疾病者。

1.2方法采集研究对象（患者为入院12 h）清晨空腹肘静脉血6 mL，3 000 r/min离心15 min分离血浆和血清，置-20℃冰箱保存待测。血清TNF-α采用放射免疫分析法测定，IL-6采用酶联免疫吸附分析法测定，试剂盒购于上海恒远生物科技有限公司。丙氨酸氨基转移酶（alanine amiotransferase，ALT）、天门冬氨基酸氨基转移酶（aspartateaminotransferase，AST）、TBIL、清蛋白（albumin，ALB）等肝功能检测采用全自动生化分析仪（型号：VITROS350，美国强生公司）。

1.3统计学处理应用SPSS19.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间两两比较采用t检验，多组间比较采用方差分析；采用Pearson相关分析判断TNF-α、IL-6与肝功能检测指标的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结　果

2.1四组研究对象一般资料比较四组研究对象性别构成比、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

表1　四组研究对象一般资料比较

2.2四组研究对象肝功能、TNF-α、IL-6水平比较各组脓毒症伴肝功能异常患者胆红素较对照组明显升高，转氨酶也有一定程度升高，血清TNF-α、IL-6水平较对照组明显升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；而各组研究对象ALB水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。随肝功能异常程度加重，血清TNF-α、IL-6水平进行性升高，轻、中、重度组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2　四组研究对象肝功能、TNF-α、IL-6水平比较（±s）

表2　四组研究对象肝功能、TNF-α、IL-6水平比较（±s）

注：与对照组比较，aP＜0.05；与轻度组比较，bP＜0.05；与中度组比较，cP＜0.05。

组别对照组轻度组中度组重度组n A L T （U / L）　A S T （U / L）　T B I L （μ m o l / L ）3 0 2 6 3 0 2 7 2 0 . 3 6 ± 8 . 7 6 5 9 . 8 1 ± 1 9 . 1 0ac1 0 4 . 8 0 ± 1 1 . 1 5ab1 5 8 . 6 0 ± 1 6 . 0 7abc2 1 . 2 7 ± 9 . 3 3 7 8 . 5 8 ± 1 1 . 3 8ac1 5 0 . 1 9 ± 1 9 . 3 0ab2 2 1 . 2 4 ± 2 0 . 2 7abc4 . 5 1 ± 2 . 6 7 2 2 . 8 5 ± 6 . 8 7ac4 2 . 5 6 ± 8 . 6 9ab6 1 . 8 8 ± 9 . 1 2abc

续表2　四组研究对象肝功能、TNF-α、IL-6水平比较（±s）

续表2　四组研究对象肝功能、TNF-α、IL-6水平比较（±s）

注：与对照组比较，aP＜0.05；与轻度组比较，bP＜0.05；与中度组比较，cP＜0.05。

组别对照组轻度组中度组重度组n A L B （g / L）　T N F -α （n g / L）　I L -6 （p g / m L ）3 0 2 6 3 0 2 7 4 2 . 7 7 ± 5 . 1 1 4 0 . 8 9 ± 6 . 1 6 4 0 . 1 3 ± 5 . 8 9 3 9 . 5 6 ± 5 . 0 1 1 . 0 6 ± 0 . 1 7 2 . 3 8 ± 0 . 6 0ac5 . 3 7 ± 2 . 0 5ab8 . 7 6 ± 3 . 7 2abc7 3 . 8 6 ± 2 8 . 9 6 1 0 7 . 5 9 ± 2 0 . 1 3ac1 7 8 . 5 6 ± 4 5 . 1 9ab2 2 9 . 4 6 ± 5 1 . 1 1abc

2.3血清TNF-α、IL-6水平与肝功能检测指标的相关性脓毒症伴肝损伤患者血清TNF-α水平与ALT、AST、TBIL呈正相关（r=0.49、0.60、0.47，P＜0.05），与ALB无关（r=-0.116，P＞0.05）；IL-6水平与ALT、AST、TBIL也呈正相关（r=0.50、0.66、0.65，P＜0.05），与ALB无关（r= -0.110，P＞0.05）。

3　讨　论

肝脏是脓毒症的靶器官，急性肝损伤可发生于脓毒症任何阶段，脓毒症发病早期即存在不同程度肝功能异常［6］。肝脏在脓毒症的病理生理过程中是一把双刃剑，一方面肝脏介导的免疫反应负责清除毒素和细菌；另一方面肝脏也可介导免疫抑制和器官损伤［7-8］。然而脓毒症伴肝功能异常的发病机制复杂，微循环障碍，氧自由基损伤，肠道细菌/毒素移位，核因子-κB的活化，胆红素、胆汁代谢紊乱等各种因素的参与，相互作用影响。临床对肝功能衰竭患者除进行人工肝或肝移植外暂无有效的支持治疗药物［9-10］。早期肝功能异常是脓毒症患者不良结局的一项预警因素，可作为危重患者的独立预后因素［11］，因而尽早识别和评估肝功能异常，改善肝功能，预防肝功能衰竭，有助于改善患者预后、提高脓毒症患者生存率。

近年来研究发现，炎性细胞因子异常在脓毒症伴肝功能异常及多器官功能异常的发生、发展中具有重要作用，给予有效降低炎性细胞因子水平的治疗对降低病死率、改善患者预后具有重要意义［12］。脓毒症时内毒素进入血液循环，激活核因子活化蛋白转录因子l和核因子B，从而启动靶基因转录和表达，刺激免疫系统和血管内皮系统，激活释放一氧化氮、TNF、IL等多种炎性细胞因子［13］，大量具有肝损伤作用的炎症介质流经并蓄积于肝脏，作用于肝细胞、肝窦状隙内巨噬细胞及内皮细胞，诱导产生化学性、免疫性损伤并促进细胞凋亡，从而形成脓毒症肝损伤及肝功能衰竭［14］。TNF是其中最重要的促炎性细胞因子，是引起许多脏器损伤和死亡的“核心因子”，同时也是炎症的启动因子［15］。肝脏内富含TNF-α受体，TNF-α与其受体结合，直接诱导细胞毒作用而损伤肝细胞，促使肝细胞释放IL-6、IL-1并促进多形核白细胞-内皮细胞的黏附和多形核白细胞的移行；此外炎性细胞因子又可使细胞间黏附分子1蛋白表达上调并通过细胞间黏附分子1及E-选择素等黏附因子向内皮细胞表面聚集、黏附，加重炎性反应并形成炎症瀑布级联反应，最终导致全身多器官功能障碍。而IL-6是机体炎症及免疫应答的重要核心调节因子，在内毒素刺激下由肝脏枯否细胞（库普弗细胞）、内皮细胞直接产生，与TNF-α共同参与肝脏急性期蛋白的产生，参与肝组织免疫、病理反应及炎症过程，导致肝组织损伤。有研究表明，在酒精性肝病患者中TNF-α、IL-6水平在病情严重或死亡者中明显升高，与肝损伤临床分期及预后相关［16］。而在肝硬化伴脓毒症患者中血清IL-6的增长早于降钙素原，早期检测血清IL-6水平有助于治疗决策的制订和预后评估［17］。但尚少见在无肝脏基础疾病的脓毒症急性肝损伤患者中血清炎性细胞因子水平变化与肝功能异常程度关系的相关研究。

有研究表明，脓毒症伴肝功能异常时肝细胞对胆红素的摄取、转运、分泌功能下降，造成肝内胆汁淤积，因此，肝功能改变以胆红素升高为主，转氨酶升高不明显［18］。本研究结果显示，脓毒症伴肝功能异常患者胆红素升高明显，转氨酶也有一定程度升高，但转氨酶升高程度远低于急性病毒性肝炎患者，且ALB改变不明显，考虑为所选病例为急性起病，检测时间点为入院12 h，体内储存ALB尚未被完全消耗所致；脓毒症伴肝功能异常患者血清TNF-α、IL-6水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），且随肝功能异常程度加重，血清TNF-α、IL-6水平进行性升高，轻、中、重度组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。脓毒症伴肝功能异常患者血清TNF-α、IL-6水平与AST，ALT、TBIL均呈正相关（P＜0.05），均与ALB无关（P＞0.05）。由此可见，TNF-α、IL-6作为重要的炎症介质参与了脓毒症伴肝功能异常的病理生理过程，且血清TNF-α、IL-6水平变化可反映脓毒症患者肝功能异常严重程度，可作为脓毒症患者肝功能异常程度的评估指标，对脓毒症病情严重程度及预后的判断具有十分重要的意义。

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Value of tumor necrosis factor-α，interleukin-6 in liver function assessment of patients with sepsis

Cao Yan1，Ding Ning2（1.Department of Emergency，Hunan Provincial People′s Hospital，Changsha，Hunan 410005，China；2.Department of Emergency，Changsha Municipal Central Hospital，Changsha，Hunan 410004，China）

ObjectiveTo explore the applicable value of serum tumor necrosis factor-α（TNF-α）and interleukin-6（IL-6）levels on the liver function assessment in the patients with sepsis.MethodsTotally 83 cases of sepsis complicating liver function abnormality in the emergency department of our two hospitals from July 2013 to July 2015 were selected as the research subjects and divided into the mild group（26 cases），moderate group（30 cases）and severe group（27 cases）according to the liver function abnormality degree.Other contemporaneous 30 individuals undergoing the healthy physical examinations were selected as the control group.The serum TNF-α and IL-6 levels were detected in each group and its relationship with the liver function was analyzed.ResultsCompared with control group，the TNF-α and IL-6 levels in various sepsis groups were significantly increased withstatisticaldifference（P＜0.05）；with the liverfunction abnormalityag gravation，the serum TNF-αand IL-6l evels were progressively elevated，which had statistical difference among the mild，moderate and severe groups（P＜0.05）；serum TNF-α and IL-6 levels in the sepsis patients with liver function abnormality had positive correlation with seru mALT，AST and TBIL（P＜0.05），andnocorrelation with ALB（P＞0.05）.ConclusionSerum TNF-α and IL-6 levels are closely correlated with the degree of liver function abnormality，which can be used as the indicators for assessing the liver function.

Sepsis；Tumor necrosis factor-alpha；Interleukin 6；Alanine transaminase；Aspartate aminotransferases；Bilirubin；Serum albumin

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.06.014

A

1009-5519（2016）06-0842-03

曹彦（1981-），硕士研究生，主治医师，主要从事脓毒症方面的研究。

（2016-01-04）