当归芍药汤联合还原性谷胱甘肽治疗黄褐斑疗效观察

朱建泊

(江苏省丹阳市第二人民医院/江苏省丹阳市妇幼保健院，江苏 丹阳 212300)



当归芍药汤联合还原性谷胱甘肽治疗黄褐斑疗效观察

朱建泊

(江苏省丹阳市第二人民医院/江苏省丹阳市妇幼保健院，江苏 丹阳 212300)

目的观察当归芍药汤联合还原型谷胱甘肽片治疗黄褐斑的效果。方法将85例女性黄褐斑患者随机分为试验组和对照组，对照组42例给予还原型谷胱甘肽片治疗；试验组43例在对照组治疗基础上加用当归芍药汤治疗，治疗12周后观察2组治疗效果。结果试验组总有效明显高于对照组(P<0.05)；治疗后2组皮损评分均比治疗前明显降低(P均<0.05)，且试验组皮损评分明显低于对照组(P<0.05)；治疗后2组全血黏度、血浆黏度、红细胞压积及SOD、MDA水平均有明显改善(P均<0.05)，且试验组改善情况明显优于对照组(P均<0.05)；2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论当归芍药汤联合还原性谷胱甘肽治疗黄褐斑效果显著，不良反应少，值得临床推广使用。

当归芍药汤；还原性谷胱甘肽；黄褐斑；活血化瘀

黄褐斑是临床较为常见的后天获得性色素增多性皮肤病，好发于前额和颧骨凸出部，主要表现为面部呈对称局限性淡黄色或深褐色斑片，一般夏季重，冬季轻，多见于中青年女性群体中[1]。中医称其为“面尘”“黧黑斑”，关于此种疾病的记载最早可见于《黄帝内经》，治疗主要以健脾、疏肝、补气活血等为主。目前关于黄褐斑的治疗以西药为主，虽然有一定的效果，但是长期服用有一定的不良反应[2]。本研究探讨了当归芍药汤联合还原性谷胱甘肽治疗黄褐斑的效果，现将结果报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料选取2015年1—11月在本院皮肤科门诊就诊的黄褐斑患者83例，均符合《黄褐斑的临床诊断及疗效标准》[3]中的相关标准。中医诊断参照《中医病症诊断疗效标准》[4]中制定的诊断标准：①主症，颜面存在淡褐色或深褐色斑片；②次症，腰膝酸软、胸胁胀痛、急躁易怒、经血暗黑、畏寒肢冷；③舌脉，舌质黯淡、舌苔薄白，脉弦细。患者年龄18～45岁；近3个月内未服用激素或影响内分泌药物，7 d内未用过与本病相关的外用药物；自愿参加研究，并签署知情同意书。排除妊娠期、哺乳期、男性患者或伴有其他皮肤病者；存在慢性肾功能不全、糖尿病、绝经等影响内分泌的疾病，或伴有女性生殖系统、造血系统、精神等严重系统疾病，长期服药史者；正在参加其他临床研究者，或因其他因素不能接受治疗者，对本治疗有抵触者；无药物过敏史。将患者随机分为2组：试验组43例，年龄20～50(34.67±4.28)岁；病程(3.4±1.6)年(2个月～10年)；皮损斑型：面上部型12例，蝶形型6例，泛发型18例，面下部型7例。对照组42例，年龄21～50(34.81±1.15)岁；病程(3.5±1.4)年(3个月～10年)；皮损斑型：面上部型11例，蝶形型7例，泛发型19例，面下部型5例。2组基本资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法患者均给予常规治疗，对照组在常规治疗的基础上给予还原型谷胱甘肽片(重庆药友制药有限责任公司，生产批号：20100902)口服，1 200 mg/次，1次/d，连续治疗12周。试验组在对照组治疗基础上给予自拟当归芍药汤治疗，组方：当归20 g、赤芍10 g、桃仁10 g、生地15 g、川芎10 g、红花10 g、甘草10 g、牛膝10 g、柴胡10 g、枳壳5 g、桔梗5 g，伴有肾虚者加菟丝子、女贞子、生山药各15 g；伴纳食不佳者加神曲、炒麦芽、党参各10 g；瘀血严重者加丹参20 g、土元5 g；伴有胁痛胸闷者加柴胡、香附、郁金10 g。上述药剂均由我院煎药室进行煎制，每剂药物煎取300 mL，分2次服用，早晚饭后各服用150 mL，连续服用12周。

1.3观察指标①2组治疗效果。②治疗前后皮损评分情况。皮损面积评分和颜色面积评分参照文献[5]评定，皮损面积评分：无皮损为0分，皮损面积在2 cm2以下为1分，皮损面积在2～4 cm2为2分，皮损面积在4 cm2以上为3分。皮损颜色评分：正常肤色为0分，淡褐色为1分，褐色为2分，深褐色为3分。③治疗后血常规、肝肾功能，记录用药期间不良反应发生情况。④2组治疗前后血液流变学(全血黏度、血浆黏度、红细胞压积)以及血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平。

1.4疗效判定标准基本治愈：肉眼观察显示色斑面积消退在90%以上，色斑颜色基本消失，治疗后皮损评分下降指数在80%以上；显效：肉眼观察色斑面积消退在60%以上，色斑颜色较治疗前显著变淡，治疗后皮损评分下降指数在50%以上；好转：肉眼观察色斑面积消退在30%以上，色斑颜色变淡，治疗后皮损评分下降指数在30%以上；无效：肉眼观察色斑面积消退在30%以下，色斑颜色较治疗前变化不明显，治疗后皮损评分下降指数在30%以下。总有效为基本治愈+显效+好转。

2　结　　果

2.1治疗效果试验组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1　2组治疗效果比较　例(%)

2.2治疗前后皮损总积分比较治疗前2组皮损总积分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组皮损总积分均有明显下降，其中试验组治疗后皮损总积分明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2　2组治疗前后皮损总积分比较±s，分)

2.3治疗前后血液流变学指标比较治疗前2组全血黏度、血浆黏度、红细胞压积比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组全血黏度、血浆黏度、红细胞压积均有明显改善，且试验组改善情况明显优于对照组(P均<0.05)。见表3。

2.4治疗前后SOD、MDA水平比较治疗前2组SOD、MDA水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组SOD均有明显升高，MDA明显下降，且试验组各指标水平改善效果明显优于对照组(P均<0.05)。见表4。

2.5安全性分析试验组在初次服药后有2例出现胃肠道不适，1例治疗2周后出现皮肤刺痛，均未给予处理自行消退，未发现其他严重不良反应；对照组治疗2周后有2例出现皮肤刺痛，1例出现脱屑，均未给予处理自行消退，未见其他严重不良反应。

表3　2组治疗前后血液流变学指标比较±s)

表4　2组治疗前后SOD、MDA水平比较

3　讨　　论

黄褐斑是常见的色素沉着病，其发病原因以及发病机制目前尚不明确，与紫外线照射、氧自由基、内分泌失调以及遗传、精神因素、使用化妆品等多种因素有关。其中黑色素增多是造成黄褐斑发病的关键因素，黑色素主要是由于黑素细胞合成分泌且长期贮存在人体表皮基层细胞间[6-7]。在正常的生理状态下，其在表皮基层细胞间被称作为黑素细胞，当肌肤受到紫外线照射或化妆品等刺激时将会促使酪氨酸酶的活性激活，而酪氨酸酶属于黑色素形成的关键酶，其可通过将多巴胺氧化成多巴醌，同时也可促进多巴醌发生一系列反应，最终形成黑色素。当机体内黑色素细胞活性增强或增多的情况下将会形成色斑。另外多数学者研究认为[8-9]，性激素是黄褐斑首要的发病病因，当患者血中雌激素水平增高时，雌激素可以通过拮抗GSH和硫氢基的作用方式间接激活酪氨酸酶活性，将会促进黑素细胞的黑素形成，树突变宽，同时也将会造成细胞体积增大，刺激黑素颗粒的分泌，从而导致黑色素增加。紫外线照射也是诱发或加重黄褐斑的主要因素之一，当皮肤受到紫外线照射后，使血中促黑素细胞激素(MSA)增加，黑素细胞功能活跃。Encarnacion等[10]通过对黄褐斑患者和正常人群中皮脂中过氧化脂含量测定发现，黄褐斑患者体内过氧化脂大约是正常人群的6倍，而过氧化脂也将会随着紫外线照射呈现增加的趋势。当体内过氧化脂增多时将会造成体内TUR活性增加，进而促使其氧化速度加快，黑色素的产生也随之增多。另外过氧化脂通过降解形成MDA，MDA可促进蛋白质分子的相互交联缠结形成色素，其也能够通过氢从蛋白质分子中抽取出来或将氢加成于蛋白分子上，最终促使氧化速度加快，使黑色素含量增加，形成蝴蝶斑。而SOD具有抑制酪氨酸酶活性，当SOD反应活性下降时，将不能清除正常人体产生超氧自由基，最终导致超氧自由基水平呈现升高的趋势，氧化增多，造成黑色素生成过多，形成面斑。另外过量的氧自由基也将会造成机体内不饱和脂肪酸损伤，产生有细胞毒性的脂质过氧化物，而当大量的脂质过氧化物进入血液中，将会造成红细胞的变形性降低，使其聚集性增加，最终引起血液流变学异常。还有研究发现，女性黄褐斑患者血细胞压积、全血黏度、血浆黏度以及纤维蛋白原等血液流变学指标均存在异常，故认为血液流变学改变与黄褐斑的发生有密切联系[11]。

黄褐斑属于中医“黧黑斑”“蝴蝶斑”“肝斑”等，其发病机制主要是由于多种因素导致的肾脏功能失调而致虚、瘀，瘀则血脉不通，肤色不荣，虚则气血不足，不足以濡养肤色。“肝主疏泄，肝郁则气滞，气不行则血不行，气血不能濡养肌肤而致颜面生斑”[12]；王慧敏等[13]认为，妇女体质虚弱，先天不足后天失养，或因产多房劳而致肾精不足，肾气虚衰，冲任失调造成气血失调，颜面不能濡养而产生色斑。中医学家多认为此种疾病与脏腑失调、冲任失调、肠胃虚弱、情志不遂及瘀血阻络等有关，因此治疗应以活血化瘀、养血荣面为主。

还原型谷胱甘肽是由谷氨酸、甘氨酸及半胱氨酸结合制备而成，其中谷胱甘肽属于含有巯基及小分子肽类物质，具有抗氧化作用和整合解毒的功效，其不仅可有效清除机体内氧离子及其他自由基，同时其还能有效维持DNA生物合成，细胞免疫功能及细胞正常生长等生理功能，对维持机体内环境稳定具有关键作用，另外对防止皮肤色素沉积以及改善皮肤光泽也具有显著的效果。有研究发现，还原型谷胱甘肽可激活体内硫基酶，通过参与体内三羧酸循环和糖代谢，达到抗氧化的作用[14]。

当归芍药汤是在当归芍药散的基础上研制而成。其中当归具有补血调经、活血行瘀之功效；赤芍具有养血敛阴、柔肝止痛之功效；桃仁具有疏通血脉、祛除瘀血之功效；红花具有活血祛瘀、通经调血之功效，其与桃仁相须为用治疗血瘀证；川芎具有补益脾脏、活血化瘀之功效；柴胡具有疏肝解郁、升举阳气、透表泻热之功效，全方诸药合用共同达到活血化瘀、健脾疏肝之功效。现代药理研究表明，当归有效成分可进入细胞内抑制磷脂酰肌醇激酶的活性，阻碍血小板的聚集；同时当归的有效成分腺苷还能够通过胶原蛋白的增加而减少血小板的聚集黏附作用[15]。芍药具有去除氧自由基、保肝作用，可促进肝功能恢复和肝细胞的再生[16]。桃仁能够有效降低血管阻力，还具有抗过敏、抗炎等作用[17]。红花有效成分红花多糖、红花黄色素以及脂肪酸具有抑制血小板活化因子诱发的血小板聚集、毛细血管通透性的增加以及5-羟色胺的释放，从而达到减轻炎症反应的作用。川芎中主要成分为川芎嗪，具有改善微循环，扩张血管，降低全血黏度、抗氧化作用，可提高SOD活性，清除氧自由基和抑制黑素细胞增殖以及黑素的合成、酪氨酸酶的活性[18]。唐海燕[19]认为，当归芍药散不仅具有调节黄体内胰岛素样生长因子和黄体功能，刺激机体粒膜细胞分泌黄体酮和雌二醇，从而促进滤泡残余物分泌黄体酮、雌二醇和睾酮，其还能通过排卵前滤泡升高黄体酮分泌量，抑制雌二醇的生成。另外还有研究表明，当归芍药散能够有效改善患者机体血液流变学指标，改善机体全血黏度高切变率，促使毛细血管扩张，增加血红蛋白含量，局部血流量增加，同时其还能够促使健康机体全血黏度和血浆黏度以及血小板、丙二醛下降[20]。

本研究结果表明，当归芍药汤联合还原型谷胱甘肽治疗黄褐斑效果明显高于单独使用西药治疗的效果，同时联合用药治疗后皮损总积分及下降指数明显优于对照组，同时血液流变学各项指标以及SOD、MDA水平改善情况也明显优于对照组，表明中药当归芍药汤配合西药还原型谷胱甘肽疗效显著，具有较高的临床应用价值。另外2组治疗的安全性比较差异无统计学意义，进一步表明此种治疗方案并不增加不良反应，是一种安全可行的方案。但是由于本研究对其治疗效果的长期性未进行观察，同时中药治疗过程中的具体作用机制尚不明确，因此还需要进一步深入研究，以提高黄褐斑治疗的效果。

[1]吴小红,王煜明,刘瓦利. 女性黄褐斑130例临床资料分析[J]. 中国皮肤性病学杂志,2011,25(11):863-864；873

[2]杨柳依,曹煜. 黄褐斑的研究近况[J]. 贵州医药,2007,31(9):855-858

[3]中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组. 黄褐斑的临床诊断及疗效标准[J]. 中华皮肤科杂志,2004,37(7):440

[4]国家中医药管理局. 中医病证诊断疗效标准(2012版)[S]. 北京：中国医药科技出版社,2012:228

[5]赵辨. 临床皮肤病学[M]. 南京:江苏科学技术出版社,2001:1034-1035

[6]张国栋,周霈,黄亦琦. 黄褐斑发病机制及治疗[J]. 福建医药杂志,2015,37(1):128-130

[7]汤楠,吴艳华,李其林,等. 黄褐斑病因及发病机制研究现状[J]. 皮肤性病诊疗学杂志,2013(4):302-304

[8]牟韵竹,李利,张正中,等. 女性黄褐斑102例临床分析及血清性激素水平检测[J]. 中国皮肤性病学杂志,2010,24(3):229-230

[9]顾锦章. 女性黄褐斑的临床特点及血清激素水平测定[J]. 皮肤病与性病,2013,35(5):266-267

[10] Encarnacion AB,Fagutao F,Hirono I,et al. Effects of ergothioneine from mushrooms (Flammulina velutipes) on melanosis and lipid oxidation of kuruma shrimp (Marsupenaeus japonicus)[J]. J Agric Food Chem，2010,58(4):2577-2585

[11] Roy SN，Bhattacharya S. Benefit and risks of pharmacological agent used for the treatment of menorrhagia[J]. Drug Saf,2004,27(2):75-90

[12] 王丽丽,朱胜君,张金虎. 黄褐斑从浊毒论治浅析[J]. 四川中医,2012,30(10):15-17

[13] 王慧敏,古丽丽. 中医视角的黄褐斑病因的探讨[J]. 首都医药,2012,19(12):43

[14] Jutley GS,Rajaratnam R,Halpern J,et al. Systematic review of randomized controlled trials on interventions for melasma:an abridged Cochrane review[J]. J Am Acad Dermatol,2014,70(2):369-373

[15] 温俊和. 当归的药理作用及研究[J]. 内蒙古中医药,2014,33(29):103

[16] 苗艳平,杨晶. 芍药化学成分和药理作用的研究及分析[J]. 世界最新医学信息文摘,2015,15(59):1-2

[17] 赵永见,牛凯,唐德志,等. 桃仁药理作用研究近况[J]. 辽宁中医杂志,2015,42(4):888-890

[18] 周时. 中药川芎中有效成分的药理作用研究[J]. 内蒙古中医药,2015,34(5):157；170

[19] 唐海燕. 桃红四物汤联合当归芍药散治疗女性黄褐斑疗效观察[J]. 现代中西医结合杂志,2015,24(20):2216-2218

[20] 孙冷冰,李志鸿. 当归芍药散治疗黄褐斑[J]. 长春中医药大学学报,2015,31(6):1245-1247

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.17.015

R758.42

B

1008-8849(2016)17-1868-04

2015-12-30