刺五加降低糖尿病肾病患者尿蛋白的系统评价*

于金平　孙海洋　柴宗颖　王兴臣



【硕博论坛】

刺五加降低糖尿病肾病患者尿蛋白的系统评价*

于金平1孙海洋1柴宗颖1王兴臣2△

1.山东中医药大学基础医学院硕士研究生2014级(济南 250014)；2.山东中医药大学第二附属医院神经内科(济南 250001)

摘要：目的系统评价中药刺五加治疗糖尿病肾病尿蛋白的疗效和安全性。方法检索Cochrane图书馆临床试验注册库、Pubmed、Embase、中国生物医学文献数据库、中国学术期刊全文数据库、万方数据库中刺五加治疗糖尿病肾病的随机对照临床试验，并手工检索相关参考文献。由两位研究者对符合纳入标准的试验进行独立筛选、质量评价和原始资料提取并交叉核对。评价指标包括：①24小时尿微量白蛋白排泄率及尿蛋白定量；②空腹血糖；③不良反应。结果9个随机对照临床试验，739例糖尿病肾病患者被纳入，试验地点均在中国。系统评价结果显示：①与对照组相比，刺五加能显著减少糖尿病肾病患者24小时尿微量白蛋白排泄率(WMD=-41.53，95%CI(-46.53,-36.52)，P<0.00001)、24小时尿蛋白定量(WMD=-0.08，95%CI(-0.09,-0.06)，P<0.0001)；②刺五加能显著降低空腹血糖(WMD=-0.62，95%CI(-1.08,-0.17)，P=0.007)；③刺五加并不显著增加药物不良反应。结论刺五加能够显著减少糖尿病肾病患者的尿蛋白及患者的空腹血糖，未见严重的不良反应。由于本系统评价纳入的试验方法学质量较低且样本量较小，因而有必要进行大样本、多中心、随机、双盲的研究，以进一步证实刺五加治疗糖尿病肾病的疗效。

关键词：糖尿病肾病；刺五加；尿蛋白；空腹血糖；系统评价。

糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病(diabetic mellitus, DM)常见的严重微血管并发症之一，DN在终末期肾功能衰竭(end stage renal disease, ESRD)中比例逐年上升，已成为欧美等发达国家ESRD的首要病因[1]。DN引发的ESRD正在成为威胁糖尿病患者生命的主要原因[2]。近年来，我国DM的发病率也呈上升趋势。国内报道，约30%的1型糖尿病与20%的2型糖尿病发展为DN，其中死于糖尿病肾衰竭者占53%[3]。故DN的治疗尤为重要。目前，DN的治疗方法匮乏，全球公认的治疗措施主要是肾素-血管紧张素转化酶抑制剂(renin-angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blockers, ARB)，治疗效果不理想。因此，寻找治疗DN更为有效的药物极为重要。

中药刺五加属于五加科五加属植物中药材，味辛、苦、微甘，性温，能祛风湿、补肝肾、强筋骨、活血脉，具有降低血糖，促进胆固醇排泄等临床作用，其主要成分包括刺五加甙A、B、B1、C、D、E，芥子醛葡萄糖甙，松柏醛葡萄糖甙，松柏甙，鹅掌楸甙，苦杏仁甙及多种微量矿物质等[4]。刺五加是否能够改善DN患者的血糖及尿蛋白，已引起越来越多的关注。有研究报道刺五加能降低DN患者尿蛋白[6～14]，其疗效和不良反应如何，至今未见这方面的荟萃分析。因此，有必要对刺五加治疗DN的随机对照临床试验进行系统评价，判断其疗效和安全性。

1　资料与方法

1.1一般资料计算机检索Cochrane图书馆，Pubmed，Embase，中国生物医学文献数据库，中国学术期刊全文数据库，万方数据库。时间限定至2014年1月。追溯检索到的文章的相关参考文献，同时手工检索多种中文期刊、重要会议论文集和学位论文汇编，并在临床试验报告论文或综述的参考文献中追踪查阅相关文献。

各临床试验的方法学质量由两位研究者采用Cochrane协作网提供的简单方法分别评判，如遇分歧，通过讨论或征求第三位研究者的意见解决。

1.2诊断标准DM的诊断标准均符合WHO(1980，1985年或1999年)或者ADA(1997年)诊断标准，DN根据Mogensen分期标准[5]，且不受患者糖尿病类型、年龄、性别、病程及种族的限制；排除原发性肾脏疾病、严重的心血管及肝脏原发性疾病等。

1.3纳入标准所有随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)，无论是否采用盲法。语言设定为中文和英文。中文检索词：糖尿病肾病，糖尿病性肾病，糖尿病慢性并发症，糖尿病并发症，糖尿病肾脏病，刺五加注射液，刺五加注射剂，刺五加，随机对照试验，随机对照，随机，对照。英文检索词：diabetic nephropathies, diabetic nephropathy, diabetic kidney disease*, diabetic kidney injury, diabetic chronic complication*, Acanthopanaxs, Ciwujia*, RCT, controlled clinical trial, random allocation.

1.4治疗方法试验组：刺五加(剂型、剂量、用法及疗程不限)+常规治疗；对照组：单纯常规或安慰剂治疗/ACEI或ARB类药物+常规治疗/其他活血化瘀、益气养血类中药(如丹参、黄芪等)+单纯常规治疗。

1.5观察指标①24小时尿微量白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate, UAER)及尿蛋白定量；②空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)；③不良反应。

1.6疗效判定标准对上述观察指标的改善试验组优于对照组即判定治疗有效。

1.7统计学方法Meta分析使用Cochrane协作网提供的RevMan5.2软件。计量资料采用加权均数差(WMD)及其95%CI。各临床试验的异质性检验采用卡方检验，当异质性检验是I2≤50%，则认为异质性可以接受，选择固定效应模型。当异质性>50%，则分析其异质性来源，如各试验间无临床异质性，则选择随机效应模型分析；若是各个试验的方法学质量而导致的异质性，则按照方法学质量等级进行分层分析。

2　结果

2.1检索结果和纳入研究特征中英文检索策略共检索到1321篇可能符合纳入标准的文献，查重后剩余文献1294篇，通过阅读题目、摘要，初步筛除不符合要求文献1270篇。对余下的24篇文献进行全文阅读，15篇文献因干预措施不符合纳入标准被排除。最终，9个临床研究[6～14]被纳入(见图1)。

图1　文献检索流程图

2.2纳入研究的一般特征及方法学质量评价共有9个临床试验，739例糖尿病肾病患者被纳入，其中试验组394人，对照组345人，各研究地点均在中国。9个研究[6～14]中，1个研究[6]采用了随机抽签法，2个研究[7～8]采用了随机数字表，其余6个研究[9～14]均未说明具体的随机方法(只提及“随机”二字)和是否采用盲法；分配隐藏方案均不清楚。所有研究均提及了各组在年龄、性别、病程、体重指数等基线方面无显著差异(P>0.05)，具有可比性，但均未列出具体相关的统计分析。没有研究报道中途退出者(见表1)。

表1　纳入系统评价研究的主要特征

注：RCT 随机对照试验。

2.3有效性

2.3.124小时尿微量白蛋白排泄率(UAER)8个研究[6～8,10～14]将刺五加治疗组和常规治疗组进行比较，异质性检验显示组间差异具有统计学意义(P=0.05,I2=50%)，因I2=50%，异质性可以接受，采用固定效应模型进行效应量的合并。结果显示两组差异有统计学意义(WMD=-41.53，95%CI(-46.53,-36.52)，P<0.00001)(见图2)，即和常规治疗组相比，刺五加能够显著减少DN患者24小时尿微量白蛋白排泄率。

图2　刺五加治疗组与常规治疗组24小时尿微量白蛋白排泄率比较的森林图

2.3.224小时尿蛋白定量4个研究[9，12～14]将刺五加治疗组和常规治疗组进行比较，异质性检验显示组间差异具有统计学意义(P=0.003,I2=79%)，提示各研究间存在显著异质性。对其异质性来源进行分析，发现1个研究[12]对纳入的DN患者的分期与其余研究不同，剔除该研究后，异质性检验示P=0.73,I2=0%，组间异质性消除，采用固定效应模型进行分析。结果示WMD=-0.08，95%CI(-0.09，-0.06)，P<0.0001，即刺五加能够减少DN患者尿蛋白0.08 g/24小时(见图3)。

图3　刺五加治疗组与常规治疗组24小时尿蛋白定量比较的森林图

2.3.3空腹血糖(FPG)5个研究[6,10,12～14]进行了刺五加治疗组和常规治疗组改善DN患者空腹血糖疗效的比较。异质性检验显示组间差异具有统计学意义(P=0.005,I2=73%)，存在较大的异质性，分析异质性来源，找到导致异质性来源的研究[12]。导致异质性的原因是该研究对DN的分期与其余研究不同。剔除该研究后，得到异质性检验结果P=0.40,I2=0%，组间异质性消除，采用固定效应模型进行分析。结果示WMD=-0.62，95%CI(-1.08,-0.17)，P=0.007(见图4)，即刺五加能显著降低DN患者空腹血糖0.62mmol/L，最多能降低血糖1.08mmol/L，优于常规治疗组。

图4　刺五加治疗组与常规治疗组空腹血糖比较的森林图

2.4安全性本次评价纳入的9个研究[6～14]中，有1个研究[9]提及整个试验过程无不良反应，有1个研究[10]提到应用刺五加时少数患者有头痛，停药后消失，有1个研究[11]仅提及了刺五加治疗期间无不良反应或未见明显毒副作用。其余6个研究[6～8,12～14]均未提及刺五加的不良反应的问题。故刺五加没有明显增加药物不良反应，临床应用刺五加于DN的治疗相对安全。

2.5发表偏倚对纳入的8个研究[6～8,10～14]进行了“漏斗图”分析。漏斗图显示不对称，提示可能存在发表偏倚，存在可能发表偏倚的原因是1个研究[7]纳入DN患者的要求与其他研究不同(其肾小球滤过率正常)。将其剔除后“漏斗图”分布较对称，但仍呈现偏峰分布(见图5)，提示可能有阴性结果的研究发表受到影响。

图5　纳入研究的漏斗图

3　讨论

DN是糖尿病最常见的慢性并发症之一，是导致ESRD的重要原因[15]。据文献报道，约有22%～25%的微量白蛋白尿期的DN患者在5～10年发展至临床蛋白尿[5]。其一般进程呈进行性不可逆，但通过积极治疗可延缓发展。故，临床上早期治疗DN很重要。本病发展机制目前尚不十分清楚，多认为DN的发生和发展是多因素综合作用的结果。糖脂代谢异常、肾脏血流动力学改变以及多种炎症物质和细胞因子的产生是导致DN的基本机制[16]。

传统中医理论认为，DN以肾虚为主，与肝脾密切相关[17]，且其发生有明显的易感性[18]。故而补肾固本对DN有着极大的改善作用。中药刺五加含有多种微量元素及微量矿物质，能补肾固本增强机体非特异性免疫，滋补肝肾而抗疲劳[19]，且能双向调节内分泌功能，减弱四氧嘧啶对胰岛细胞的损伤，促进胰岛素的分泌，抑制胰岛素拮抗激素如肾上腺素的升血糖作用[20]。尿蛋白是由于肾微血管内血栓形成，管腔不畅，滤过面积减少所致[4,21]。中医学对一切血行不畅、瘀血内阻等证候均采用“活血化瘀”疗法[22]。中药刺五加具有善治血分、活血化瘀、调经顺脉之功效[22,23]。现代药理研究认为：刺五加可扩张血管、降低全血黏度、红细胞压积及血小板黏附功能[24]，提高超氧化物歧化酶活性，并含多种皂苷和多糖，能降血糖，清除氧自由基，修复受伤组织，改善微循环，保护机体组织细胞，延缓肾脏并发症的发生[25]。通过以上机制，刺五加减少尿蛋白、降低血糖[6～14]。

在用药安全方面，因纳入研究质量偏低，疗程较短，缺乏长期随访资料，且对不良反应的报告不规范和不充分，故还不能对刺五加治疗DN的安全性得出确切结论，但目前尚无证据显示该药增加不良事件的发生率。

本研究纳入的文献中有一篇异质性较大[12]，导致异质性大的原因是其对DN的临床分期和其他研究不同有关。剔除该文献后异质性检验示组间异质性消除。纳入研究的“漏斗图”分布不对称，剔除可能存在发表偏倚的文献后[7]，“漏斗图”分布较对称，但仍呈现偏峰分布，提示可能有阴性结果的研究发表受到影响。

该系统评价纳入研究中无多中心、大样本的研究，且给药剂量、治疗时间不完全一致，可能增加偏倚和误差的产生。虽然所有研究都有明确的纳入标准，但由于所有研究均未描述具体的随机方法、分配方案的隐藏及盲法，故有实施偏倚和测量偏倚可能，也有选择性偏倚的可能。同时，所有研究均未进行随访，对药物远期疗效尚不明确。建议进一步行多中心、大样本的随机对照双盲试验，加强随访及失访报道，重视临床试验阴性结果报道，以期得出更可靠的结论，指导临床应用。

综上所述，刺五加能够显著减少DN患者的尿蛋白及空腹血糖，并不显著增加不良反应，但由于缺乏高质量的RCT证据支持，现有的证据尚不足以推荐刺五加用于DN的常规治疗，还需进行更多更高质量的RCT才能得出更有意义的结论。

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*基金项目：山东中医药科技发展计划重点项目(No.2013Z003-4)

通讯作者△

doi:10.3969/j.issn.1003-8914.2016.01.020

文章编号：1003-8914(2016)-01-0040-05

Systematic Review on Manyprickle Acathopanax Root in Reducing Urine Protein in Patients with Diabetic Nephropathy

YU Jinping1SUN Haiyang1CHAI Zongying1WANG Xingchen2△

(1.Grade 2014 Graduate, Basic Medical College of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Shandong, Ji’nan 250014, China；2.The Second Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Shandong, Ji’nan 250001, China)

Abstract：ObjectiveTo evaluate the effect and safety of manyprickle acathopanax root in reducing urine protein in patients with diabetic nephropathy. MethodsRandomized controlled trials were identified from the Cochrane library clinical trial registry, Pubmed, Embase, Chinese biomedical literature database, China academic journal full-text database, and Wanfang database. Publications of the randomized controlled trials in the treatment of diabetic nephropathy with manyprickle acathopanax root were included. We also hand searched the references of all eligible articles and related previous review articles. According to the inclusion criteria, two reviewers independently screened abstracts, assessed the quality of those included studies and extracted data from included studies. Evaluation indicators include 24-hour urinary albumin excretion rates and urine protein quantitative, fasting plasma glucose and adverse effect. ResultsNine randomized controlled trials involving 739 patients with diabetic nephropathy were included. All the trials were done in China. Systematic review indicated that manyprickle acathopanax root-treated patients with diabetic nephropathy had a statistically significant reduction in 24-hour urinary albumin excretion rates (WMD =-41.53,95% CI(-46.53,-36.52),P<0.00001) and 24-hour urine protein quantitative (WMD=-0.08,95% CI(-0.09,-0.06),P<0.0001) comparing with the control group. The manyprickle acathopanax root can reduce the fasting plasma glucose significantly (WMD=-0.62, 95% CI(-1.08,-0.17), P=0.007). In addition, manyprickle acathopanax root did not increase the incidence of adverse effects. ConclusionThe manyprickle acathopanax root can ameliorate proteinuria, and reduce fasting plasma glucose in patients with diabetic nephropathy. And it does not increase any adverse effects. But due to the limited randomized controlled trials of high quality, more clinical researches with large sample, multicenter, randomized and double-blind should be taken in the future.

Key words：Diabetic nephropathy; Manyprickle acathopanax root; Urine protein; Fasting plasma glucose; Systematic review