门冬胰岛素30起始方案的临床使用

杨文英母义明许樟荣

门冬胰岛素30起始方案的临床使用

杨文英1母义明2许樟荣3

作者单位：1中日友好医院 2解放军总医院 3解放军第306医院

doi：10.3969/j.issn.1672-7851.2016.01.008

胰岛素的发现是糖尿病治疗史上的一大突破。近年来，胰岛素制剂不断地被更新，而胰岛素治疗理念也日趋丰富和完善，治疗方案也更加倾向个体化。上世纪90年代末期，科学家利用重组DNA技术，将人胰岛素氨基酸链B28位的脯氨酸替换为天门冬氨酸，研制出速效胰岛素类似物——门冬胰岛素。2005年4月预混胰岛素类似物制剂门冬胰岛素30（含30%可溶性门冬胰岛素和70%精蛋白门冬胰岛素）在中国上市。自2005年以来，门冬胰岛素30的循证医学证据不断更新，超过50个随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）证实了门冬胰岛素30的疗效与安全性。同时数个国际多中心观察性研究，如PRESENT、IMPROVETM、A1chieve、INTENSE等，纳入的中国患者超过45000例，证实了门冬胰岛素30在更大样本的中国人群中的有效性和安全性。而在这些临床研究中，针对各种治疗方案进行了探讨：如门冬胰岛素30每日1次、每日2次、每日3次的用法均有涉及，分别与预混人胰岛素、基础胰岛素、基础-餐时胰岛素的疗效和安全性等进行了比较。因此，门冬胰岛素30可谓目前中国医生使用经验最为丰富的预混胰岛素类似物，循证医学证据也最为充分。经过中国人群使用10年的经验积累，我们在门冬胰岛素30每日1次使用方法上提出一些意见。

每日2次注射的起始方案是门冬胰岛素30的经典用法

门冬胰岛素30用法灵活，起始用法可以每日1次、2次或3次注射，覆盖不同病程的糖尿病患者。门冬胰岛素30每日2次是临床最常见且应用人群最广泛的起始用法。目前有大量的国际多中心随机对照研究：INITIATE研究（2005年）、EuroMix研究（2006年）、ACTION研究（2009年）以及中国的1707研究（2008年）均证实了每日2次方案可以降低糖化血红蛋白（HbA1c）1.5%～2. 8%。在国际大型观察性研究中，如PRESENT研究（2008年）、IMPROVETM研究（2010年）、A1chieve研究（2012年）和中国的INTENSE研究（2011年）显示了每日2次方案可以降低HbA1c 2.0%～2.8%，且低血糖发生率低，特别是重度低血糖事件［0.0～0.126例事件/（患者·年）］。

门冬胰岛素30每日1次方案为胰岛素起始提供新选择

目前中国人群使用门冬胰岛素30方案以每日2次为主，不同方案的比例：每日1次为1.1%，每日2次为82.3%，每日3次为16.6%。每日2次的注射方案通过临床研究和内分泌医生临床实践的反复验证，其疗效和安全性获得了广泛认可。然而，确实有一部分患者在平衡疾病病情和治疗获益后，门冬胰岛素30每日1次起始也是可以考虑的新治疗选择。

由于门冬胰岛素30每日1次方案并不如每日2次方案为人所熟知，在临床使用过程中，医生面临许多困惑。因此，有必要明确每日1次门冬胰岛素30的使用现状和适用人群，总结循证医学证据和使用经验。

门冬胰岛素30每日1次的适用人群与循证医学证据

门冬胰岛素30每日1次方案适用人群

在胰岛素治疗中，患者的依从性是能否坚持长期使用胰岛素治疗的重要因素。患者依从性与治疗获益、不良反应、患者接受度以及治疗费用有关。2011年的调查显示，影响患者（3737例）选择胰岛素治疗方案的因素有：安全性（54%）、维持良好的血糖控制（28%）、注射次数（15%）和给药方式（3%）。不难发现，除了治疗方案的疗效和安全性这类最为患者关注的因素外，注射方案、胰岛素的注射次数也成为患者关心的因素。对于注射次数敏感的患者，应制定个体化治疗方案，以便在获得较好疗效的同时满足患者需求。

在开始门冬胰岛素30每日1次治疗前，须谨慎评估患者病情，充分沟通患者需求，确定患者从治疗中得到更多获益、更少风险。适用门冬胰岛素30每日1次方案的人群包括：

· 经过生活方式和饮食运动干预，且2种以上口服降糖药剂量充分优化3个月均无法使得血糖达标（HbA1c ＜7%）；

· 血糖值不太高、病程较短、β细胞功能尚可的患者；

· 不愿接受每日多次注射（≥2次/d）的患者。

门冬胰岛素30每日1次起始的循证医学证据

门冬胰岛素30每日1次起始的疗效和安全性在亚裔人群中得到了临床研究的证实。2010年Kalra等的研究显示，155例口服降糖药未达标的亚洲人群，加用每日1次的门冬胰岛素30与甘精胰岛素注射对比，前者的HbA1c降幅优于后者（-1.22% vs -0.87%，P =0.015），两者总体低血糖发生没有差别（ P＞0.15），研究结束时胰岛素使用剂量［0.4U/（kg·d） vs 0.35U/ （kg·d）］无统计学差异。2013年杨文英等对422例中国患者和99例日本患者的研究提示，在口服降糖药疗效不佳的患者中，给予每日1次门冬胰岛素30与甘精胰岛素降糖效果相似，HbA1c降幅分别为-0.78%、-0.65%（P＞0.05）。而且门冬胰岛素30较基础胰岛素晚餐后、睡前血糖控制更平稳，总体低血糖发生率无统计学差异，研究结束时两组胰岛素使用量相当［均为0.25U/ （kg·d）］。上述亚洲人群的研究数据进一步支持指南中关于胰岛素起始可采取门冬胰岛素30每日1次方案的建议。

门冬胰岛素30每日1次起始方案，有利于患者灵活、合理使用胰岛素。即使患者糖尿病病情发生改变，门冬胰岛素30亦可根据患者病情变化，逐步增加注射次数至每日2次或3次，促使血糖及时安全达标。2006年一项观察性研究“1-2-3”提示，对于口服降糖药失效，或口服降糖药+基础胰岛素失效的患者，给予门冬胰岛素30每日1次注射，HbA1c未达标（HbA1c＞6.5%）的患者增加注射次数至每日2次或每日3次。HbA1c达标率增加，依次为41%、70%、77%，而低血糖发生（重度、轻度及夜间低血糖）无显著增加。2014年一项随机对照研究将口服降糖药失效的患者分为2组，根据患者HbA1c是否达标（HbA1c＜7%）调整胰岛素方案。一组采用门冬胰岛素30每日1次注射起始方案，未达标患者逐渐增加注射次数至每日2次和3次；另外一组采用基础胰岛素1针起始方案，未达标患者增加餐时胰岛素注射，注射次数由每日1次依次增加至每日3次。经过50周治疗，结果显示，门冬胰岛素30组的终点HbA1c值、餐后血糖降幅、低血糖发生率与基础-餐时胰岛素组对比无显著差异。

《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》强调“药物有效性、安全性和卫生经济学因素是选择治疗药物的重要因素”。上述临床研究阐述了门冬胰岛素30每日1次方案的有效性和安全性。

该方案的经济性在临床研究中也进一步得到验证。Palmer等对平行、随机、对照的OnceMix研究数据进行药物经济学分析。对比每日1次门冬胰岛素30和甘精胰岛素的药物经济学研究显示，前者长期累积直接医疗成本减少59710元。因此，从循证医学证据来看，门冬胰岛素30每日1次与甘精胰岛素相比，疗效、安全性相当，但是经济性上更有优势。

门冬胰岛素30每日1次起始临床实践建议

2012～2015年，颁布了《成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识》、《预混胰岛素临床应用共识》和《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》。我们在此基础上提出“门冬胰岛素30每日1次起始方案”的使用建议，为临床实践提供更为详尽的指导意见。

起始剂量

起始剂量一般为0.1～0.2U/（kg·d） 或者10～12U/d，餐前注射，必要时可在餐后即刻给药。在临床研究中多选择晚餐前注射。

剂量优化

· 需根据空腹血糖调整门冬胰岛素30剂量。每周监测3～4次空腹血糖，根据空腹血糖最低值，调整次日晚餐前门冬胰岛素30剂量。剂量调整可遵循以下原则（见表1），每周进行一次剂量调整，直至HbA1c达标。

表1 根据空腹血糖调整门冬胰岛素30剂量

· 如果门冬胰岛素30剂量≥30U/d ［或超过0.4～0.5U/（kg·d）］，血糖仍不达标（HbA1c≥7%），可转换为每日2次注射。具体方法是：将日剂量1：1分配到早、晚餐前注射，然后根据血糖个体化调整剂量。

与口服降糖药联合应用

为达到更好的治疗目标，起始胰岛素治疗后，部分患者仍需联合口服降糖药物，并根据临床情况，调整口服降糖药物的方案和剂量。根据大样本观察研究， 在临床上证实的口服降糖药失效后的中国人群，联合门冬胰岛素30最常用的口服降糖药有：二甲双胍（63.9%）、非磺脲类促泌剂（43%）、α-糖苷酶抑制剂（14.8%）。以下是门冬胰岛素30每日1次联合口服降糖药的临床使用建议：

· 合用二甲双胍可改善胰岛素抵抗，减少每日胰岛素用量，且低血糖的发生率降低，体重增加减少，故在患者可以耐受的情况下，二甲双胍的最佳剂量为1500～2000mg/d。

· 与非磺脲类胰岛素促泌剂联合使用时（以瑞格列奈为例），根据餐后血糖情况，餐前联合瑞格列奈常用剂量为1～2mg。

· 同时使用门冬胰岛素30与磺脲类胰岛素促泌剂时，主要不良反应为低血糖和体重增加。长效胰岛素促泌剂的患者依从性较高，为避免夜间低血糖，可将长效胰岛素促泌剂口服时间改为早餐前；联用短效胰岛素促泌剂时，晚餐前可酌情停用短效胰岛素促泌剂。

· 同时使用α-糖苷酶抑制剂时（以阿卡波糖为例），阿卡波糖起始剂量为25mg/次，视患者血糖情况个体化调整剂量。

· 视患者个体情况决定是否使用噻唑烷二酮衍生物（TZD）类药物。

· 目前DPP-4抑制剂联用门冬胰岛素30在中国的注册临床尚未获批。

监测血糖

需定期监测血糖，减少血糖波动。血糖监测频率和原则见表2。HbA1c在治疗之初建议每3个月检测1次，血糖治疗达标后（HbA1c＜7%）可每6个月检查一次。

表2 血糖监测原则

总结

门冬胰岛素30治疗方案的选择应高度重视治疗的个体化原则，综合考虑患者病情、依从性和经济能力等各方面的因素，对血糖控制的风险与益处、成本与效益以及可行性进行科学评估，制定适合患者的治疗方案。门冬胰岛素30每日1次的使用方法满足了患者对简便性和经济性的需求，疗效肯定，安全性好，为糖尿病患者的胰岛素起始治疗方案提供了更多的选择。