维格列汀联合二甲双胍对新诊断2型糖尿病患者胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗的改善作用

李　睿,王会仓,刘美建

(1. 咸阳诚信医药有限公司，陕西 咸阳 712000；2. 陕西中医学院附属医院，陕西 咸阳 712000)



维格列汀联合二甲双胍对新诊断2型糖尿病患者胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗的改善作用

李睿1,王会仓2,刘美建2

(1. 咸阳诚信医药有限公司，陕西 咸阳 712000；2. 陕西中医学院附属医院，陕西 咸阳 712000)

[摘要]目的探讨维格列汀联合二甲双胍治疗新诊断2型糖尿病(T2DM)的临床疗效和安全性。方法将新确诊的150例T2DM患者随机分为3组，每组50例。二甲双胍组单用盐酸二甲双胍片，维格列汀组单用维格列汀片，联合组使用盐酸二甲双胍片+维格列汀片。比较治疗前及治疗12周后3组空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹C肽、餐后2 h C肽、稳态模型胰岛素分泌指数(HOMA-β)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)以及血、尿淀粉酶水平，观察2组不良反应情况。结果治疗后二甲双胍组与维格列汀组FBG、2hPG、HbA1c水平无显著差异(P均>0.05)，联合组则显著低于其余2组(P均<0.05)；3组HOMA-β水平均显著升高(P均<0.05)，而联合组显著高于其余2组(P均<0.01),3组HOMA-IR水平均显著下降(P均<0.05)，但3组之间差异无统计学意义(P均>0.05)。3组血尿淀粉酶水平与治疗前比较差异无统计学意义(P均>0.05)。3组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P均>0.05)。结论维格列汀联合二甲双胍可显著改善新诊断T2DM患者胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍，有效控制血糖水平。

[关键词]2型糖尿病；维格列汀；二甲双胍；胰岛β细胞

新诊断2型糖尿病(T2DM)患者首先应采取饮食控制和适度运动的方法来改善血糖，若疗效不佳则应考虑口服降糖药或使用胰岛素。但是，传统的口服降糖药对T2DM患者胰岛β细胞减少以及胰岛功能下降等方面缺乏靶向治疗，而且低血糖、消化道不适、增加体质量等不良反应较为常见，使患者规律服药的依从性受到影响，导致血糖控制并不理想[1]。目前，二甲双胍是较为公认的治疗T2DM的首选药物，而维格列汀是2012年在中国上市的二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，该药以其独特的作用机制发挥着强效降糖的功效，而且具有无重度低血糖风险、不增加体质量等特点，已逐渐成为2型糖尿病治疗的新选择[2]。本研究探讨了维格列汀与二甲双胍单独用药以及联合用药对新诊断T2DM的临床疗效及安全性，现将结果报道如下。

1临床资料

1.1一般资料共纳入2013年3月—2014年12月在陕西中医学院附属医院门诊初诊的T2DM患者150例。纳入标准：临床表现和实验室检查结果均符合《中国2型糖尿病防治指南(2013版)》[3]中T2DM的诊断标准，且为初次诊断；无高血压病史，或入组前3个月内血压控制平稳；均知情同意并签署知情同意书。排除标准：合并有胰腺炎、胰腺肿瘤、严重心肺和肝肾功能不全、血液系统及免疫系统疾病；妊娠期及哺乳期妇女；入组前1个月内诊断为急性脑损伤、急性冠脉综合征以及其他急性疾病；入组前3个月内患有感染性疾病。其中男87例，女63例；年龄36～75(45.98±8.20)岁；体质量指数(BMI)19.4～35.4(24.23±1.89)kg/m2。按照随机数字表法将上述患者分为二甲双胍组、维格列汀组以及联合组，每组50例。二甲双胍组中男28例，女22例，年龄(45.73±9.23)岁，BMI(24.52±2.19)kg/m2；维格列汀组中男30例，女20例，年龄(45.62±9.12)岁，BMI(24.47±1.97)kg/m2；联合组中男29例，女21例，年龄(46.03±8.87)岁，BMI(24.14±2.08)kg/m2。3组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2方法所有患者行常规饮食控制和运动疗法。在此基础上，二甲双胍组予口服盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司生产，国药准字H20023370)0.5 g/次，3次/d；维格列汀组口服维格列汀片(瑞士Novartis Pharma Stein AG生产，注册证号：H20110358)50 mg/次，2次/d；联合组口服盐酸二甲双胍片0.5 g/次，3次/d，以及维格列汀片50 mg/次，2次/d。3组均至少治疗12周。

1.3观察指标①血糖代谢指标及胰岛β细胞功能相关指标：治疗前及治疗12周后，分别抽取3组患者清晨空腹外周静脉血(禁食12 h以上)，以及餐后2 h外周静脉血(进餐均采用相同的75 g方便面，不放油料包)，检测空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹C肽、餐后2 h C肽、空腹胰岛素(FINS)水平，并计算稳态模型胰岛素分泌指数(HOMA-β)以及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，HOMA-β=20×FINS/(FBG-3.5)，HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。②血、尿淀粉酶水平：治疗前及治疗12周后，分别采集3组患者清晨空腹静脉血，并收集晨尿，检测血清和尿液淀粉酶水平。③不良反应：治疗期间每4周随访1次，详细记录3组患者服药期间的不适症状。

2结果

2.1血糖代谢指标比较3组治疗前FBG、2hPG、HbA1c水平差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗12周后3组血糖代谢指标均显著下降(P均<0.05)，且联合组显著低于其余2组(P<0.05)，二甲双胍组与维格列汀组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2胰岛β细胞功能相关指标比较3组治疗前胰岛β细胞功能相关指标差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12周后，3组空腹C肽、餐后2h C肽水平虽有上升趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)；3组HOMA-β水平均较前显著升高(P<0.05)，而联合组水平显著高于其余两组(P<0.05)；3组HOMA-IR水平均较前显著下降(P<0.05)，但3组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1　3组血糖代谢指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表2　3组胰岛β细胞功能相关指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与联合组比较，P<0.05。

2.3血尿淀粉酶水平比较治疗前3组血尿淀粉酶水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗12周后与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3　3组血尿淀粉酶水平比较

2.4不良反应二甲双胍组发生腹部不适4例、恶心2例，不良反应发生率为12%；维格列汀组发生腹部不适1例，不良反应发生率为2%；联合组发生腹部不适3例、恶心1例，不良反应发生率为8%。3组均未发现低血糖反应及其他严重不良事件。3组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3讨论

流行病学调查结果证实，我国乃至全世界范围内T2DM的流行均呈暴发趋势[4]，该病将会成为21世纪威胁人类健康的重要疾病之一。T2DM的发病机制为多种因素导致的胰岛素抵抗以及胰岛β细胞功能障碍所导致的胰岛素分泌相对不足，另外还与肠促胰素、脂肪因子等物质的分泌异常有关。其中，胰岛β细胞功能障碍在T2DM的发生、发展过程中扮演着重要角色，因此有效地改善胰岛β细胞功能是平稳控制血糖的关键所在。传统的口服降糖药，如双胍类、磺脲类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类等，可通过抑制肝糖原异生，或增加胰岛素释放量，或延缓肠道吸收葡萄糖的速度，或改善胰岛素敏感性等途径来控制血糖，这些药物虽然能在短期内起到降低血糖的作用，但仍不能在根本上抑制胰岛β细胞功能的衰退，难以对T2DM患者血糖水平进行长期而平稳的控制，进而导致糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病足以及周围神经病变等并发症。

目前，大多数国家以及国际组织都将二甲双胍作为T2DM患者的首选用药，该药的作用机制为增加肠道对糖类物质的无氧酵解，抑制肝过度的糖原异生，强化外周组织对葡萄糖的吸收利用，进而改善胰岛素抵抗，控制血糖水平。二甲双胍应用于早期糖尿病患者可使HbA1c水平下降1%～2%[5]，可在短期内使血糖水平显著下降，但其作用机制并不包括阻止胰岛β细胞功能衰退，因此难以长期而有效地维持血糖水平，尤其是用药剂量偏大时，患者出现胃肠道不适症状的风险显著升高。

肠促胰素是一种多肽类激素，在人体进食后由胃肠道细胞分泌入血，该类激素可促进餐后胰岛素的分泌，主要包括葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)和胰高血糖素样肽1(GLP-1)。其中，GLP-1发挥的作用较多，占70%～80%，它由小肠L细胞分泌，具有葡萄糖依赖性，只有在高血糖状态下才会作用于胰岛β细胞膜的受体，从而刺激内源性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的释放，还可促进胰岛β细胞生长，诱导其再生，从而增加其数量，改善胰岛β细胞功能。另外，该物质还可延缓胃排空，控制食欲，减少饥饿感，达到减轻体质量的作用。但是，GLP-1的半衰期仅为2 min左右，可在体内迅速被DPP-4降解，从而失去原有的生物活性，难以再维持机体理想的血糖水平。维格列汀是一种高效的特异性的DDP-4抑制剂，它的作用机制为：与DPP-4酶结合，形成DDP-4复合物并抑制该酶的活性，阻断GLP-1的降解，提高内源性GLP-1的浓度和生物活性，从而改善胰岛β细胞功能，刺激胰岛素分泌，减少胰高血糖素分泌，以有效控制血糖[6]。该药口服后可迅速吸收，在体内1～2 h即可达到高峰，其半衰期约为90 min。临床研究已证实，50～100 mg/d的维格列汀对T2DM患者FBG、2hPG、HbA1c均有显著的降低作用，而且单独用药或与其他降糖药物联用时均可在降低血糖的同时减少发生低血糖的风险[7]。

本研究结果显示，两药单独应用均可显著降低FBG、2 hPG和HbA1c水平，HOMA-β和HOMA-IR水平也得到明显改善，说明两药均可在短期内改善胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗，有效控制血糖水平。而两药联合应用对FBG、2 hPG、HbA1c、HOMA-β和HOMA-IR水平的改善作用较单药更为显著，这种协同作用可能与维格列汀与二甲双胍的作用机制互补有关。维格列汀可抑制DDP-4的活性，提高GLP-1的水平和活性；二甲双胍则可通过抑制肝糖原异生，增加外周组织对葡萄糖的吸收利用，从而促进GLP-1的分泌。两者协同促进胰岛素的分泌，改善胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍。但是，国外的研究提示，这两种药物联合应用可改善空腹和餐后C肽水平[8]，但本研究中治疗12周后3组患者并没有发现C肽水平有明显的改善，可能与样本量小以及观察时间不够长有关。

国外有报道提示，使用DPP-4抑制剂的患者有发生急性胰腺炎的风险[9-10]。2006年10月—2009年2月期间，美国食品和药物管理局(FDA)共接收到88例应赋予西格列汀或西格列汀/二甲双胍复合制剂而导致急性胰腺炎的病例报告。因此，本研究对治疗前后3组患者血、尿淀粉酶水平进行了监测，结果显示，3组患者血、尿淀粉酶水平12周后与治疗前比较差异无统计学意义，说明维格列汀片单用或与二甲双胍联用并没有引起患者血、尿淀粉酶的升高，没有增加急性胰腺炎的风险。在不良反应方面，除个别患者出现腹部不适和恶心外，3组均未发现低血糖反应及其他严重不良事件，而且维格列汀单用时的不良反应有低于二甲双胍单用的趋势，可能因为本研究纳入的病例数较少，还无法获得统计学意义，说明患者对于维格列汀单用或与二甲双胍联用均有良好的耐受性，无低血糖发生，这主要与维格列汀可抑制DDP-4酶活性，提高GLP-1活性，以及对胰岛α、β细胞均有调节作用有关，一方面，高血糖时，该药可抑制胰高血糖素分泌，而低血糖时又可升高胰高血糖素水平，从而有效预防低血糖的发生[11]；另外，二甲双胍的服用频率一般为3次/d，而维格列汀为2次/d，这有助于提高患者的依从性。

综上所述，维格列汀可显著改善胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍，从而有效控制血糖水平，与单用二甲双胍相比，其胃肠道不良反应发生率有降低趋势，其与二甲双胍联用还可发挥协同作用，且不增加不良反应。因此，作为一种DDP-4抑制剂，维格列汀为新诊断T2DM患者提供了治疗的新靶点，其长期疗效和安全性还有待进一步研究探索。

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doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.23.023

[中图分类号]R587.1

[文献标识码]B

[文章编号]1008-8849(2016)23-2575-03

[收稿日期]2016-01-20