桂枝茯苓丸（胶囊）与激素治疗子宫内膜异位症疗效对比的Meta分析*

韩萌萌高　岑宋俊生（.天津中医药大学，天津 30093；.江苏省人民医院，江苏 南京 009）



桂枝茯苓丸（胶囊）与激素治疗子宫内膜异位症疗效对比的Meta分析*

韩萌萌1高岑2宋俊生1
（1.天津中医药大学，天津 300193；2.江苏省人民医院，江苏 南京 201029）

目的 对比桂枝茯苓丸（胶囊）与激素治疗子宫内膜异位症的有效性和安全性。方法 计算机检索中国知网数据库（1979～2015），维普数据库（1989～2015年）和万方数据库（1990～2015年），日期均截止到2015年12月1日，并辅以手工检索。收集桂枝茯苓丸（胶囊）与激素对比治疗子宫内膜异位症的临床随机对照试验。由2名评价者独立筛选资料并按照Cochrane Reviewer's Handbook 5.0进行质量评估，统计学分析采用RevMan5.2软件。结果 共纳入9个临床随机对照试验，其中8项为随机对照试验（RCT），1项为半随机对照试验（CCT），治疗方法试验组均为单纯药物治疗无其他中医疗法（例如针灸），对照组均为激素治疗。Meta分析结果显示在临床总有效率方面差异有统计学意义［RR=1.15，95%CI（1.06，1.24）］，试验组优于对照组。3项试验进行了妊娠追访的远期疗效观察，试验组疗效均高于对照组，但从统计学意义方面来看还无法为临床提供更有力数据支持。4项试验报道了不良反应。结论 Meta分析需要更多高质量随机双盲对照试验进一步证明桂枝茯苓丸（胶囊）对比激素治疗子宫内膜异位症在临床有效性和安全性方面有优势。

子宫内膜异位症桂枝茯苓丸随机对照试验Meta分析

【Abstract】Objective：To compare Guizhi fuling decoction（Capsule）with hormone treatment on endometriosis in the efficacy and safety.Methods：CNKI（1979～2015），VIP（1989～2015）and WF（1990～2015），up to December 1，2015，were retrieved.Randomized controlled trials between Guizhi fuling decoction（Capsule）and hormone treatment were collected.Two independent evaluators selected the documents，made quality assessment according to Cochrane Reviewer′s handbook 5.0，and gave statistical analysis with RevMan5.2 software.Results：There were 9 randomized controlled trials included.Meta-analysis showed that there was statistical significance in clinical total effective rate［RR=1.15，95%CI（1.06，1.24）］；the experimental group was better than the control group.In pregnancy follow-up of long-term effect for 3 trials，the experimental group was better than the control group，but from the point of view of statistical significance，more powerful data was still needed.Adverse reactions were reported in 4 trials.Publication bias analysis was made with Review Manager5.2.Funnel plots showed no obvious asymmetry and no publication bias.Conclusion：Meta-analysis needs more randomized double-blind controlled trials with high quality to prove that Guizhi fuling decoction（Capsules）has an advantage in clinical efficacy and safety compared with hormone therapy on endometriosis.

【Key words】Guizhi fuling decoction；Endometriosis；Randomized controlled trial；Meta-analysis

子宫内膜异位症（EMT）是由于具有活性的子宫内膜组织（包括腺体和间质）生长在子宫内膜以外部位［1］。近年来EMT发病率愈来愈高，对此西医临床主要采用激素治疗或者手术治疗，但激素类药物往往会产生肝功能损害、痤疮、体质量增加、阴道不规则出血等副作用［2］，同时手术治疗后复发率较高［3］，所以探讨和寻求更好的治疗方案非常重要。

EMT归属中医学“痛经”“癥瘕”范畴［4］，主要病机是“血瘀阻络”，故治疗方法是活血化瘀、通经活络［5］。桂枝茯苓丸出自于汉代张仲景《金匮要略》，主要功效是活血化瘀消癥，是治疗妇科癥瘕常用方。现代药理学研究表明，桂枝茯苓丸能够通过对周围血管的扩张，改善子宫微循环，调节免疫以及神经系统等多方面的功能，改善血液流变学指标，起到抗炎的作用［6］。目前临床上治疗EMT采用桂枝茯苓丸（胶囊）或者是桂枝茯苓丸（胶囊）联合激素治疗子宫内膜异位症已经取得比较好的效果。鉴于此，本研究采用Meta分析的方法，比较桂枝茯苓丸（胶囊）或者是桂枝茯苓丸（胶囊）联合西药治疗与单纯激素治疗EMT的疗效差异，以期为临床应用提供参考和证据。现报告如下。

1　资料与方法

1.1资料选择1）纳入标准：研究类型为随机对照试验（RCT）和半随机对照试验（CCT），语种为中文；研究对象为患者的年龄、病例来源不限，有明确的EMT诊断；治疗方法为试验组单用桂枝茯苓丸（胶囊）或者是联合西药（剂量、给药次数及疗程不限），对照组用激素（剂量、给药次数及疗程不限）；结局指标为临床总有效率。2）排除标准：排除研究对象伴随其他严重疾病者、非随机对照试验、对照组用药涉及桂枝茯苓丸（胶囊）或其他中药和涉及其他中医疗法（例如针灸）的试验。

1.2检索策略计算机检索中国知网数据库 （1979～2015年），维普数据库（1989～2015年）和万方数据库（1990～2015年），检索词为“桂枝茯苓丸”和“子宫内膜异位症”；对于电子数据库不能获取全文的文献则辅以手工检索天津市医学图书馆过刊资料库和天津中医药大学图书馆过刊资料库。

1.3资料提取2位评价者独立阅读文题及摘要，排除明显不符合纳入标准的研究，筛选出可能符合纳入标准的研究，之后下载及阅读全文以确定是否真正符合纳入标准。而后互相核对彼此纳入结果，对有不同意见的文献通过讨论或由第三位评价者决定其是否纳入以完成最终文献的筛选。

1.4质量评价将纳入研究的文献按照Cochrane Review's Handbook 5.0推荐的治疗评价标准进行评价。评价标准包括：随机分配方法；分配方案是否隐藏；盲法具体实施措施（包括对研究对象、治疗方案实施者和结果测量者）；结果数据是否完整；是否选择性报告研究结果；是否有其他偏倚来源。针对以上6条标准做出“是”“否”和“不清楚”的判断。

1.5统计学处理采用 Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行各项试验的偏倚风险分析、总有效率的Meta分析，发表偏倚分析。首先对所有试验进行异质性检验，若P＞0.1，则表示无统计学异质性，则采用固定效应模型，若相反，则采取随机效应模型进行合并分析。由于其他原因造成数据无法进行合并时采用描述性分析。

2　结　果

2.1检索结果按照检索策略和资料收集方法，共检索到相关文献29篇，其中1篇学位论文，28篇期刊论文。经过阅读篇名、摘要和全文后，最后纳入9个临床随机对照试验（8项RCT和1项CCT），全部为期刊论文，共包括700例患者。具体筛选过程如图1。

图1　文献筛选过程

2.2纳入研究的基本特征见表1。因9项试验用药不统一，故Meta分析中进行了亚组分析（详见2.4）。1）研究类型：8个RCT和1个CCT。2）研究对象：入院或门诊确诊为子宫内膜异位症的患者。3）治疗方法：试验组均为单纯药物治疗无其他中医疗法 （例如针灸），对照组均为激素治疗。其中3例单纯中药治疗对照激素治疗，6例是中药联合西药对照单纯激素治疗。

表1　纳入研究的基本特征

2.3纳入试验的质量情况各项试验具体的偏倚分析见图2，图3。所纳入9项试验质量均不高，8项仅有随机字样，未提及分配隐藏和盲法；1项为半随机试验。3项试验［7，14-15］报道了随访情况。9项均交代了基线情况和可比性。

图2　纳入试验的偏倚风险分析

图3　纳入试验的偏倚风险总结

2.4试验组和对照组临床总有效率的Meta分析见图4。1）桂枝茯苓丸（胶囊）+米非司酮对照米非司酮4项：纳入此项对比研究的共有4项试验［7-10］，Meta分析结果显示在临床总有效率方面差异有统计学意义［妊娠成功率相对危险度（RR）=1.15，95%CI（1.06，1.24）］，试验组优于对照组。2）桂枝茯苓丸对照米非司酮1项：纳入此项研究的仅有1项［12］，Meta分析结果显示两组在临床总有效率方面无统计学意义 ［RR=0.93，95%CI （0.77，1.12）］。3）桂枝茯苓胶囊对照孕三烯酮1项：纳入此项研究的仅有1项［14］，Meta分析结果显示两组在临床总有效率方面无统计学意义 ［RR=1.51，95%CI（0.83，2.75）］。4）桂枝茯苓丸对照丹那唑1项：纳入此项研究的仅有1项［15］，Meta分析结果显示两组在临床总有效率方面差异无统计学意义 ［RR=1.34，95%CI （0.98，1.83）］。5）桂枝茯苓胶囊+米非司酮+孕三烯酮对照米非司酮+孕三烯酮1项：纳入此项研究的仅有1 项［11］，Meta分析结果显示两组在临床总有效率方面差异无统计学意义［RR=1.09，95%CI（0.92，1.28）］。6）桂枝茯苓丸+吲哚美辛胶囊对照炔诺酮1项：纳入此项研究的仅有1项［13］，Meta分析结果显示两组在临床总有效率方面差异无统计学意义 ［RR=1.14，95%CI （0.94，1.39）］。

图4　总有效率Meta分析

2.5妊娠追访情况林棠英［7］和马素侠［15］的试验在治疗后的2年内追访了病患的妊娠情况。林棠英［7］治疗组与对照组按照要求应妊娠18例和23例，实际2年内分别妊娠10例、11例，妊娠成功率相对危险度（RR）1.16，95%CI（0.64～2.10），其中P=0.62，治疗组和对照组妊娠情况差异无统计学差异；马素侠［14］治疗组与对照组按照要求应妊娠22例和20例，实际2年内妊娠分别为16例、9例，RR=1.62，95%CI（0.93～2.80），其中P=0.09，治疗组和对照组妊娠情况差异无统计学意义。钱静［15］的试验中试验组内7例不孕患者2年内妊娠3例，对照组5例不孕患者中2年内1例妊娠，分别占总治疗人数的42.8%和20.0%。并且本项试验在停药后1年对复发情况进行了随访，其中治疗组4例，对照组7例；分别占总治疗人数的17.4%、31.8%。虽然3项试验进行的远期疗效观察中试验组疗效均高于对照组，但从统计学方面来看还无法为临床提供更有力数据支持。

2.6不良反应4项试验报道了不良反应。林棠英试验用药期间出现了病患阴道不规则少量流血和肝功能轻度异常。治疗组出现6例阴道不规则少量流血且未经处理皆自行好转，3例肝功轻度异常者，经过保肝治疗后好转。对照组出现9例阴道不规则少量流血，2例经处理后好转，其余未处理自行好转。5例肝功轻度异常者，保肝治疗后好转。白玉晶试验用药期间试验组和对照组均出现严重的肝肾毒副作用，部分病患出现轻微的消化系统、神经系统及过敏等不良反应，无严重并发症，未影响试验的进行。两组不良反应率差异无统计学意义（P＞0.05）［11］。马素侠试验中西药组出现肝功能损害、不规则阴道出血、痤疮、体重增加、声音低沉和潮热等不良反应。其中肝功能损害患者给予护肝治疗后恢复正常，其他不良反应均未进行特殊干预［14］。中药组未出现副反应。钱静试验中西药组出现3例肝功能障碍，4例肥胖、痤疮；中药组出现2例胃肠道不适［15］。有无干预措施，原文献未提及。以上4项试验中，前2项试验组为中西医结合治疗，对照组为西药治疗，均出现了肝功能异常；后2项试验组为中药治疗，对照组为西药治疗，其中仅有西药组出现肝功能障碍、肥胖和痤疮等不良反应，中药组未出现以上不良反应。这提示在药物不良反应中，中药组是优于西药组的，但临床上仍需高质量的临床试验提供支持。

2.7“倒漏斗图”分析发表偏倚 见图5。运用Review Manager5.2进行所纳入试验的发表偏倚分析，“倒漏斗”图显示无明显不对称，提示不存在发表偏倚。

图5　倒漏斗图

3　讨　论

本研究结果表明，使用桂枝茯苓丸（胶囊）配合激素对比仅使用激素治疗EMT在临床总有效率方面有统计学意义。由于本研究纳入的文献数量和受试者数量不多，且试验组和对照组干预措施不统一，试验设计亦存在一定的缺陷，比如均未交代随机分配的具体方法、分配隐藏和盲法；再如，子宫内膜异位症涉及的临床症状复杂，表现为渐进性痛经、月经异常、盆腔粘连、盆腔包块、盆腔痛等，文献中临床症状不统一，因此对症状改善无法进行定量分析；最后，9项试验中只有3项试验交代了妊娠追访情况，4项试验记录了治疗期间的不良反应。以上3点降低了本项研究的临床推广性，期待更多设计严谨的文献报导。但在此试验基础上的Meta分析已经说明中医药合西药治疗子宫内膜异位症是最优选择。

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Meta-Analysis of Curative Effect Comparison between Guizhi Fuling Decoction （Capsule） and Hormone Treatment on Endometriosis

HAN Mengmeng，GAO Cen，SONG Junsheng. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China.

R711.71文献标志码：A

1004-745X（2016）06-0961-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.06.006

国家自然科学基金资助项目（81373891）

（2016-03-07）