丹参注射液联合贝那普利治疗Ⅳ期糖尿病肾病疗效观察

胡　波，王燕舞，马广骏，杜昱蕾，窦　静

(1. 解放军260医院,河北 石家庄 050041；2. 白求恩医务士官学校，河北 石家庄 050081)



丹参注射液联合贝那普利治疗Ⅳ期糖尿病肾病疗效观察

胡波1，王燕舞2，马广骏1，杜昱蕾2，窦静2

(1. 解放军260医院,河北 石家庄 050041；2. 白求恩医务士官学校，河北 石家庄 050081)

[摘要]目的观察丹参注射液联合贝那普利治疗Ⅳ期糖尿病肾病患者的临床疗效。方法将552例Ⅳ期糖尿病肾病患者随机分为对照组、贝那普利组、丹参联合贝那普利组各184例，3组均给予胰岛素和/或降糖药物及口服双氢克尿噻片治疗，贝那普利组同时给予贝那普利10 mg/d口服，丹参联合贝那普利组在贝那普利组治疗基础上给予丹参注射液400 mg/d静滴，连续4周。检测治疗前后血压、血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、D-二聚体、纤维蛋白原(FIB)、同型半胱氨酸(Hcy)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、尿液AQP2、血肌酐(SCr)、24 h尿蛋白定量及肾小球滤过率(GFR)。结果治疗前3组各项指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后贝那普利组、丹参联合贝那普利组血压、SCr、24 h尿蛋白定量、TC、TG、 D-二聚体、FIB、Hcy均明显降低(P均<0.05)，GFR、尿AQP2均明显升高(P均<0.05)，且各指标改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)；丹参联合贝那普利组治疗后SCr、24 h尿蛋白定量、TC、TG、 D-二聚体、FIB、Hcy均明显低于贝那普利组(P均<0.05)，而GFR、尿AQP2均明显高于贝那普利组(P均<0.05)。结论丹参注射液联合贝那普利治疗Ⅳ期糖尿病肾病效果更好，可明显提高GFR及尿AQP2水平，降低24 h尿蛋白定量、SCr、TC、TG、D-二聚体、FIB、Hcy水平。

[关键词]丹参注射液；贝那普利；糖尿病肾病；肾小球滤过率；尿AQP2

2013年国际糖尿病联盟报道全世界有3.71亿糖尿病患者，我国糖尿病患者约占世界糖尿病患者的1/4。糖尿病肾病是2型糖尿病患者最常见的严重微血管并发症，在所有糖尿病患者中的发生率约为35%，在终末期肾衰竭中超过30%[1]。由于我国人口老龄化及肥胖患者增加等原因，目前该疾病已成为导致终末期肾衰竭的最主要疾病。及时有效的治疗对提高糖尿病肾病患者的生活质量及预后有重要意义。目前临床中对于Ⅳ期糖尿病肾病，西药治疗已经严重受限，且单纯控制血糖已无法满足糖尿病肾病多部位损伤的临床治疗需要，而中药的复合效应(多层次、多部位、多靶点)优势明显。本研究观察了贝那普利联合丹参注射液治疗对Ⅳ期糖尿病肾病患者尿蛋白排泄、肾功能的影响，旨在为该病的治疗提供一定借鉴。

1临床资料

1.1一般资料选择2010年8月—2015年8月在解放军260医院住院的Ⅳ期糖尿病肾病患者552例，均符合Mogensen糖尿病肾病诊断及分期标准[1]。排除泌尿系梗阻等急性肾功能恶化因素及伴有原发性肾脏疾病者，近3个月使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、维生素B及叶酸等药物之一者。其中男294例，女258例；年龄26～85 (58.92±8.83)岁。按照随机数字表法将患者分为3组：对照组184例，男98例，女86例；年龄(59.03±8.73)岁。贝那普利组184例，男96例，女88例；年龄(58.67±8.42)岁。丹参联合贝那普利组 184例，男100例，女84例；年龄(59.14±9.01)岁。3组基线资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法3组均给予胰岛素和/或降糖药物，每天三餐前30 min、三餐后2 h及22:00使用血糖仪测定血糖各1次,根据血糖水平调整药物剂量，控制空腹血糖≤7.0 mmol/L且餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)<7%；同时给予双氢克尿噻片(天津力生制药股份有限公司)25 mg/d口服。在上述基础上，对照组予硝苯地平控释片(拜耳公司)30 mg/d口服。贝那普利组给予贝那普利片(北京诺华制药有限公司)10 mg/d口服。丹参联合贝那普利组给予贝那普利片(北京诺华制药有限公司)10 mg/d口服，丹参注射液 (哈药集团中药二厂)400 mg +生理盐水250 mL静滴1次/d。3组治疗过程中均每日晨起测血压1 次，每周测SCr、血钾1 次，如出现血钾增高，予饮食指导及降血钾治疗(速尿注射液治疗)；如出现SCr 增高超过50%，停用贝那普利片治疗；如试验期间出现晨起血压>140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，加服硝苯地平缓释片(Ⅱ)10 mg，3次/d。3组疗程均为4周。

1.3观察项目检测3组治疗前后血糖、HbA1c、血压、24 h尿蛋白定量、 SCr、肾小球滤过率(GFR)、尿液AQP2及血总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、D-二聚体、纤维蛋白原(FIB)、同型半胱氨酸(Hcy)。GFR采用MDRD公式计算，尿蛋白采用黄柳酸-硫酸钠比浊法测定，生化指标及HbA1c采用Olympus Au-640全自动生化分析仪及波音特生物科技有限公司HbA1c免疫散射比浊法检测试剂盒测定；D-二聚体采用免疫散射法，使用Axisshield Poc AS 公司生产的NycoCard READEB Ⅱ特种蛋白金标检测仪及其配套的免疫散射色谱法检测试剂检测；FIB采用凝固法，使用Sysmex AC-500全自动免疫分析仪及配套原装进口试剂盒检测；Hcy采用荧光法，使用OP-162微量荧光检测仪及配套试剂检测；尿液AQP2采用美国RB公司生产的人AQP2 ELISA 试剂盒，严格按照产品说明书进行测定。

2结果

2.13组治疗前后血压、24 h尿蛋白定量、SCr、AQP2及GFR水平比较3组治疗前各项指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；贝那普利组、丹参联合贝那普利组治疗后血压、SCr、24 h尿蛋白定量均明显降低(P均<0.05)，GFR 、尿AQP2均明显升高(P均<0.05)，且各指标改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)；丹参联合贝那普利组治疗后SCr、24 h尿蛋白定量均明显低于贝那普利组(P均<0.05)，而GFR、尿AQP2均明显高于贝那普利组(P均<0.05)。见表1。

表1　3组治疗前后血压、24 h尿蛋白定量、SCr、AQP2及GFR水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05；③与贝那普利组比较，P<0.05；1 mmHg=0.133 kPa。

2.23组治疗前后TG、TC、HbA1c、D-二聚体、FIB、Hcy水平比较3组治疗前各项指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；贝那普利组、丹参联合贝那普利组治疗后TG、TC 、D-二聚体、FIB、Hcy水平均明显降低(P均<0.05)，且丹参联合贝那普利组各指标改善情况均明显优于贝那普利组(P均<0.05)。见表2。

2.33组不良反应发生情况贝那普利组在治疗过程中出现血钾增高19例，丹参联合贝那普利组出现血钾增高6例，经饮食指导及静脉注射速尿针20 mg后血钾均恢复至正常范围，直至试验终止。各组均无血糖异常增高及出血现象发生。

表2　3组治疗前后TG、TC、HbA1c、D-二聚体、FIB、Hcy水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05；③与贝那普利组比较，P<0.05。

3讨论

现代医学认为糖尿病肾病的发病机制涉及多方面因素，主要包括糖代谢紊乱、氧化应激、肾素-血管紧张素-醛固酮系统( RAS) 及血流动力学异常改变[2-3]。研究表明，尿白蛋白量是影响糖尿病肾病患者预后的可逆转的危险因素[4]。D-二聚体水平升高提示机体存在高凝状态及活动性纤溶。Ⅳ期糖尿病肾病患者存在肾功能减退合并全身高凝状态，而高凝状态又导致患者D-二聚体生成增多[5]，同时肾功能不全又导致D-二聚体排泄减少，所以Ⅳ期糖尿病肾病患者普遍存在D-二聚体水平升高。增高的D-二聚体一方面可促进血小板黏附、聚集，直接损伤血管内皮细胞，另一方面还可在肾脏毛细血管壁沉积形成微结晶，致使肾脏微血管狭窄甚至闭塞[6]。D-二聚体的增高和尿蛋白排泄率及肾脏损伤呈正相关，因此通过观察D-二聚体的表达可以判断Ⅳ期糖尿病肾病的治疗效果。FIB是一种由肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质，其可引起血管内皮细胞损伤，释放出各种血管活性物质，导致凝血功能紊乱，其增高的程度与糖尿病肾病严重程度呈正相关[7]。Hcy是半胱氨酸和蛋氨酸代谢的一个中间产物，高Hcy不仅可直接造成肾脏血管内皮细胞和系膜细胞损伤及血管功能出现异常[8]，还可以通过氧化应激而引起内皮细胞衰老，导致自由基产生增多，诱发凝血酶生成及血小板的黏附聚集，引起血液凝血和纤溶功能紊乱[9]，并且进一步促进动脉硬化的发展，引起肾脏血管内皮细胞损伤，破坏肾小球的机械屏障与电荷屏障，导致球内压升高，增加尿蛋白漏出[10]。因此，临床上常将Hcy升高作为肾脏损害的标志物[11]。肾脏具有独立的RAS系统，糖尿病肾病的发病过程中同时伴有血浆和肾脏组织中AngⅡ含量的升高[3,12]。盐酸贝那普利是目前临床上常用的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，其不仅能降压，还具有不依赖降压效应的肾保护作用[12]。

祖国医学认为，“消渴之患，常始于微而成于著，始于胃而极于肺肾”，当消渴病变累及到肾脏时，导致肾脏功用失常，则表现为“水肿、尿浊”等症，即相当于现代医学的糖尿病肾病。糖尿病肾病病程长，亦印证了“久病入络，久瘀入络”的学说。现代医学认为，糖尿病肾病基本病变是肾小球基底膜增厚，系膜基质增多，出现结节性与弥漫性肾小球硬化，加之微血管病变与微循环异常，形成肾组织局部瘀积证。临床观察发现，大部分糖尿病肾病患者会出现舌下静脉瘀紫，全血黏度、红细胞聚集指数、血浆纤维蛋白增高，有明显的血液高凝倾向，即糖尿病肾病伴随全身血瘀证。瘀血滞于脉中，《金匮要略》指出：“血不利则为水”；《血证论》也有“瘀血化水，亦发水肿”的论述；《医门法律》认为：“瘀浊占据，水不下趋而泛溢，无不至矣。”瘀血内阻，阻碍三焦水道的正常运行，水湿内停，形成水湿、痰瘀互结，致使精微物质不能循常道而外泻，形成蛋白尿。临床出现难治性蛋白尿、顽固性高血压、反复发作性水肿，即糖尿病肾病临床“三联征”。可见瘀血阻络与糖尿病肾病的发展密切相关，糖尿病肾病患者存在凝血、纤溶系统异常，并随着疾病的进展而异常加重[13]。

传统医学认为丹参具有活血化瘀、理气通络等作用。现代药理学研究证实，丹参及其有效成分具有抑制蛋白非酶糖基化、降低TG等作用，可影响多种凝血因子，降低血液黏度，改善血液流变学特性，调节细胞电泳率及红细胞压积，从而改善微循环，抗血小板聚集和血栓形成[14]。本研究结果显示，治疗后贝那普利组、丹参联合贝那普利组血压、SCr、24 h尿蛋白定量、TC、TG、D-二聚体、FIB、Hcy均明显降低，GFR、尿AQP2均明显升高，且各指标改善情况均明显优于对照组；丹参联合贝那普利组治疗后SCr、24 h尿蛋白定量、TC、TG、D-二聚体、FIB、Hcy均明显低于贝那普利组，而GFR、尿AQP2均明显高于贝那普利组。提示丹参注射液联合贝那普利可以通过降低D-二聚体、FIB、Hcy水平而起到“化瘀”作用，通过降低SCr、24 h尿蛋白定量、TG、TC水平而起到“降浊”作用，通过升高尿AQP2而起到“利水”作用，联合应用较单用贝那普利片能更好减少尿白蛋白量及改善患者的肾功能，为临床治疗Ⅳ期糖尿病肾病提供了依据。但人尿液AQP2排泄增多是否直接由肾脏AQP2蛋白表达增高引起，ACEI和丹参联合应用保护肾功能、减少尿蛋白排泄是否是通过影响AQP2表达实现，尚需进一步研究证实。

综上所述，丹参化瘀、利水作用与贝那普利降压、减少尿蛋白的作用相得益彰，针对Ⅳ期糖尿病肾病的病理，起到标本兼治的作用，故笔者认为对于Ⅳ期糖尿病肾病宜选择中西医结合治疗。

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[作者简介]胡波，男，硕士，研究方向为糖尿病肾病的防治。

[基金项目]全军青年培育项目(13QNP187)

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.23.004

[中图分类号]R587.1

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)23-2519-04

[收稿日期]2016-01-25

Clinical observation combination of Benazepril and Danshen injection in the treatment of stage Ⅳ diabetic nephropathy

Hu Bo1，WANG Yanwu2，MA Guangjun1，DU Yulei2，DOU Jing2

(1.The 260th Hospital of PLA, Shijiazhuang 050041,Hebei,China;2.Bethune Military Medical College, Shijiazhuang 050081,Hebei,China)

Abstract:Objective It is to observe the clinical effect of combination of Danshen injection on stage Ⅳ diabetic nephropathy. Methods Five hundred and fifty-two patients with stage Ⅳ diabetic nephropathy were randomly divided into 3 groups: control group, Benazepril group, Benazepril+ Danshen injection group (combination group), each group had 184 cases. All the patients were treated with insulin with or without hypoglycemic agents and hydrochlorothiazide by oral administration.Benazepril group was given Renazepril 10 mg/d orally, the combination group was added with Danshen injection 400 mg/d by intravenous drip additionally on the basis of treatment in Benazepril group. All the groups were treated for 4 weeks. Blood pressure, plasma glucose, HbAlc, D-dimer, fibrinogen (FIB), homocysteine (Hcy), total cholesterol(TC), Triglyceride(TG), urine AQP2, serum creatinine(SCr),urine protein and glomerular filtration rate(GFR) were measured respectively before and after treatment. Results There was no significant difference in the indexes above before treatment among every group. After treatment, the levels of blood pressure,SCr and urine protein, D-dime,FIB,Hcy,TC,TG were obviously decreased and the levels of GFR, urine AQP2 were increased significantly in Benazepril group and combination group(P<0.05),and the improvements were all better than those in control group. The levels of blood pressure, urine protein, D-dime, FIB, Hcy, TC, TG and SCr were much lower and the level of GFR，urine AQP2 after treatment was higher in combination group than those in Benazepril group. Conclusion Combination of Benazepril and Danshen injection had good curative effect on diabetic nephropathy, which could enhance GFR and urine AQP2, decrease the levels of urine protein, D-dime,FIB, Hcy,TC,TG and SCr in the patients with diabetic nephropathy.

Key words:Danshen injection; Benazepril; diabetic nephropathy; glomerular filtration rate; urine AQP2