阿魏酸钠联合坎地沙坦对早期糖尿病肾病尿微量白蛋白水平的影响

王海军,李　玲



阿魏酸钠联合坎地沙坦对早期糖尿病肾病尿微量白蛋白水平的影响

王海军1,2,李玲1*

1.中国医科大学附属盛京医院内分泌科，沈阳 110004；2.陕西省延安市人民医院内分泌科，延安 716000

[摘要]目的分析阿魏酸钠联合坎地沙坦对早期糖尿病肾病患者尿微量白蛋白水平的影响，探讨联合治疗对糖尿病肾脏的保护作用。方法选择在我院住院治疗的早期糖尿病肾病患者180例，在常规治疗基础上随机分为2组：对照组予以坎地沙坦治疗，观察组予以阿魏酸钠联合坎地沙坦治疗。比较两组患者治疗前后尿微量白蛋白/尿肌酐(ACR)水平以及其他肾脏功能相关指标，并比较两组患者ACR、血肌酐水平(Cr)、血清胱抑素C水平(CysC)、肾小球滤过率(eGFR)以及24 h尿蛋白(24 h UP)的变化率(ΔACR、ΔCr、ΔCysC、ΔeGFR、Δ24 h UP)。结果治疗后，与对照组比较，观察组ACR、Cr、24 h UP显著降低(P<0.05)，eGFR显著升高(P<0.05)；观察组ΔACR、ΔCr、ΔeGFR以及Δ24 h UP显著高于对照组(P<0.05)。结论阿魏酸钠联合坎地沙坦显著降低尿微量白蛋白水平，对糖尿病肾病的治疗效果优于单用坎地沙坦。

[关键词]阿魏酸钠；坎地沙坦；尿微量蛋白/尿肌酐；糖尿病肾病

0　引言

糖尿病肾病(Diabetic kidney disease，DKD)是2型糖尿病的主要并发症之一，是导致终末期肾病的主要因素[1-2]。DKD的特点是功能性蛋白尿、病理性肾小球肥大、系膜增生以及间质纤维化，这些改变和肾脏功能的受损密切相关[3]。目前糖尿病肾病治疗主要在控制血糖、血压以及蛋白质合理摄入基础上加用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可以延缓病情进展及改善预后[2,4]，其中坎地沙坦是治疗糖尿病肾病的最常用药物之一。内皮素-1(ET-1)受体广泛存在于肾血管平滑肌细胞，有研究发现，DKD患者可产生大量ET-1，作用于ET-1受体，导致肾脏血流量降低，促进DKD进展[5]。因此，ET-1受体拮抗剂被视为治疗慢性肾脏病潜在的治疗新方法之一[6]。

阿魏酸钠(Sodium ferulate,SF)是阿魏酸(4-羟基-3甲氧基肉桂酸)的钠盐，除了具有清除自由基、抑制氧化应激的作用外，还具有显著的拮抗ET-1受体作用[7]。尿微量白蛋白/尿肌酐比值(Microalbumin/creatinine ratio,ACR)是检测肾脏损伤的敏感指标[8]。本研究采用阿魏酸钠联合坎地沙坦治疗DKD，观察其对尿ACR水平的影响，探讨其对DKD患者肾脏保护的作用。

1　资料与方法

1.1研究对象选择我院2015年1-12月住院的早期糖尿病肾病患者180例，按入院随机数字表随机分为2组。对照组90例，男52例，女38例，年龄(60.1±9.2)岁；观察组90例，男54例，女36例，年龄(57.8±11.6)岁。纳入标准：2型糖尿病患者；Mogensen分期为Ⅲ期的患者[7]。排除标准：①1型糖尿病患者；②终末期肾衰竭；③明确诊断为慢性肾炎以及其他继发性肾小球疾病；④孕龄期妇女以及哺乳期妇女；⑤不愿意参加本研究者。所有患者均签署知情同意书，本研究获得中国医科大学伦理委员会审议通过。

1.2方法

1.2.1治疗方法两组均采用常规治疗，包括强化控制血压、血糖、血脂。控制血压采用口服钙拮抗剂，血压目标值为130/80 mmHg以下[2]；对于年龄40岁以上患者,低密度脂蛋白胆固醇>2.6 mmol/L或总胆固醇>4.5 mmol/L者使用他汀类调脂药口服[2]，三酰甘油>5.7 mmol/L者使用贝特类调脂药口服；常规口服降糖药，血糖控制不理想者加用胰岛素皮下注射。两组均口服坎地沙坦(8 mg，1次/d)；观察组在对照组治疗的基础上加用注射用阿魏酸钠(海南卫康制药有限公司，国药准字：H20063006)0.3 g入生理盐水100 mL静滴12～14 d。

1.2.2常规指标测量收集两组性别、年龄、吸烟状态、糖尿病病程、并发症以及合并症等一般资料，测量两组治疗前空腹血糖、餐后血糖、糖化白蛋白、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白以及血肌酐、胱抑素C(CysC)和肾小球滤过率(eGFR)。

1.2.3ACR及24 h尿蛋白定量留取晨尿中段尿5 mL送检，采用速率散色比浊法检测尿微量白蛋白，采用酶法检测尿肌酐计算ACR。排空膀胱后开始计时，留24 h尿液，每100 mL尿液加0.5%甲苯10 mL。采用比色法检测24 h尿蛋白定量。

1.2.4变化率指标记录治疗前后各指标，计算变化率：治疗前后指标之差/治疗前指标×100%。ΔACR：治疗后ACR水平下降率；ΔCr:治疗后血肌酐水平下降率；ΔCysC:治疗后CysC水平下降率；ΔeGFR:治疗后血肾小球滤过率增加率；Δ24 h UP:治疗24 h尿蛋白减少率。

2　结果

2.1两组患者一般资料比较两组患者的性别构成比、年龄、吸烟状态构成比、糖尿病并发症分布、糖尿病病程、合并症构成比等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1、表2。

表1　两组患者一般资料比较(例，%)

表2　两组患者并发症及合并症比较(例，%)

2.2两组患者生化指标比较两组患者治疗前空腹血糖、餐后血糖、糖化白蛋白、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组空腹血糖、餐后血糖、糖化白蛋白、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白均显著降低(P<0.05)，且观察组总胆固醇、低密度脂蛋白低于对照组(P<0.05)。见表3、表4。

表3　两组患者血糖相关指标比较(mmol/L)

注：*与治疗前比较，P<0.01

2.3两组患者肾脏功能相关指标比较两组基线ACR、肌酐、CysC、eGFR及24 h尿蛋白定量水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组ACR、肌酐、CysC、eGFR及24 h尿蛋白定量均明显改善(P<0.05)，且治疗组相关指标改善优于对照组(P<0.05)，两组治疗后CysC的改善程度比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

2.4两组肾脏功能相关指标治疗后变化率比较治疗组ΔACR、ΔCr、ΔeGFR及Δ24 h UP显著高于对照组(P<0.05)。见表6。

3　讨论

DKD是糖尿病的重要并发症，严重影响患者的预后。尽管强化控制血糖和血压，DKD仍然是一个重要的临床问题。早期研究发现，一些生长因子和代谢产物，包括转化生长因子β1、胰岛素样生长因子-1、血小板源性生长因子、血管紧张素Ⅱ和晚期糖基化的终产物，均参与糖尿病肾病的恶化[9-10]。高血糖是DKD发展的关键启动因素，而在糖尿病肾病的进展中，血糖之外的其他因素发挥了重要作用[11]。因此，在控制血糖和血压的基础上，寻找新的干预靶点以延缓DKD进展、改善预后非常重要。诸多研究证实，血管紧张素受体拮抗剂(ARB)可以显著减少尿蛋白，发挥肾脏保护作用，而且这一效果独立于降压效果之外[2]。

表4　两组血脂相关指标比较(mmol/L)

注：*与治疗前比较，P<0.01

表5　两组肾脏功能相关指标比较

注：*与治疗前比较，P<0.01；#与对照组比较，P<0.05

表6　两组患者治疗后肾脏相关指标变化率比较

ET-1受体广泛存在于肾脏平滑肌细胞，肾脏本身可以产生ET-1，并与ET-1受体结合，导致肾脏血管收缩，在调节肾脏血流量中发挥重要作用。在DKD中，肾脏产生大量ET-1，直接作用于肾血管，导致肾脏血流量降低、肾小球滤过率降低，在DKD进展中发挥重要作用。研究发现，ET-1水平与慢性肾病患者肾小球滤过率以及尿微量蛋白显著相关[12]，ET-1受体是最有潜力的干预靶点之一[6]。阿魏酸钠为3-甲氧基-4-羟基桂皮酸钠盐二水合物，可以竞争性抑制ET-1和ET-1受体结合，拮抗ET-1引起的血管收缩[5]。

ACR是评估早期肾脏损害的新指标，研究发现，ACR与24 h尿蛋白定量的相关系数高达0.9，预测24 h尿蛋白定量>150 mg/24 h的敏感度100%,特异度98.1%[13]。因此，ACR是评估早期肾脏损害简单易行且可操作的敏感而特异的指标[13]。

本研究发现，联合阿魏酸钠可以显著降低ACR、24 h尿蛋白以及血肌酐水平，并显著增加肾小球滤过率，且效果优于单用坎地沙坦，主要体现在其治疗后反映尿蛋白水平指标的变化率显著增高。分析其原因，阿魏酸钠竞争性抑制ET-1和ET-1受体结合，拮抗ET-1引起的血管收缩，使肾血管舒张，肾脏血流量增加，进而导致肾小球滤过率增加，降低尿蛋白、血肌酐、血尿酸水平，发挥肾脏保护作用。

另外，阿魏酸钠具有清除自由基、抗血小板聚集的作用，在早期肾脏损伤中可以减轻肾脏微血管痉挛。动物研究结果显示，阿魏酸钠能抑制丙二醛及血栓素B2的产生，并能促进6-酮-前列腺F1α的产生，具有抗血小板聚集、舒张血管的作用。有研究发现，阿魏酸钠是一种抗氧化剂，能清除自由基，如超氧化物、一氧化氮和羟基自由基，可能导致细胞膜和DNA氧化损伤[14]。补充较低剂量的阿魏酸钠可以增加抗氧化酶的活性，清除自由基，从而减轻糖尿病患者的肾损伤[15]。本研究没有检测糖尿病早期肾病患者治疗前后的氧化指标的变化，只能推测阿魏酸钠的抗氧化作用参与了对糖尿病肾病的治疗效果。

综上所述，联合阿魏酸钠在糖尿病早期DKD治疗中，可以显著降低尿微量白蛋白水平，增加肾小球滤过率，对糖尿病肾病的治疗效果优于单用坎地沙坦，值得临床推广使用。

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收稿日期：2016-03-21

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201607008

Effect of sodium ferulate combined with candesartan on urine microalbumin levels in patients with early diabetic kidney disease

WANG Hai-jun1,2,LI Ling1*

(1.Department of Endocrinology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China;2.Department of Endocrinology,Yan′an People′s Hospital,Yan′an 716000,China)

[Abstract]ObjectiveTo analyze the effect of sodium ferulate combined with candesartan on urine microalbumin levels in patients with early diabetic kidney disease (DKD).MethodsTotally 180 patients with early DKD were selected and randomly divided into control group (n=90) and observation group (n=90).Control group was treated with candesartan,and observation group was treated with sodium ferulate combined with candesartan.Urinary microalbumin/creatinine ratio (ACR) levels and other renal-function-related indicators of the two groups before and after treatment were compared.ACR,Cr,CysC,eGFR and 24 h UP were measured and ΔACR,ΔCr,ΔCyC,ΔeGFR and Δ24 h UP were calculated.ResultsAfter treatment,ACR,Cr and 24 h UP of observotion group were significantly lower than those of control group,but eGFR was significantly higher (P<0.05).ΔACR,ΔCr,ΔeGFR and Δ24 h UP were significantly higher in observation group than those of control group (P<0.05).ConclusionSodium ferulate combined with candesartan can reduce the level of urinary microalbumin with better efficacy than candesartan alone in the treatment of diabetic kidney disease.

Key words：Sodium ferulate;Candesartan;Urinary microalbumin/creatinine ratio;Diabetic kidney disease