Stargardt病的BL-FAF临床观察

刘　影，周娜磊，段佳良，安建斌，刘丽娅，马景学

(河北医科大学第二医院眼科，河北 石家庄 050000)



^·论著·

Stargardt病的BL-FAF临床观察

刘影，周娜磊，段佳良，安建斌*，刘丽娅，马景学

(河北医科大学第二医院眼科，河北 石家庄 050000)

[摘要]目的探讨确诊为Stargardt病患者蓝光自发荧光(blue light fundus autofluorescence,BL-FAF)特征及其在Stargardt病诊断随访中的意义。方法回顾就诊于我院确诊为Stargardt病并行BL-FAF检查的6例患者(12眼)BL-FAF影像及临床资料，分析总结其特征。结果Stargardt病的双眼病变多呈对称分布，不同病变时期的BL-FAF的表现存在差异。早期：黄斑区色素紊乱，散在少量黄色斑点，BL-FAF可见斑驳状强自发荧光。中期：黄斑区圆形或椭圆形轻度萎缩改变，周围散在黄色斑点，BL-FAF可见周边斑驳状强自发荧光，环以低自发荧光中心。晚期：黄斑区圆形或椭圆形萎缩灶，其间可透见脉络膜大血管，其周散在大量黄色斑点，BL-FAF则表现为黄斑区圆形或椭圆形低自发荧光区，其周伴或不伴少量点状高自发荧光。结论不同病变程度的Stargardt病有其特殊的BL-FAF特征，BL-FAF可反映Stargardt病的严重程度，有助于评估病变的预后。

[关键词]黄斑变性；荧光素血管造影术；诊断

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.07.014

Stargardt病在1909年因德国Karl Stargardt首次报道而得名，是引起青少年中心视力下降最主要的黄斑变性类疾病[1]，多为常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传或者X-连锁隐性遗传[2]，患者多于青少年发病，进展性中心视力下降则为最主要的症状，绝大多数患者最终中心视力会降至0.1或更坏，而成为法定盲。有学者认为Stargardt病为病变位于视网膜色素上皮的遗传性疾病，其典型改变为黄斑区色素紊乱，眼底散在黄色斑点[3]。本研究回顾性分析6例Stargardt病患者临床资料、眼底彩照及蓝光自发荧光(blue light fundus autofluorescence,BL-FAF)的影像学特征，以期有助于该病的诊断及鉴别诊断，并对病变的原发部位有更加准确的认识。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2012年1月—2015年9月就诊于河北医科大学第二医院眼科并行BL-FAF检查的Stargardt病患者6例(12只眼)，其中男性4例(8只眼)，女性2例(4只眼)，年龄12～23岁，平均(21.2±1.6)岁。进行(15.4±6.8)个月的随访，所有患者屈光间质清晰，不影响BL-FAF成像质量。此研究已经通过河北医科大学第二医院伦理委员会批准。

1.2方法所有观察眼均进行最佳矫正视力、裂隙灯及眼底检查，使用复方托吡卡胺滴眼液散瞳，而后行眼底彩照、BL-FAF、眼底血管造影、视网膜电图等检查，收集患者基本临床资料、眼底彩照、BL-FAF影像信息。眼底彩照：Kowa眼底照相机(日本)拍摄以黄斑为中心的双眼眼底彩色像，记录黄斑区情况。BL-FAF检查[4]：Heidelberg Spectralis HRA+OCT(德国Heidelberg)，操作软件版本为Software version 5.0，激发光源波长为488 nm，滤光片为500 nm。向患者告知检查目的以获得患者最大程度配合，嘱患者下颌置于下颌托，前额置于额带，拍摄以黄斑为中心的55 °BL-FAF影像，每幅BL-FAF图片拍摄时间25～30 s，为25张眼底BL-FAF影像叠加后所得，以确保所获得影像质量可满足分析所需。每眼拍摄不少于3张BL-FAF影像，选取最为清楚、最可反映眼底特征的BL-FAF进行分析。

2　结　　果

对6例(12只眼)Stargardt病患者行眼底照相、BL-FAF检查。其中病变早期者3例6只眼，发病病程短于1年，最佳矫正视力0.4～1.0；病变中期者2例4只眼，发病病程分别为3年、5年，最佳矫正视力为0.1～0.4；处于病变晚期者1例2只眼，发病病程12年，最佳矫正视力低于0.1。6例患者均为双眼发病，双眼病变严重程度基本一致。

早期Stargardt：眼底彩照可见黄斑区色素紊乱，呈金属样或金箔样反光，其周散在少许黄色点状病变及色素颗粒(图1A,1B);黄斑区斑驳状强荧光；中心凹反光消失；BL-FAF则表现为黄斑区原有的低荧光区消失，可见黄斑散在不均一、斑驳状强荧光(图1C，1D)

中期Stargardt：眼底彩照可见黄斑区圆形或椭圆形轻度萎缩改变，周围散在多发性、形态不一的黄色斑点，间杂以不规则色素颗粒沉积(图2A，2B)；BL-FAF则可见低自发荧光或弱自发荧光中心，环以不均一的斑驳状强自发荧光改变(图2C，2D)。

晚期Stargardt：眼底彩照可见黄斑区金箔样反光，圆形或椭圆形萎缩区域，萎缩灶边界较中期病变更为清晰，其间脉络膜毛细血管闭塞，可不同程度地透见脉络膜大血管并伴不同程度的色素颗粒堆积，其周散在大量黄色斑点(图3A，3B)；BL-FAF则可见黄斑区圆形或者椭圆形低自发荧光或弱自发荧光，而其周则可伴或不伴有少许点状强自发荧光(图3C，3D)。

图1Stargardt病早期A.右眼彩色眼底像；B.左眼彩色眼底像；C.右眼BL-FAF；D.左眼BL-FAF

Figure 1Early stage of Stargardt′s disease

图2Stargardt病中期A.右眼彩色眼底像；B.左眼彩色眼底像；C.右眼BL-FAF；D.左眼BL-FAF

Figure 2Medium stage of Stargardt′s disease

图3Stargardt病晚期A.右眼彩色眼底像；B.左眼彩色眼底像；C.右眼BL-FAF；D.左眼BL-FAF

Figure 3Late stage of Stargardt′s disease

3　讨　　论

有学者通过对Stargardt病患者视网膜组织学、病理学检测，发现该病的初始病变位于视网膜色素上皮，大量异常的脂褐素在色素上皮细胞堆积，继而使色素上皮功能异常，导致视网膜光感受器代谢及功能异常，从而出现变性、死亡[5]。对Stargardt病相关基因的研究表明，ABCA4、RDS、ELOVL4与其发病有显著相关性，ABCA4与感光细胞内可清除自由基的氮视黄基磷脂酰乙醇胺的转运有关[6]，RDS则编码视网膜感光细胞表面糖蛋白，其具有稳定维持外节盘膜功能，在外节盘膜形成过程中有重要作用[7]，而ELOVL4则与长链脂肪酸合成有关[8]。上述3种基因的缺失、变异等异常则会导致相应编码蛋白结构和(或)功能异常，大量错误蛋白在视网膜感光细胞内堆积便会损伤感光细胞、产生毒性，损伤持续存在，感光细胞便会出现死亡或凋亡。

BL-FAF为一种无创性的影像检查技术，可以捕获视网膜色素上皮细胞内脂褐素的分布情况[9-12]。所谓脂褐素为视网膜色素上皮细胞吞噬感光细胞脱落的外节盘膜后进行一系列的降解过程，而最终未能被溶酶体降解的残余物质，脂褐素尤其是其中的A2E在色素上皮的堆积对细胞有极大的毒性作用，因此通过BL-FAF对视网膜色素上皮脂褐素的分布进行观察可以反映色素上皮代谢、功能情况，继而反映Stargardt病的严重程度。

此前笔者将视网膜断层成像与眼底血管造影联合对Stargardt病的研究也表明此病的初始病变、损伤位于视网膜感光细胞层[13]。早期Stargardt病变在视网膜断层成像上主要表现为视网膜光感受器内节/外节层的中断亦或缺失，即病变起始于感光细胞层，此时RPE形态尚无明显改变。随疾病病程进展，逐渐出现病变区外层视网膜结构的萎缩、塌陷，RPE反射信号欠规则，严重受累区域甚至完全消失。晚期Stargardt病则可见整个病变区视网膜萎缩、塌陷，相应区域脉络膜也可见萎缩改变。这与笔者BL-FAF观察的结果存在一致之处，但也有不同之处。

通过对Stargardt病患者BL-FAF的观察发现，其BL-FAF特征与病变严重程度、视网膜色素上皮损伤程度有关。在疾病早期，脂褐素在视网膜色素上皮细胞内堆积，对细胞产生毒性作用，相应BL-FAF则表现为原有的黄斑区相对低的自发荧光区消失，代之以散在、高低不一的斑驳状强荧光，由于脂褐素在RPE细胞内堆积造成毒性作用，而视网膜感光细胞发挥正常作用有赖于RPE细胞正常吞噬、消化感光细胞的外节盘膜，因此当原来相对低的黄斑自发荧光区出现散在、不一的高荧光则提示此时相应局部视网膜的功能业已受损。随疾病进展，黄斑中心凹处视网膜色素上皮相继凋亡，出现一定程度萎缩，病变向周边推进，相应BL-FAF则可见黄斑中心凹出现低/弱自发荧光中心，而其周围则存在不均一的斑驳状强自发荧光环形区域，相应区域中心因为RPE丧失而在BL-FAF表现为中央的低/弱自发荧光，周边区域RPE细胞尚残存，仍有一定吞噬功能，其内有不等的脂褐素，因此相应低/弱自发荧光中心的周围则存在不均一的斑驳状强自发荧光环形区域。当疾病发展至晚期，色素上皮细胞死亡殆尽，黄斑区出现圆形或椭圆形萎缩区域，色素堆积，脉络膜毛细血管则逐渐闭塞，因此可不同程度地透见脉络膜大血管，相应BL-FAF则可见到黄斑中心区呈现低/弱自发荧光区，周围可残存或无少量点状的高荧光。这也就表明中央区域的RPE细胞已经消失抑或被其他瘢痕等组织代替，而周围残存、有一定功能的RPE细胞也消失殆尽，此时则标志着疾病进入晚期，患者的视力往往极差。

笔者此前用视网膜断层成像对Stargardt病观察发现，早期病变主要起始于感光细胞层，此时RPE形态尚无明显改变，但笔者在BL-FAF发现，即便在疾病早期视网膜断层成像上尚无RPE形态的改变，BL-FAF已经可以发现黄斑区散在、高低不一的斑驳状强荧光。提示疾病早期即便RPE形态或无明显改变，而其细胞已经存在损害，功能或亦存在损害。至于进展期及晚期Stargardt病的BL-FAF表现则与此前笔者的研究观察相一致[13]。即随疾病病程逐渐进展，病变区外层视网膜结构的萎缩、塌陷，RPE反射信号减弱甚至完全缺失；晚期Stargardt病则可见整个病变区视网膜萎缩、塌陷，相应区域脉络膜也可见萎缩改变。

此前Burke等[12]及Fujinami等[14]研究观察到Stargardt病患者均存在高/强自发荧光，而本研究则发现并非所有患者均在BL-FAF表现为一致的强自发荧光，而是表现为与疾病严重程度相应的动态变化的过程，早期为斑驳状强自发荧光，继而中期为低荧光中心环以斑驳状强荧光带，当病变进展至晚期则为低/弱自发荧光区。Dysli 等[15]研究结果则支持本研究结果，同样认为Stargardt病自发荧光与色素上皮功能异常有关。

鉴于Stargardt病为常染色体隐性遗传疾病，其发病率为0.1‰～0.14‰[16-18]，虽然本研究样本数量有限，但亦体现出BL-FAF在此类疾病中的作用。日后会逐渐增加研究观察数量，以期提供更有力的依据，并扩大观察对象范围至黄斑变性、营养不良类疾病，以期使更大范围的患者受益。

综上所述，随Stargardt病严重程度不同，相应BL-FAF的表现也不同，存在相应的特征。BL-FAF可以无创地反映视网膜色素上皮细胞的功能受损情况，继而准确地反映出Stargardt病的严重程度，并可应用到临床对Stargardt病的随访、Stargardt病疗效的非侵入性观察及疗效评估。

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(本文编辑：刘斯静)

[收稿日期]2016-03-30；[修回日期]2016-06-27

[作者简介]刘影(1977-)，女，河北枣强人，河北医科大学第二医院主管护师，医学学士，从事临床护理学研究。 *通讯作者。E-mail：ajb21130@sina.com

[中图分类号]R774.5

[文献标志码]A

[文章编号]1007-3205(2016)07-0798-04

Clinical observation of Stargardt′s disease with BL-FAF

LIU Ying, ZHOU Na-lei, DUAN Jia-liang, AN Jian-bin*, LIU Li-ya, MA Jing-xue

(Department of Ophthalmology, the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang, China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the characteristics of Stargardt′s disease on blue light fundus autoflurorescence(BL-FAF), and the significance of BL-FAF in the follow-up of Stargardt′s disease. MethodsBL-FAF images of 6 patients(12 eyes) with Stargardt′s disease, diagnosed between Jan 2010 and Sep 2015, were collected respectively. The characteristics of Stargardt′s disease on BL-FAF was investigated. ResultsThe lesions of Stargardt′s disease was uauslly bilateral and symmetrical. There were differences in the performance of BL-FAF in different pathological stages. At the early stage, it presented as pigment abnormality and yellow flecks of macula with mottled hyper-autofluorescence on BL-FAF. At the medium stage, it was observed as mild round or oval-like atrophy area with yellow spots around, while as hypo-autofluorescent center circled with mottled hyper-autofluorescence on BL-FAF. While at the late stage, there was round or oval atrophy area with choroidal vessels in the center and abundant yellow flecks around, so it manifested as round or oval hypo-autofluorescent area with or without hyper-autofluorescent spots around. ConclusionWith specific features at dfifferent degree of lesions, BL-FAF can reflect the sereverity of Stargardt′s disease , which will be helfpful to assessment of the prognosis of the disease.

[Key words]macular degeneration； fluorescein angiography; diagnosis