中药联合丙种球蛋白和阿司匹林治疗川崎病疗效观察

任琳琳，王彩霞，李　静，刘素珍

(河北省滦县中医医院，河北 滦县 063700)



中药联合丙种球蛋白和阿司匹林治疗川崎病疗效观察

任琳琳，王彩霞，李静，刘素珍

(河北省滦县中医医院，河北 滦县 063700)

目的观察中药联合丙种球蛋白和阿司匹林治疗川崎病患儿的疗效。方法将160例川崎病患儿随机分为观察组和对照组各80例，对照组给予静脉滴注丙种球蛋白和口服阿司匹林治疗，观察组在此基础上给予中药口服或灌肠，2组均以4周为1个疗程。比较2组临床疗效、症状消失时间、冠状动脉病变发生率和炎症因子水平的变化。结果观察组显效率、总有效率均明显高于对照组(P均<0.05)，各项症状消失时间均明显短于对照组(P均<0.05)，冠状动脉病变发生率低于对照组(P<0.05)；2组治疗后炎症因子水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组较对照组降低更明显(P均<0.05)。结论中西医结合治疗川崎病能够提高临床疗效，降低冠状动脉病变发生率，明显降低炎症因子水平。

川崎病；中西医结合疗法；丙种球蛋白；阿司匹林

川崎病又称皮肤黏膜淋巴结综合征，多发于2～3岁幼儿，以全身中小动脉非特异性炎症为主要病理改变，以急性发热、皮肤黏膜损害和淋巴结肿大为特征。本病虽属自限性疾病，绝大多数预后良好，但仍有15%～30%的患儿发生心血管病变，形成冠状动脉狭窄、扩张和动脉瘤。近年川崎病的发病人数逐年增多，已成为儿童后天获得性心脏病的首位病因。本研究观察了中药联合丙种球蛋白和阿司匹林治疗川崎病的效果及对冠状动脉病变的作用，现将结果报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料选择2008年2月—2015年8月在滦县中医医院住院治疗的川崎病患儿160例，诊断符合日本MCLS研究会2002年修订的川崎病标准[1]：①发热时间均≥5 d；②双眼结膜充血；③口唇绛红、皲裂、杨梅舌、弥散性充血；④多形性红斑、皮疹；⑤急性期手掌、足底及指(趾)端潮红、硬肿，恢复期指趾端甲床及皮肤移行处膜样脱皮；⑥非化脓性淋巴结大，常为单侧，直径>1.5 cm；具备①项和②～⑥项中的4项即可确诊。将患儿随机分为2组：观察组80例，男45例，女35例；年龄1～7(3.3±1.2)岁；病程3～6(4.2±2.1)d。对照组80例，男47例，女33例；年龄1～6(3.1±1.3)岁；病程2～7(4.5±2.3)d。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法对照组应用阿司匹林和丙种球蛋白治疗。单次静脉滴注丙种球蛋白(山西康宝生物制品股份有限公司，国药准字S19994004)2.0 g/kg，10～12 h内输完。阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20080078)30～50 mg/(kg·d)分3次口服，退热72 h后减量为3～5 mg/(kg·d)。疗程4周。观察组在对照组治疗的基础上加用中药口服或灌肠。组方：金银花3～12 g、连翘3～10 g、生石膏5～20 g、竹叶5～10 g、生地黄3～10 g、赤芍5～10 g、紫草5～10 g、水牛角5～10 g、丹参5～20 g，每日1剂。疗程4周。

1.3观察指标主要症状(发热、皮疹、结膜充血、淋巴结肿大)消失时间；采用彩色超声仪观察冠状动脉扩张及动脉瘤发生率；采用双抗体夹心法测定白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。

1.4疗效评定标准[2]显效:治疗3 d内体温恢复正常，皮疹消退，黏膜充血减轻或消退，淋巴结缩小，血沉、C反应蛋白等指标明显改善，冠状动脉扩张回缩；有效:治疗1周内体温下降，皮疹减少，黏膜充血减轻，淋巴结肿大无加重，血沉、C反应蛋白等较前下降，2～4周后冠脉仅有轻度扩张；无效:治疗2周发热等临床症状体征无改善或消退后再次出现，2～4周后冠状动脉有中、重度扩张或形成冠状动脉瘤。

1.5统计学方法采用SPSS 13.0统计软件处理数据。计数资料率的比较采用2检验；计量资料以均数±标准差±s)表示，采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结　　果

2.12组临床疗效比较观察组显效率和总有效率明显优于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1　2组临床疗效比较　例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.22组症状消失时间比较观察组各项症状消失时间均短于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2　2组症状消失时间比较±s，d)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.32组冠状动脉病变发生率比较观察组冠状动脉扩张和动脉瘤发生率低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3　2组冠状动脉病变发生率比较　例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.42组治疗前后炎症因子水平比较治疗后2组IL-6、IL-8、TNF-α水平均明显下降(P均<0.05)，且观察组下降程度更明显(P均<0.05)。见表4。

表4　2组治疗前后炎症因子水平比较±s，ng/L)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

3　讨　　论

川崎病的病因与发病机制尚不明确，大量流行病学资料及临床研究均提示川崎病与细菌、病毒等感染有关，但是川崎病具有一般发热出疹性疾病所没有的免疫异常活化的特点，故认为川崎病是由于细菌或病毒毒素产生的超抗原介导免疫系统异常激活，释放大量的细胞因子和炎性递质,损伤血管内皮细胞所致。超抗原具有强大的免疫激活能力，可使很高比例的T淋巴细胞激活，并激活多克隆B淋巴细胞，产生自身抗体。在川崎病急性期，外周血异常活化的T淋巴细胞及B淋巴细胞释放大量的细胞因子和炎性递质，如IL-1、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α等，这些细胞因子和免疫活性物质相互促进、相互诱生，呈级联放大效应，导致血管内皮细胞舒缩功能障碍甚至内皮细胞凋亡和坏死，内皮的屏障作用严重破坏[3]。目前认为，T细胞、B细胞介导的异常免疫应答以及细胞因子的级联放大效应是川崎病血管炎性损伤的病理基础。

近年来，阿司匹林联合大剂量静脉注射丙种球蛋白已成为川崎病的标准治疗。阿司匹林可抑制环氧化酶，减少前列腺素生成，阻断血小板产生血栓素A2，具有解热、抗炎、抗血小板聚集作用，早期应用可控制急性症状，预防血栓形成，减少冠状动脉病变发生。丙种球蛋白的Fc段和巨噬细胞、效应细胞表面的IgFc受体结合，可抑制免疫活性细胞活化；抑制核转录因子的活化，减少炎症因子的合成和释放，并可中和自身抗体，减轻血管炎症，可降低冠状动脉病变的发生率并可迅速退热和消除急性期症状[4]。

川崎病属中医温病范畴。小儿形气未充，脏腑娇嫩，若调护不当或时令不正，易被温热疫毒侵袭，邪从口鼻而入，首犯肺卫，而致发热、恶寒、头痛、咽痛、脉浮数。继而邪入气分，高热、口渴、汗出，舌红，脉洪数。若出现斑疹，手足红肿，烦躁，舌红绛为热入营血，重者邪入心包，心脉受损。气营两燔，热毒炽盛，血脉受损为川崎病的基本病机。治疗当清热解毒，凉血活血。本研究所用中药方中金银花芳香疏散，善治肺经邪热，又能清心胃热毒，卫气同治；连翘主治外感风热及温病发热，尤善清心火，为治邪入心包，烦热神昏之良药；生石膏清热泻火，除烦止渴，内可清肺胃之火，外可解肌表之热，为治气分实热要药；竹叶清心火以除烦，泻胃火以止渴，且可散上焦风热；生地黄滋阴清热，凉血止血，主治热入营血，温毒发斑，血热出血；赤芍清热凉血，活血散瘀，主治温热入营，斑疹、出血；紫草凉血活血，解毒透疹，善治血热毒盛，温毒发斑；水牛角凉血解毒，清心定惊，主治热入营血，高热神昏，斑疹吐衄；丹参活血祛瘀以通心脉，清心除烦以安心神。诸药合用，具有清热解毒，凉血活血，化瘀消斑的功效，外可散卫分风热，内可清气分之火，清营凉血，活血通脉。

现代药理研究证实，金银花对多种致病菌和病毒有抑制作用，对革兰阴性细菌内毒素有较强的拮抗作用，具有明显抗炎、解热作用，能够增强白细胞、巨噬细胞的吞噬能力,调理淋巴细胞功能[5]。连翘对多种革兰阳性菌和阴性细菌及柯萨奇病毒、埃可病毒、流感病毒、鼻病毒均有抑制作用；抗炎、抗内毒素作用明显，能够减少渗出，增强细胞的吞噬能力，直接分解革兰阴性细菌产生的内毒素，并有明显的解热作用[6]。石膏对体温调节中枢和发汗中枢有抑制作用，所含的钙离子能抑制神经肌肉兴奋性，减少血管通透性，有镇痉、抗渗出、抗过敏、抗炎作用[7]。生地黄水提液可显著降低家兔发热高峰值，并缩短发热时间；抑制血浆cAMP含量及cAMP/cGMP比值，具有抗炎解热效应[8]。紫草溶液和紫草素对溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌均有明显抑制作用，并有一定的抗病毒功效；紫草提取物对渗出性炎症有明显抑制作用，能阻止组织胺导致的毛细血管通透性增高；紫草多糖增强巨噬细胞的吞噬能力，提高自然杀伤细胞的活性，具有增强特异性和非特异性免疫的作用；紫草煎剂、提取物对实验性动物发热具有温和的解热作用[9]。丹参酮对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、变形杆菌均有抑制作用；抑制白细胞游走，抑制中性粒细胞趋化，影响巨噬细胞和成纤维细胞功能，抑制溶酶体释放，降低血中前列腺素F2a和前列腺素E1含量，减少炎症渗出[10]。丹参酮能够明显降低川崎病患者血清IL-6水平，缩短用药后退热时间,降低C反应蛋白水平, 促进冠状动脉损伤修复[11]。

本研究结果表明，与单纯应用丙种球蛋白和阿司匹林比较，采用中西医结合方法治疗小儿川崎病疗效明显提高，冠状动脉病变发生率明显降低，炎症因子水平明显下降，其机制为中药能够调节免疫功能状态，抑制免疫系统过度激活，调控IL-6、IL-8、TNF-α等的过度表达，抑制异常炎症反应过程，减轻血管炎性损伤，从而改善预后。

[1]陈新民. 川崎病的诊断进展[J]. 中国全科医学，2007，10(5)：383

[2]刘芳，张新光，龚春华，等. 中西医结合治疗小儿川崎病疗效观察[J]. 儿科药学杂志，2013，19(7)：62

[3]刘芳. 川崎病的病因及发病机制研究进展[J]. 实用儿科临床杂志,2011,26(21):1617-1618

[4]张卫华. 不同剂量丙种球蛋白治疗川崎病的临床研究[J]. 吉林医药学院学报,2008，29(4):200-201

[5]王天志，李永梅. 金银花的研究进展[J]. 华西药学杂志,2000,15(4):293-294

[6]张炜，张汉明，郭美丽，等. 连翘的药理学研究[J]. 中国现代应用药学杂志,2000,17(1):8-9

[7]赖智捷，巩江，路锋，等. 石膏药学研究新进展[J]. 辽宁中医药大学学报，2011，13(3)：42

[8]刘卫欣，卢兖伟，杜海涛，等. 地黄及其活性成分药理作用研究进展[J]. 国际药学研究，2009，36(4)：278

[9]罗学娅，李明辉，吕莉，等. 紫草的药理作用与应用研究进展[J]. 大连大学学报,2004,25(2):80-82

[10] 刘娟，刘颖. 丹参药理活性成分研究进展[J]. 辽宁中医药大学学报,2010,12(7):16

[11] 张庆,李晓静,史宏，等. 阿司匹林联合不同的抗凝剂对川崎病炎性细胞因子的影响[J]. 血栓与止血学，2011，17(3)：117

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.17.023

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1008-8849(2016)17-1890-03

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