肥胖或超重糖尿病患者的治疗选择4例

孔海燕

肥胖或超重糖尿病患者的治疗选择4例

孔海燕

【编者按】配合本期杂志的主题，我们选取了四个有代表性的超重或肥胖糖尿病患者的案例，大多涉及到肠促胰素类药物的使用，杨文英教授对治疗方案给出了精彩的点评。内容整理自糖医网。

doi：10.3969/j.issn.1672-7851.2016.01.006

点评专家

杨文英教授 现任北京三诺健恒糖尿病医院院长、中日友好医院大内科主任、内分泌代谢病中心主任，第五届中华医学会糖尿病学会主任委员、亚洲糖尿病学会副主席、中央保健会诊专家，荣获2016年中华糖尿病学会科学贡献奖，享受国务院特殊津贴。

出诊时间：每周三、周五上午（北京三诺健恒糖尿病医院）

案例1：基础胰岛素与口服药如何联用

病历摘要

患者男，38岁，因头晕、乏力伴双手指端麻木6天入院。患者8年前出现口渴、多饮、多食，3个月体重下降15kg，在当地医院查静脉空腹血糖15mmol/L，诊断为2型糖尿病，给予二甲双胍0.5g tid、格列美脲5mg qd、阿卡波糖50mg tid治疗。患者平素未控制饮食及监测血糖，其哥哥患有糖尿病。入院检查：体重86kg，BMI 26.3kg/m2，空腹血糖18.05mmol/L，餐后2小时血糖14～20mmol/L，HbA1c 11.5%，TC 6.8mmol/L，LDL-C 4.5mmol/L，尿糖3+，B超示脂肪肝。诊断：2型糖尿病，糖尿病神经病变。

给予地特胰岛素16U睡前皮下注射，二甲双胍0.5g tid，阿卡波糖50mg tid。逐渐将地特胰岛素加量至26U/日，空腹及餐后血糖均未达标。

主要问题

1.逐渐增加地特胰岛素用量，患者血糖开始下降，但仍未达标，是否可以继续增加胰岛素剂量？

2.可否在该方案基础上加用磺脲类药物？

专家点评

1.该患者比较胖，存在脂肪肝，肝脏胰岛素抵抗会比较严重，所需的胰岛素剂量要比体型瘦的患者多。一般来说，基础胰岛素（地特胰岛素）的上限可以用到0.4～0.5U/kg/d，该患者体重86kg，按0.4U/kg/d来计算可以用到34U/d左右，目前每天26U的剂量还有上调空间。同时，患者餐后血糖高，即使空腹血糖得到了进一步降低，餐后血糖也难以达标。因此，需要教育患者严格控制饮食，减轻体重，如仍控制不理想，则需将二甲双胍加量至2.0g/d。

2.磺脲类药物不是基础胰岛素联用的禁忌，当患者需要两针及以上的胰岛素注射（加用餐时胰岛素或使用预混胰岛素）时，则需要停用磺脲类药物。如果患者年纪轻，糖尿病病程较短（＜10年），自身胰岛功能尚可，那么在基础胰岛素+二甲双胍的基础上联合磺脲类药物比联合糖苷酶抑制剂的降糖效力会更强。如果患者年龄大，经济基础好，担心低血糖风险，可以用基础胰岛素+二甲双胍+糖苷酶抑制剂，其中阿卡波糖需用至100mg tid。当选择基础胰岛素+二甲双胍+磺脲类方案时，应尽量选择低血糖风险较低的磺脲类药物，如经济条件允许，可选用格列奈类，对餐后血糖的控制较好。

案例2：伴心功能不全时的方案调整

病历摘要

患者男，58岁，因血糖控制不佳就诊。糖尿病10余年，有高血压、冠心病、高脂血症病史，无糖尿病家族史，分别应用福辛普利、美托洛尔和非诺贝特治疗。该患者初诊时应用二甲双胍+格列吡嗪控释片治疗，空腹血糖控制在7mmol/L，餐后2h血糖控制在10mmol/L；后因出现间断蛋白尿改为预混人胰岛素30R+二甲双胍+吡格列酮控制血糖，空腹血糖≥10mmol/L，HbA1c＞9%，此期间因骨折住院后，在院内吃饭，血糖控制比较好，空腹和餐后分别在7mmol/L和10mmol/L以内，出院后血糖控制较差，后改为门冬胰岛素30治疗，最大剂量为早38U晚38U，但血糖控制不佳。查体：身高168cm，体重89kg，BMI 31.89kg/m2。诊断：2型糖尿病。

给予门冬胰岛素30早36U晚34U餐前皮下注射，二甲双胍0.85g bid，阿卡波糖50mg tid。患者在活动后出现气短，因此每日的运动方案为餐后散步，后停用吡格列酮，空腹血糖≥10mmol/L，餐后血糖15～20mmol/ L，HbA1c＞9%，继续加大门冬胰岛素30用量至早38U晚38U，血糖没有明显改善。患者增加胰岛素剂量后，体重增加很明显，曾用利拉鲁肽治疗，效果也不明显。

主要问题

降糖方案如何调整？

专家点评

患者体重过大，病程10年，有蛋白尿，活动后气短，说明心、肾脏器功能可能有问题。该患者血糖一直控制不好，应先找出什么原因引起的血糖难以控制。

1.患者为2型糖尿病，病程不是很长，现在胰岛素日剂量用到76U，相当于0.8U/kg/d，未达到最大剂量1.0U/kg/d，但已经比较大。

2.患者活动后气短，可能存在心衰，心衰可以引起应激激素增多，引起患者对胰岛素不敏感的现象。因此应请心内科会诊，评估心功能，如行超声心动图检查，并评估是否需要服用β受体阻滞剂、RAS系统阻断剂、小剂量利尿剂等，如果患者心功能得到改善，则机体对胰岛素的敏感性也会得到改善。患者运动后出现心慌气短，说明其不适合通过生活方式干预控制血糖，因此不要单纯为了减轻体重而增加运动量。

3.必须告知患者一定要加强饮食控制，如果体重继续增加，对肾脏、心脏都会造成伤害。如果患者空腹血糖仍在10mmol/L左右，则可以把晚餐前的门冬胰岛素30剂量上调至0.4～0.5U/kg/d，即42U左右，如果在患者心功能改善后，增加胰岛素用量仍不管用，则可以考虑增加一片DPP-4抑制剂。建议选择利格列汀，因为它用于肾功能不全患者不需要调整剂量，目前也没有研究显示利格列汀会增加心衰风险。如果没有利格列汀也可以考虑使用西格列汀，因为该药在肾功能减退到中度以后才需要调整药物剂量。患者只有蛋白尿，肾功能尚可，因此可以使用西格列汀。但使用DPP-4抑制剂时，一定要告知家属，国内目前还没有完成DPP-4抑制剂和胰岛素的联合注册，国外是可以用的。再者也可以考虑把阿卡波糖的剂量增加到100mg tid，二甲双胍增加到1.0g bid。该患者HbA1c控制到8%左右即可。

案例3：GLP-1受体激动剂用于新诊患者

病历摘要

患者男，47岁，因“高血糖伴头晕乏力”入院。2型糖尿病病史1年半，在外院予以胰岛素泵降血糖，血糖平稳后出院，改为二甲双胍0.5g bid、瑞格列奈1mg tid治疗。既往有高血压病史3年，无糖尿病家族史。检查：血压165/118mmHg，身高182cm，体重115kg，BMI 34.72kg/m2，空腹血糖9.81mmol/L，餐后2小时血糖11.3mmol/L，HbA1c 8.1%，甘油三酯1.46mmol/L，HDL-C 1.29 mmol/L，LDL-C 3.88mmol/L，尿素氮5.52mmol/L，肌酐88.4μmol/L，甲状腺功能正常，同型半胱氨酸17.7μmol/L，凝血功能示纤维蛋白原4.13g/L，24h尿蛋白正常。上腹B超示胆囊炎、胆结石、右肾囊肿，心电图示窦缓、P-R高限、QⅢ异常，颈动脉彩超明显异常。

入院后予以胰岛素泵强化治疗，血糖平稳后，艾塞那肽10μg/d+二甲双胍治疗。患者治疗5个月，一直有轻度恶心、厌油腻表现，尚能耐受，空腹血糖在7mmol/ L左右，餐后2h血糖5～6mmol/L，体重下降约5kg。

主要问题

1.该患者目前空腹血糖偏高，如何进一步优化治疗方案？

2.GLP-1受体激动剂对哪些糖尿病患者效果更好？

3.利拉鲁肽与艾塞那肽有何区别？

专家点评

1.首先，该患者中年男性，发现高血糖2年，伴有明确高血压，肥胖，BMI将近35kg/m2，HbA1c 8.1%，诊断2型糖尿病没有问题。在治疗上以二甲双胍作为基础药物治疗也没问题，联合艾塞那肽治疗，餐后血糖控制不错，空腹血糖偏高，体重减轻明显，但胃肠道反应一直明显。艾塞那肽是短效制剂，需要一天注射两次，可换为长效制剂利拉鲁肽，一天注射一次。利拉鲁肽的剂量为1.2mg/d，相当于艾塞那肽20μg/d的治疗效果。建议患者使用利拉鲁肽剂量在1.2mg～1.8mg/天，会有更好的效果。在对照研究中，艾塞那肽的胃肠道反应比利拉鲁肽略多，换成利拉鲁肽治疗，胃肠道反应可减轻，空腹血糖能降低，糖化血红蛋白也可以进一步优化。

2.对于新诊断、肥胖、通过生活方式干预和口服降糖药（如二甲双胍）治疗不能有效控制体重和改善代谢指标的2型糖尿病患者，使用GLP-1受体激动剂效果不错，且早期使用可早期获益。利拉鲁肽使用2年以上的患者，糖化血红蛋白、体重、血压效果均可维持。另外，国外已有研究应用利拉鲁肽治疗单纯性肥胖患者，每天用量可达3.0mg。如果该患者经济条件好，可以长期注射利拉鲁肽，体重能从115公斤降到90公斤，对患者也是一种鼓舞，同时可以明显改善血压。

3.利拉鲁肽是人GLP-1类似物，同源性高，达97%，作用时间长，一天只需注射一次；艾塞那肽是动物巨蜥唾液中提取的蛋白肽类，可以和人体内的GLP-1受体结合，同源性低，只有50%，作用时间短，一天需注射两次。很多研究显示，利拉鲁肽不管是单药还是与其他口服降糖药联合使用，效果都不错。

案例4：新诊糖尿病的强化治疗方案

病历摘要

患者男，46岁，2年前体检发现血糖偏高，空腹血糖7.5mmol/L，无其他不适，未予重视。今年5月到我院就诊，查空腹血糖7.3mmol/L，餐后2h血糖14.8mmol/L，HbA1c 9.0%，拟“糖尿病”收入院。既往有高血压病史3年，不规律服用依那普利。查体：血压177/116mmHg，身高165cm，体重85公斤，BMI 31.2kg/m2，肥胖体型，其他查体无异常。辅助检查：TG 3.5mmol/L（↑），HDL-C 1.12mmol/ L，LDL-C 5.76mmol/L（↑），3次24h尿微量白蛋白分别为136.96、119.37和122.15mg/24h，馒头餐试验提示高胰岛素血症，其他无异常。

入院后进行饮食、运动控制，胰岛素泵强化治疗2周，血糖控制基本理想。出院后应用利拉鲁肽0.6mg/ d，监测血糖、血压、体重。患者血糖控制良好，停用降压药后血压控制正常，体重3个月内减轻6公斤。

主要问题

1.如何选择降糖方案？

2.GLP-1受体激动剂如何应用？

3.DPP-4抑制剂如何应用？

4.这类患者是否有手术适应证？

5.糖尿病合并大量蛋白尿患者应如何治疗？

专家点评

1.首先，该患者属新诊断糖尿病，H b A 1 c 9.0%，不是特别高，且馒头餐试验显示有高胰岛素血症，C肽也高。在这种情况下，不需要使用胰岛素治疗，建议使用口服降糖药或GLP-1受体激动剂强化治疗。如果该患者经济条件有限，可以给予二甲双胍联合噻唑烷二酮类（TZD）治疗。二甲双胍主要作用于肝脏，TZD主要作用于周围组织，这两种药物联合会达到良好效果。其次，患者虽然应用胰岛素将血糖控制理想，但每天使用约80U，不利于体重下降。所以，对于需要强化治疗的患者，要明白并不是所有的强化治疗都需要胰岛素治疗，也有口服药物强化治疗，临床上要根据患者的具体情况来选择治疗方案。

2.GLP-1受体激动剂对于肥胖的新诊断2型糖尿病患者效果很好。对于此类患者，我们一般既要兼顾血糖，又希望有效减轻体重，因此可以将GLP-1受体激动剂的剂量增加至1.8mg/d，这样可以有效减轻体重，同时可以缓解胰岛素抵抗，从而更好地改善血糖和血压，可能对蛋白尿也有一定改善。因此，建议肥胖患者应用利拉鲁肽的剂量为1.2mg/d或1.8mg/d，艾塞那肽一般推荐剂量10μg bid。

3.DPP-4抑制剂是肠促胰素治疗的另外一类药物，与GLP-1受体激动剂不同，它是延长体内自身分泌的GLP-1的作用时间，因此，它的作用取决于自身GLP-1分泌水平，其作用相对较弱，优点是无需注射，对于一些老年患者接受度会更好一些，没有很强的肠道反应，但对于肥胖者没有明显的减重作用。而GLP-1受体激动剂可以补充到生理剂量的两倍，是通过药理剂量来发挥作用。

4.目前，中国肥胖工作组和糖尿病学会联合发布的中国人群减重手术建议：糖尿病患者BMI超过32kg/ m2，可推荐减肥手术治疗；若BMI在28～32kg/m2之间，须具备糖尿病合并代谢综合征等风险因素，方可考虑行手术治疗；BMI＜28kg/m2，不建议行减肥手术。

5.糖尿病肾病发展到肾病综合征后很难逆转。这个时期的特点是肾小球通透性破坏很严重，每天丢失大量蛋白，会造成低蛋白血症和水肿，肾脏功能恶化迅速，可能3～5年后会进入终末期肾病，使治疗非常困难。建议这个时期的患者低盐、低蛋白饮食加开同，适当提高血中白蛋白水平。同时，尽量降低血糖和血压等风险因素，减轻肾脏负担。若患者水肿严重，可临时使用白蛋白联合速尿，主要目的是增加胶体渗透压的同时利水，另一种方法是超滤。但总体而言，一旦进入终末期肾病，预后较差。