羟考酮和吗啡对中晚期癌痛患者镇痛效果比较的Meta分析

李　琴，徐继前，陈　斌



羟考酮和吗啡对中晚期癌痛患者镇痛效果比较的Meta分析

李琴，徐继前，陈斌*

川北医学院附属医院麻醉科，四川 南充 637000

[摘要]目的比较羟考酮和吗啡对中晚期癌痛患者的镇痛效果。方法系统检索中国知网、万方数据库、PubMed、EMBASE、EBMR、PHMC、ScienceDirect、CENTRAL (the Cochrane Central Register of Controlled Trials)、ClinicalTrials.gov registry和the Current Controlled Trials等数据库中有关比较羟考酮和吗啡对中晚期癌痛患者镇痛效果的相关文献和研究，发表时间为2013年1月至今。由2名评价员独立筛选并提取数据资料，对符合标准的研究用RevMan 5.0软件进行统计分析。结果6项临床对照研究纳入分析(n=859)，羟考酮组429例，吗啡组430例。羟考酮组的镇痛效果优于吗啡组(OR=1.29，95% CI：0.88～1.88，P=0.19)，羟考酮组手术后总并发症发生率明显低于吗啡组(OR=0.14，95% CI：0.08～0.25，P<0.001)，两组用药后恶心呕吐发生率(OR=0.95，95% CI：0.60～1.45，P=0.77)、嗜睡并发症发生率(OR=0.99，95% CI：0.65～1.51，P=0.96)和便秘发生率(OR=0.87，95% CI：0.58～1.30，P=0.50)比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论羟考酮对中晚期癌痛患者的镇痛效果优于吗啡，且安全性较高。

[关键词]羟考酮；吗啡；中晚期癌痛；镇痛；Meta分析

0　引言

羟考酮(Oxycodone)作为半合成的纯阿片受体激动药，自1997年被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准上市以来，一直用于治疗需要服用数天阿片类镇痛药物的中、重度疼痛患者。其生物利用度高，给药途径多，在临床上应用非常广泛。近年来，研究者对羟考酮的镇痛效果、镇痛机制进行了大量研究，其药理作用、作用机制与吗啡相似，主要通过激动中枢神经系统内的阿片受体而起镇痛作用，镇痛效力中等。但是，关于羟考酮的确切镇痛效果、类似阿片类镇痛药常见的戒断综合征、在临床上的广泛应用仍旧有待商榷。本研究检索2013年1月至今的有关羟考酮和经典镇痛药吗啡的镇痛效果、应激反应水平的相关文献研究，通过Meta分析探讨羟考酮对中重度癌痛的镇痛效果、安全性和可行性。

1　资料与方法

1.1文献纳入标准①随机对照试验(RCT)或非随机对照试验；②实验对象是中晚期癌痛患者；③疼痛程度为中、重度疼痛(注：疼痛评分选用数字评分法，以 0 分、1～3 分、4～6 分、7～10 分分别表示为无痛、轻度疼痛、中度疼痛、重度疼痛)；④语言限制为中文和英文。

1.2文献排除标准①报道动物实验和细胞实验的文献；②重复发表的文献；③未能提供准确实验数据的文献；④实验评价指标或效果不一致的文献。

1.3评价指标有效性指标：平均每日睡眠干扰评分，SF 36疼痛问卷(感觉评分、感受评分、总疼痛评分、VAS、目前疼痛强度评分)，神经病理性疼痛量表(NPS)(10个项目的平均值、非触诱发痛评分、外周疼痛评分)的降低程度；安全性指标：眩晕、头痛、嗜睡、外周水肿的发生率。

1.4统计分析采用Cochrane系统评价提供的Review Manager (RevMan 5.0，哥本哈根，丹麦 The Nordic Cochrane Centre 2008)软件进行统计学分析。采用χ2检验(P<0.05)检测纳入研究的异质性，包括临床、方法和统计异质性的非均质性。显示同质性较好的研究(P>0.05，I2>50%)，采用固定效应模型分析，反之则采用随机效应模型分析。计算各项研究效应量的加权均数差(WMD)或合并优势比(OR)及其95%可信区间(95%CI)。进行敏感性分析，考察Meta分析结果的稳定性。绘制漏斗图分析发表偏倚。对无法合并的研究结果统计量及相关参数仅作描述性分析。

2　结果

2.1纳入文献情况纳入本次Meta分析的6篇文献情况见表1。病例总数为859例，男女比例为433/426，羟考酮组429例，吗啡组430例，纳入研究的患者性别、年龄、身高、体重和肿瘤分期方面的差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1　纳入文献的一般情况(例)

2.2镇痛效果比较疼痛缓解情况(显效率)：6项研究均以用药后患者的疼痛缓解显效率来表示羟考酮和吗啡的镇痛效果，各项研究间无显著异质性(P=0.98，I2=0%)，采用固定效应模型。结合分析显示，羟考酮组的疼痛缓解显效率高于吗啡组，即羟考酮的镇痛效果优于吗啡组(OR=1.29，95%CI：0.88～1.88，P=0.19)。见图1。疼痛缓解率的漏斗图显示基本对称，提示发表偏倚较小，见图2。

图1　两组疼痛缓解率(显效率)比较(森林图)

图2　两组疼痛缓解率(显效率)比较(漏斗图)

2.3不良反应发生率比较

2.3.1术后总并发症发生率5 项研究[2-6]报道了术后总并发症的发生率，各项研究间具有显著异质性(P=0.01，I2=78%)，采用随机效应模型。合并分析显示，羟考酮组手术后总并发症的发生率明显低于吗啡组(OR=0.14，95%CI：0.08～0.25，P<0.001)。见图3。

图3　两组术后总并发症发生率比较

2.3.2恶心呕吐发生率5 项研究[2-6]均报道了恶心呕吐的发生率，各研究间无显著异质性(P=0.12，I2=45%)，采用固定效应模型。合并分析显示，两组恶心呕吐发生率比较差异无统计学意义(OR=0.95，95%CI：0.60～1.45，P=0.77)。见图4。

图4　两组术后恶心呕吐发生率比较

2.3.3嗜睡发生率5 项研究[2-6]均报道了嗜睡发生率，各研究间无显著异质性(P=0.11，I2=47%)，采用固定效应模型。合并分析显示，羟考酮组与吗啡组嗜睡发生率比较差异无统计学意义(OR=0.99，95%CI：0.65～1.51，P=0.96)。见图5。

图5　两组便秘发生率比较

3　讨论

癌性疼痛包括由肿瘤直接引起的疼痛，一般是由肿瘤侵犯或压迫神经根、神经干、神经丛或神经，侵犯脑和脊髓、骨膜或骨骼、实质性脏器及空腔性脏器，侵犯或堵塞脉管系统，引起局部坏死、溃疡、炎症等情况下导致的严重疼痛。在肿瘤治疗过程中所引起的疼痛，也被认为是癌性疼痛。对于中晚期癌痛患者，采取药物治疗是控制疼痛的主要手段[7]。根据癌痛的三阶梯治疗原则，中晚期癌痛通常选用强阿片类镇痛药物。吗啡是经典的强阿片类药物，但是其严重的戒断反应和其他不良反应限制了在临床上的大量广泛应用。羟考酮是近年发现的安全性和有效性较好的新强阿片类药物，其生物利用度高，给药途径多，口服吸收迅速，3.2 h后达最大效应，单剂作用可持续3～4 h (控释制剂作用可持续12 h)；对神经病理性疼痛疗效较好；双相吸收模式，40 min内快速起效，并能持续12 h稳定控制疼痛，用药24～36 h 即可达到稳态血药浓度；无剂量封顶效应，长期用药无蓄积；具有良好的耐受性，不良反应明显减少[8]。本研究羟考酮组和吗啡组疼痛缓解率分别为85.8% (368/429)、82.6% (355/430)，表明两种药物均可有效控制中晚期癌痛，但羟考酮的镇痛效果优于吗啡。临床上，羟考酮和吗啡都作为控制中晚期癌痛的一线药物，与国内外学者的研究结果相符[9-10]。

羟考酮为半合成的纯阿片受体激动药，其药理作用及作用机制与吗啡相似，主要通过激动中枢神经系统内的阿片受体而起镇痛作用，镇痛效力中等[11]。该药也可通过直接作用于延髓的咳嗽中枢而起镇咳作用。此外，羟考酮还具有抗焦虑、镇静作用。羟考酮阿片类药物的镇痛作用可能与D2样多巴胺受体有关[12]。Nakamura等[13]研究显示，羟考酮在股骨癌模型中的镇痛效果优于吗啡，可能与大脑导水管周围灰质(PAG)、横向丘脑、丘脑内侧背核(mTH)和脊髓的μ受体激活受到抑制，且羟考酮的抑制作用弱于吗啡，导致疼痛信号途径传导受限有关。

阿片类药物的选择性低，不良反应较多且遍及全身各个系统，如心血管系统方面的直立性低血压、呼吸系统方面的呼吸抑制、消化系统方面的恶心呕吐和便秘、精神神经系统方面的嗜睡、瞳孔缩小和戒断综合征等。本研究发现，羟考酮组的用药后总并发症发生率低于吗啡组，而两组恶心呕吐、嗜睡和便秘的发生率比较差异无统计学意义，这可能是因为入选研究只选用发生例数较多的不良反应。羟考酮引起便秘的可能机制：①主要与μ受体的作用有关，羟考酮对μ受体作用较小；②羟考酮主要通过外周κ受体止痛，避免了中枢受体兴奋引起的不良反应，另外κ受体激动剂不抑制肠道蠕动，不引起便秘；③胃肠道μ受体结合主要抑制胃肠道蠕动，减少胃排空，减少胆汁、胃液、肠液的分泌，延迟粪便排泄时间而导致便秘[14]。

国外许多研究提出，羟考酮联合吗啡治疗中晚期癌痛的镇痛效果优于单独使用羟考酮或吗啡，且不良反应发生率低[15-16]。本研究结果表明，羟考酮对中晚期癌痛患者的镇痛效果优于吗啡，且安全性较高。总之，羟考酮和吗啡均可以作为临床上治疗中晚期癌痛的一线强阿片类药物。

参考文献：

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收稿日期：2015-07-14

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201603016

Comparision of analgesic effect of oxycodone and morphine on patients with moderate and advanced cancer pain: a meta-analysis

LI QIN,XU Ji-qian,CHEN Bin*

(Desect1ment of Anesthesiology,Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College,Nanchong 637000,China)

【Abstract】ObjectiveTo compare the analgesic effect of oxycodone and morphine on patients with moderate and advanced cancer pain.MethodsThe literatures and researches about the comparison of oxycodone and morphine on patients with moderate and advanced cancer pain was systematically retrieved from database CNKI,Wanfang database,PubMed,EMBASE,EBMR,PHMC,ScienceDirect,CENTRAL (the Cochrane Central Register of Controlled Trials),ClinicalTrials.gov registry and the Current Controlled Trials since January 2013.The data was screened and selected independently by two reviewers,and the criterion was analyzed by RevMan 5.0 software.ResultsSix controlled clinical trials (n=859) were involved in the analysis.There were 429 cases in oxycodone group,430 cases in morphine group.The results showed that the analgesic effect of oxycodone group was better than that of morphine group (OR=1.29,95% CI: 0.88～1.88,P=0.19),and the incidence rate of total complication in oxycodone group was lower than that of morphine group (OR=0.14,95% CI: 0.08～0.25,P<0.001),while there was no significant difference (P>0.05) between the two groups in the incidence rate of nausea and vomiting (OR=0.95,95% CI: 0.60～1.45,P=0.77),sleepiness (OR=0.99,95%CI: 0.65～1.51,P=0.96) or constipation (OR=0.87,95% CI: 0.58～1.30,P=0.50).ConclusionThe analgesic effect of oxycodone on patients with moderate and advanced cancer pain is better than that of morphine and is safer.

Key words：Oxycodone; Morphine; Moderate and advanced cancer pain; Analgesia; Meta-analysis