优化抑制埃博拉病毒传播模型

高树润,屈恒恒,冯立超

(1.华北理工大学 信息工程学院，河北 唐山 063009; 2.华北理工大学 数学建模创新实验室，河北 唐山 063009；3.华北理工大学 电气工程学院，河北 唐山 063009; 4.华北理工大学 理学院，河北 唐山 063009)



优化抑制埃博拉病毒传播模型

高树润1, 2,屈恒恒2, 3,冯立超2, 4

(1.华北理工大学 信息工程学院，河北 唐山 063009; 2.华北理工大学 数学建模创新实验室，河北 唐山 063009；3.华北理工大学 电气工程学院，河北 唐山 063009; 4.华北理工大学 理学院，河北 唐山 063009)

埃博拉病毒；抑制；优化模型；模糊控制模型

埃博拉病毒将给世界带来毁灭性的灾难，虽然根除埃博拉病毒协会研制出了埃博拉病毒疫苗，但是该药物并不够先进。为此，建立优化图论PK-PD模型，将时间和药效联系在一起。对于配送节点的最优路径问题，建立自组织映射(SOM)模型，运用MATLAB求解得最优配送路线。根据传染病传播的特点，构建微分方程模型。研究表明，要防止疾病的传播，需减少R0。其中，R0为判断埃博拉病毒流行与否的阙值。为防止疾病传播，需使阙值小于1，方式有加强治疗从而缩短染病期、或减小埃博拉病毒的传染率、或减少易感人群、或提高传染人群治愈率。其中，最有效的方式是提高传染人群治愈率。在传染病传播的过程中，存在模糊、不确定因素影响病毒传播，可利用模糊控制的方法建立模糊控制模型，此模型不但对埃博拉病毒进行了有效的控制，而且对政府采取相关控制措施也起到一定指导作用。

埃博拉(Ebola virus)病毒，是一种能引起人类和灵长类动物产生埃博拉出血热的烈性传染病病毒，是目前已知的毒性最大的病毒性疾病，病死率高达，世界卫生组织将其列为对人类危害最严重的病毒之一。埃博拉病毒被列为生物安全第4级(Biosafety Level)病毒，也同时被视为是生物恐怖主义的工具之一。为了阻止埃博拉病毒对人类健康的危害，根除埃博拉，埃博拉病毒疫苗得以研制，虽然该疫苗阻止埃博拉病毒传播和治愈患者的效果并不够明显。固此，该项课题研究，通过建立模型来优化或者根除埃博拉病毒，以期对该病毒控制起到指导作用。

1 基于时间-浓度-药效(T-C-E)关系的优化图论模型(PK-PD模型)

为了使药品发挥最大的作用值，本文通过研究时间-浓度-药效(T-C-E)的关系，建立了优化图论模型(PK-PD模型)[1-2]。

1.1基于时间-浓度-药效(T-C-E)关系的优化图论模型(PK-PD模型)建立

步骤如下：

(1)分析随着时间的变化，人体内药物浓度的变化。

(2)分析随着体内药物浓度的变化，药效的变化情况。为了了解较大范围内药物浓度与药效之间的关系，建立Emax模型，当药物浓度增加到接近极限水平时，再增加浓度，药物效应的增加将会减少或者不变。

(3)拟合完浓度-时间(C-T)药效-浓度(E-C)曲线后，求出参数，并进行综合分析，得到药效最佳的时间和浓度范围。

1.1.1拟合浓度-时间曲线

由生物规律可知，随着药物进入体内，体内药物浓度会随时间发生如下图1所示的变化情况：

图1　浓度随时间的变化图

由图1可以得出：当时间达到时t0，体内吸收药物浓度达到最大值Cm。

1.1.2拟合药效-浓度曲线

不同的药物浓度会产生不同的药效，拟合可知：随着浓度的变化，药效的变化情况，如下图2所示。

图2　药效与浓度关系图

当浓度达到Cx时，药效达到饱和状态，即使再增加药物的浓度也不会增加药物的效果，甚至还可能起到反作用，使药物的功效得到抑制。

1.1.3 优化图论模型结果分析

由图1可知：在t→t0时间内，浓度呈增长趋势；在t0→∞时间内,浓度呈下降趋势，直到趋于零；由图2可知：当浓度由0→Cx时，随着浓度的增加，药效也呈上升趋势。但当浓度达到C0时，药效达到饱和状态，即使再增大浓度，药效也不会提高，甚至还可能会使药效受到抑制。

因此，得出如下结论：当时间达到t时(0⦤t⦤t0)，浓度达到C0，此时的药效为最佳。

2 最优配送路线模型

配送中心和每个配送区域是随机生成的，现有一个配送中心根据每次配送要求所制定的配送路线方案。模型的建立原则是确定最优配送路线，使时间达到最短，即以最快的速度将药物送达，以保持最佳药效。

2.1最优配送路线模型建立

药物配送路线的最优问题可以描述为：通过设立配送中心负责向m个区域点(i=1,2,…,m)送药，确定如何安排配送路线，以便使送药速度到达最快。定义如下变量：

(1)

则得到以下模型[3]：

(2)

其中，Cij表示疫区Vi到疫区Vj的运输时间，该时间与距离相关；i、j∈{0,…,m}，i和j可取0，其意为i和j到自己点。

(3)

其中，βij为Vi与Vj之间的权重,(权重可为时间、费用等)，xi,yi,xj,yj为疫区Vi和疫区Vj的坐标，最后消去构成不完整支路的解R。R通常表示为：

(4)

2.2最优配送路线模型的求解

选择最优配送路线问题可以描述如下：设有n个配送点即疫区，用编码1,2,…,n代表。配送点i和配送点j之间的距离为d(i,j),i,j=1,2,…,n。要找游历每个疫区恰好一次的一条回路，且使其路径总长度为最短，即所花费时间最短，以使药效保持最佳，这条回路为最优的配送路线。

用自组织映射(SOM)神经网络法求解最优路线的算法步骤如下：

(1)用SOM法求解最短路径的示意图如图3所示：

图3　SOM法求解最短路径示意图

确定输出层网络的神经元排列模式，每个神经元都有与之对应的X、Y坐标。求解最优路线的目标是寻找一条最短的闭环路径，路径的每个节点是需要药物的疫区。

假定k是输出层网络的神经元个数，(k必须大于等于所需配送节点的个数，一般k取配送节点数的2倍)，将神经元按照圆形放置，即将神经元的X、Y坐标按照指定圆的位置来设定，目的是使SOM具有更快的收敛速度。神经元之间互相连接，节点之间的距离就是这2个节点的欧氏距离，设任意2个节点i、j的距离用Dist(i,j)表示，则节点之间权重如式(5)所示：

(5)

(2)输入层的数据是随机生成的配送节点。将输入层网络的神经元个数设置为1，分别用于输入配送节点的X坐标和Y坐标。输入层和输出层之间互相连接，连接的权重可以初始化为随机数。

(3)随机性选择一个配送节点i，根据输入层与输出层之间的权值，从输出层神经元中寻找与该配送节点最近的神经元节点j，即获得输出层神经元j满足：

(xi-wxi)2+(yi-wyj)2=min

(6)

其中，wxi为输入层神经元Xi和输出层第j个神经元之间的权重，wyj为神经元Yi和第j个神经元之间的权重。

(4)对输入层和输出层之间的权值可按照以下公式进行调整:

(7)

其中：r是式(5)的输出层神经元之间的权矩阵,θ和phi是大于0的学习因子。

(5)设衰减因子ξ，按照衰减因子减少θ和phi(θ=θ*，phi=phi*)的学习因子，重新计算神经元权矩阵r。

(6)返回步骤(3)重新计算，直到满足条件。

由于输入层中配送节点的选择是随机的。因此，每个配送节点都有均等机会被选中进行配送，所以整个输出层上形成闭环的各个节点的距离是最短的，该路线是通过SOM法求出的最优路径。图4为随机生成的20个配送节点进行模型求解路线。

图4　SOM法求出的最优路径结果图

3 微分方程模型

传染病是由各种病原体引起的能在人与人、动物与动物或人与动物之间相互传播的一类疾病。病原体中大部分是微生物，小部分为寄生虫，寄生虫引起者又称寄生虫病[4]。它是一种可以从一个人或其他物种，经过各种途径传染给另一个人或物种的感染病[5-6]。通常这种疾病可借由直接接触已感染之个体、感染者之体液及排泄物、感染者所污染到的物体，可以通过空气传播、水源传播、食物传播、接触传播、土壤传播、垂直传播等。

3.1微分方程模型的建立

根据传染病的传播特点，现将人群分为5类：易感人群S、疑似人群Y、确诊人群I、治愈人群R、死亡人群M。

根据其特点其关系如图5所示：

图5　各人群之间的关系图

(8)

其中，γ是传染人群治愈率，β是易感人群向确诊病人转化率。

3.2微分方程模型的求解

将微分方程组两端分别相加，得：

(9)

从而S+I+R=N (常数)。

由于以上方程是相容的，故可简化为：

(10)

(11)

对于微分方程模型，有如下结论：

(1)当R0>1时，埃博拉病毒传播较为严重；

(2)当R0<1时，埃博拉病毒传播较轻，感染人群数量I单调下降并趋向于零，其中，R0=

正如上述定理所述，要防止疾病的传播，需减少R0，并使R0<1。由(11)式可知，可通过加强治疗从而缩短染病期1/γ，或采取消毒等措施来减小埃博拉病毒的传染率β，或为易感染者接种疫苗来提高γ，或通过采取隔离等来减少与埃博拉病毒确诊者接触的人数，即减少S0，达到防止疾病的传播的目的。其中，最有效的方式是通过为易感染者接种疫苗来提高γ。

(12)

因为当t→0,S→S∞,带入(12)且有S0+I0=N,有

(13)

根据已有知识分析可知，且仅有唯一的正实根S∞，同时可解得

(14)

可知，S0、S∞是可以通过某种方式来测定，则可根据(14)式确定ρ的值。

4 模糊控制模型

对于埃博拉病毒的易感染人数与控制措施(隔离、接种疫苗、政府的相关措施等)都是一些不确定量，在埃博拉病毒疫情的研究状况下，设计一个模糊控制模型[8-9]，对埃博拉病毒疫情进行有效控制。

4.1模糊控制模型的建立

模糊控制模型的输入量：易感人群与控制措施；模糊控制模型的输出量：确诊人群。

对输入量与输出量进行模糊化：

(1)易感人群数的模糊化：

将易感人群分可为以下3类：

①易感人群S超出ρ的人数多，用one表示；

②易感人群S与ρ的人数相同，用two表示；

③易感人群S比ρ的人数少，用three表示。

其隶属度函数均采用高斯隶属度函数参数分别为：

0.634、0.827、0.197、0.591、0.143、0.854

(2)政府相关措施的模糊化：

随着各国各地政府对埃博拉病毒的不断了解，对埃博拉病毒的宣传力度也逐渐加强，其控制力度可分为弱、中、强三大级别。

政府的控制力度弱：简单的报道、重视度不够，用small表示；

政府控制力度中等：宣传力度加强,了解埃博拉病毒但是没有达到充分了解，用middle表示；

政府控制力度强：采取较强的控制措施,并对埃博拉病毒充分了解，用big表示。

其隶属度函数均采用高斯隶属度函数，其参数分别为：

0.20、0.45、0.10、0.70、0.30、0.10.

4.2模糊控制模型的求解

由相关文献可知，2015年6月18日至2015年8月2日，塞拉利昂地区埃博拉病毒的确诊病例数、死亡人数、疑似病例及其死亡人数，如表1所示：

表1　塞拉利昂地区埃博拉病毒部分数据统计

根据资料及上述模型，通过仿真可得到如图6所示的结果。图6中死亡率a为塞拉利昂地区死亡率的实际输出值，死亡率b为控制后的输出值。从图6可以看出，实施控制后死亡率输出值明显减小，说明此模型实现了控制埃博拉病毒传播的目的。通过此模型不但对埃博拉病毒进行了有效的控制，而且对政府采取相关控制措施也起到了一定的指导作用。

图6　模糊控制模型仿真结果图

5 结论

(1)得到了药效最佳的时间和浓度范围，根据不同病人在不同病情阶段对药物的吸收情况，可制定不同病情阶段不同病人服用药物的浓度(剂量)，使药效达到最佳的效果，可有效地控制住病情的恶化。

(2)利用SOM神经网络，结合MATLAB求出疫苗配送的最短路径，因配送节点(疫区)是随机选择的，所以针对不同国家的疫区情况，均可采用此模型设计最优疫苗配送路线。

(3)模型从一定角度上分析传染病各类人群之间的传染关系，可通过加强治疗从而缩短染病期1/γ，或采取消毒等措施来减小埃博拉病毒的传染率β，或通过采取隔离等来减少与埃博拉病毒确诊者接触的人数，即减少S0。在传染病传播的过程中，有大量的模糊、不确定因素影响着病毒的传播，通过进行模糊控制埃博拉病毒死亡率明显降低。

[1]曹岗, 张云, 丛晓东, 等. PK-PD模型在中药药动学中的应用[R]. 北京:国家食品药品监督管理局, 2009. 1830-1834.

[2]丛绍强, 阴冠程, 张永波, 等.PK-PD结合模型在药学研究中的应用[J]. 社区医学杂志. 2005,(02):39-40.

[3]李军均, 戚进, 胡洁, 等. 一种基于隶属函数的相似度计算方法及其应用[J]. 计算机应用研究, 2010, 27(3): 891-894.

[4]马纯. 几类结核病模型的稳定性分析[D]. 太原:中北大学, 2008. 21-25.

[5]赵楠楠, 谢文艺, 魏成. SARS传播的数学模型[J]. 华北工学院学报, 2003, 24(4): 236-243.

[6]杨光.SIR传染病数学模型的隔离控制[J].生物数学学报.2009,(03):479-483.

[7]王高雄, 周之铭, 朱思明等. 常微分方程[M]. 北京:高等教育出版社, 2002.

[8]孙春丽. 基于几类生物系统的T-S模糊模型控制[D]. 鞍山:辽宁科技大学, 2011.

[9]赵冰. SIR型传染病的模糊控制与预测[D]. 鞍山:辽宁科技大学, 2007.

Optimization Model of Transmission of Ebola Virus

GAO Shu-run1, 2, QU Heng-heng2, 3, FENG Li-chao2, 4

(1.College of Information Engineering，North China University of Science and Technology, Tangshan Hebei 063000, China;2.Innovation Laboratory of Mathematical Modeling, North China University of Science and Technology, Tangshan Hebei 063000, China;3.College of Electric Engineering, North China University of Science and Technology, Tangshan Hebei 063000, China;4.College of Science, North China University of Science and Technology, Tangshan Hebei 063000, China)

Ebola virus; inhibition; optimization model; fuzzy control model

Ebola virus is seen to bring a devastating disaster to the world. Although an Ebola virus vaccine developed by Ebola Eradication Association has been finished, it is still early to say that it is efficient enough. In order to solve this problem, we established a PK-PD model based on optimization graphic theory, which takes the link between time and efficacy into consideration through quantity concentration. As for the optimal path of distribution nodes, we established a self-organizing map(SOM) model and used MATLAB to get the best distribution routine. The differential equation model was built by analyzing the characteristics of infectious disease spreading. Researches done by experts show that we should lower, until it is below 1，the threshold that decides whether the Ebola virus are spread widely to prevent the spread of the virus. This can be achieved through 4 methods to prevent the spread of the virus: strengthening treatment to shorten the infected period, lowering the infection rate of Ebola, reducing the susceptible population, or improving cure rate of infectious population. While the most effective way to achieve this effect is to improve cure rate of infectious population. During the spread of infectious disease, there are some indistinct and uncertain factors that affect virus' transmission. We can build a fuzzy control model, through fuzzy control methods. Not only can this model control the Ebola virus effectively, but it can also provide some guidance to related governmental control measures.

2095-2716(2016)03-0058-08

R512.8

A