蛭龙胶囊对慢性肾脏病3～4期患者高凝状态的影响

胡晓文,许　筠,李桂霞

(1. 甘肃中医药大学中西医结合学院，甘肃 兰州 730000；2. 甘肃省兰州市第二人民医院，甘肃 兰州 730046)



蛭龙胶囊对慢性肾脏病3～4期患者高凝状态的影响

胡晓文1,许筠2,李桂霞1

(1. 甘肃中医药大学中西医结合学院，甘肃 兰州 730000；2. 甘肃省兰州市第二人民医院，甘肃 兰州 730046)

[摘要]目的观察蛭龙胶囊对慢性肾脏病(CKD)3～4期患者高凝状态相关指标的影响。方法将72例CKD 3～4期患者随机分为治疗组和对照组各36例，对照组给予常规治疗，治疗组在常规治疗基础上加用蛭龙胶囊，疗程4周。观察2组治疗前后肾功能指标血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、肾小球率过滤(GFR)、内生肌酐清除率(Ccr)、24 h尿蛋白定量(U-TP)及凝血功能指标血小板计数(Plt)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、血浆纤维蛋白原(FIB)、血浆D-二聚体(D-D)变化，统计2组临床疗效。结果2组治疗后SCr、eGFR、Ccr、U-TP及Plt、PT、APTT、FIB均明显改善(P均<0.05)，且治疗组改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)，2组治疗前后BUN 、D-D均无明显变化(P均>0.05)。治疗组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。结论蛭龙胶囊可改善CKD 3～4期患者肾功能及凝血功能相关指标，改善高凝状态，具有较好的临床效果。

[关键词]蛭龙胶囊；慢性肾脏病；凝血功能

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是严重威胁人类健康的疾病，其发病率以每年1.21%的速度上升[1]，已成为全球性公共卫生问题，具有“三高”特征，即发病率高、伴发心血管疾病率高、病死率高。该病是一种多系统疾病，其发生机制与血液高凝状态密切相关，心血管因素会加重CKD患者的病情，已成为CKD患者死亡的主要原因之一[2]。研究发现多数CKD患者存在血流动力学紊乱，从而导致静脉血栓、高凝状态及心血管疾病的发生率增加[3]。既往研究发现CKD患者的多种致病因素可能与高凝状态的产生有关，如组织缺氧缺血、血小板激活、凝血酶异常等[4]。因此改善CKD患者的高凝状态，使凝血功能恢复正常，可以降低CKD病程中发生中风及出血的风险，对延缓CKD及心血管疾病并发症的发生发展具有重要意义[5-6]。本研究观察了蛭龙胶囊对CKD 3～4期患者高凝状态的影响，现将结果报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选择2014年2月—2015年10月就诊于兰州市第二人民医院中西医肾内科的住院CKD 3～4期[肾小球率过滤(GFR)>15～59 mL/(min·1.73 m2)]患者72例。 CKD诊断标准根据2012年KDIGO《慢性肾脏病临床管理实践指南》制定，有下面1项异常即能诊断：①蛋白尿、血尿或解剖学异常≥3个月；② GFR≤60 mL/(min·1.73 m2)的时间≥3个月，有或无肾脏损伤的证据。高凝状态诊断标准参照《诊断学》[7]：①凝血酶原时间(PT)比正常参考值(11～13 s)缩短>3 s；②活化部分凝血活酶时间(APTT)比正常参考值(32～43 s)缩短>10 s；③血浆纤维蛋白原(FIB)>4 g/L；④血浆D-二聚体(D-D)>0.5 mg/L；⑤血小板聚集率>78%；⑥血浆黏度>1.75 mPa·s；符合2项及以上即可诊断为高凝状态。排除恶性肿瘤者；合并心、脑、肺、肝和造血系统等严重原发疾病，或有结核病等消耗性疾病，有严重感染及水、电解质及酸碱平衡紊乱者；采血1周内服用抗凝及抗血小板聚集等影响凝血/纤溶系统药物者；血小板异常、凝血因子缺乏性疾病者；病例资料不完整，或已知对该类药物过敏者；精神病患者及不能合作者；妊娠或哺乳期妇女；年龄<18岁及>75岁者。按就诊顺序将患者随机分为2组：治疗组36例，男22例，女14例；年龄(51.98±9.18)岁。对照组36例，男23例，女13例；年龄(52.51±10.78)岁。2组一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，组间基线可比。

1.2治疗方法对照组给予常规治疗：①优质低蛋白、低磷饮食，蛋白摄入量0.6～0.8 g/(kg·d)，磷摄入量<10 mg/(kg·d)；②纠正钙磷代谢紊乱,给予口服钙尔奇D(惠氏制药有限公司)0.6 g、α-骨化醇(贝克诺顿制药有限公司)0.5 μg，均1次/d ；③纠正水、电解质、酸碱平衡紊乱；④伴有高血压者，给予硝苯地平控释片30 mg 1次/d或坎地沙坦4 mg 1次/d口服，使血压控制在140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下；⑤伴有糖尿病者，给予控制饮食及运动治疗，原降糖治疗方案不变，使空腹血糖控制在4.0～9.0 mmol/L，餐后2 h血糖在10 mmol/L以下；⑥伴有肾性贫血者，给予促红细胞生成素纠正贫血。治疗组在对照组治疗基础上给予蛭龙胶囊(本品主要成分为水蛭、地龙等，由兰州市第二人民医院肝病研究所提供，批号：20110616)口服，6粒/次，3次/d，饭后30 min服用，治疗期间停用一切可能影响疗效判定的药物，疗程4周。

1.3观测指标分别于治疗前及治疗后4周采集受试者空腹血液标本，用全自动生化分析仪(美国贝克曼公司 UniCel DxC 800 Synchron)测定血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)水平，计算GFR及内生肌酐清除率(Ccr)；用血细胞分析仪(迈瑞生物医疗电子股份有限公司 BC-3000)测定血小板计数(Plt)；用凝血分析仪(Sysmex CA1500)测定PT、FIB、APTT、D-D；检测24 h尿蛋白定量(U-TP)。由兰州市第二人民医院检验科提供检测结果。

1.4高凝状态疗效评定标准显效：凝血功能、血液流变学、血小板聚集功能、血脂等理化检查指标基本恢复正常，或较治疗前改善≥30%；有效：凝血功能、血液流变学、血小板聚集功能、血脂等理化检查指标较前改善≥30%；无效：凝血功能、血液流变学、血小板聚集功能、血脂等理化检查指标无明显改善，或改善不足10%。

2结果

2.12组治疗前后肾功能指标比较2组治疗后SCr、U-TP均明显降低(P均<0.05)，Ccr、eGFR均明显升高(P均<0.05)，且治疗组改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)；2组治疗前后BUN水平无明显变化(P均>0.05)。见表1。

2.22组治疗前后高凝状态相关指标比较与治疗前相比，2组治疗后Plt、FIB、APTT、PT均明显降低(P均<0.05)，且治疗组明显低于对照组(P均<0.05)；2组治疗前后D-D水平无明显变化(P均>0.05)。见表2。

表1　2组治疗前后肾功能相关指标比较±s)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.32组疗效比较2组完全缓解率与总有效率分比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2　2组治疗前后高凝状态相关指标比较±s)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表3　2组疗效比较　例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

3讨论

近年来诸多研究发现在CKD的进展过程中，患者常伴有高凝状态，该状态不仅促进血栓形成，造成诸多并发症，还影响患者的疗效及预后，因此改善患者的高凝状态，可能会改善CKD患者的临床症状及减少并发症。Dubin等[8]对6 751名不同种族的CKD 1～2期、CKD 3期、CKD 4～5期患者进行观察，发现在CKD早期阶段已经存在凝血状态的异常，随着CKD的进展，促凝物质水平逐渐提高，心血管疾病的发病率也逐渐升高，高凝状态与促凝物质的调节异常有关，抗凝血因子的减少程度与肾功能恶化程度呈正相关。CKD的原发疾病大多以慢性肾小球肾炎、糖尿病肾病、原发性高血压肾损害等原发性肾小球疾病(GN)为主，血小板被激活及纤维素沉着是导致GN的两大病理关键，由此引起了凝血功能变化，肾小球内微血栓形成，GFR下降，逐渐导致CKD形成。

肾脏疾病的发生发展是一个慢性过程，祖国医学认为久病多瘀，肾脏病患者普遍存在血瘀的病理状态，既具有血瘀证的共性，又有其肾病的特点。凝血指标的测定可以帮助从微观角度了解血瘀的程度及特点[9]。凝血障碍的发病机制与中医血瘀病机十分相似，从凝血障碍与肾小球毛细血管上皮细胞增生，基底膜增厚，系膜细胞增生、纤维化以致肾小球硬化这一病理过程来看，CKD的发生可以说是因瘀致病[10]。刘宝厚教授研究发现血瘀在肾小球疾病病程中自始至终均存在，只是程度不等，因此治疗上一定要加用活血化瘀药，以改善肾脏微循环，恢复肾脏生理功能[11]。水蛭是活血化瘀类动物药材中的代表药物，《本经》记载其具有破血、逐瘀、通经的功效，能扩张毛细血管，改善血流动力学，增加外周血流量，改善缺血。水蛭的主要有效成分是水蛭素，其作为凝血酶的直接抑制剂，可以从多个环节影响血液凝固和促进纤溶，具有抗凝、抗血栓、抗炎作用，且效果优于肝素、阿司匹林等传统抗凝药物，现已应用于心脑血管疾病、急性弥散性血管内凝血、肿瘤及肾脏病[12]。地龙咸、寒，有清热熄风、清肺平喘、通经活络、清热利尿之功，现代研究发现其有溶栓、抗凝作用[13]，能增强纤维蛋白原的溶解活性，降低血液黏度，其提取物蚓激酶具有抗血小板聚集、抗凝血、促进纤溶及预防、溶解血栓作用。蛭龙胶囊是主要由水蛭、地龙等中药配伍组成的活血化瘀通络方，其治疗糖尿病肾病有较好的疗效[14]。本研究结果显示，2组治疗后SCr、eGFR、Ccr、U-TP及Plt、PT、APTT、FIB均明显改善，且治疗组改善情况均明显优于对照组，2组治疗前后BUN、D-D均无明显变化，而治疗组总有效率明显高于对照组。

综上所述，在CKD的发生发展过程中，肾脏结构破坏，包括肾小管萎缩、肾小球硬化、间质纤维化，其病理改变皆是肾气不足和血瘀状态形成的微观体现，蛭龙胶囊可以调节纤溶平衡，改善肾内微循环，改善肾功能及高凝状态，治疗CKD疗效较为满意，值得进一步应用研究。

[参考文献]

[1]Jan C van Blijderveen,Sabine Straus. A population-based study on the prevalence and incidence of chronic kidney disease in the Netherlands[J]. Int Urol Nephrol,2014,46(3):583-592

[2]Sharain K,Hoppensteadt D. Progressive increase of inflammatory biomarkers in chronic kidney disease and end-stage renal disease[J]. Clin Appl Thromb Hemost,2013,19(3):303-308

[3]Folsom AR,Lutsey PL,Astor BC,et al. Chronic kidney disease and venous thromboembolism:a prospective study[J]. Nephrol Dial Transplant,2010,25(10):3296-3301

[4]王海燕. 肾脏病学[M]. 北京：人民卫生出版社,2008：772-785

[5]Dager WE,Kiser TH. Systemic anticoagulation considerations in c-hronic kidney disease[J]. Adv Chronic Kidney Dis,2010,17(5):420-427

[6]Qamar A,Bhatt DL. Anticoagulation therapy:balancing the risks of stroke and bleeding in CKD[J]. Nat Rev Nephrol,2015,11(4):200-202

[7]陈文彬. 诊断学[M]. 北京：人民卫生出版社，2005:327-337

[8]Dubin R,Cushman M,Folsom AR,et al. Kidney function and multiple hemostatic markers:cross sectional associations in the multi-ethnic study of atherosclerosis[J]. BMC Nephrol,2011,12(1):3

[9]沈庆法，何立群. 肾脏病的中医药研究新进展[M]. 上海:上海中医药大学出版社，2004：6-11

[10] 曹际海，孙世华. 慢性肾脏病血瘀病机浅析[J]. 四川中医,2009,27(5):36-37

[11] 刘宝厚. 我的中西医结合之路[M]. 兰州:中国戏剧出版社，2011：11-12

[12] 张和韡. 基于药物反证的IgA肾病血瘀证血蛋白组学研究[D]. 福州:福建中医药大学,2013：10-11

[13] 戈娜. 地龙、蚓激酶对糖尿病肾脏的保护作用及机制研究[D]. 广州:广州中医药大学，2010：17-20

[14] 苏建平，许筠，翟晓丽，等. 蛭龙胶囊治疗临床糖尿病肾病的疗效观察[J]. 中国中西医结合肾病杂志，2012，13(1):57-58

[作者简介]胡晓文，女，硕士研究生，研究方向为中西医结合防治糖尿病与肾病。

[通信作者]许筠，E-mial: xj00491@163.com

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.23.006

[中图分类号]R692

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)23-2526-03

[收稿日期]2016-03-05

Influence of Zhilong Capsule on hypercoagulability in stage III-IV chronic kidney disease

HU Xiaowen1,XU Jun2,LI Guixia1

(1.Gansu University of Traditional Chinese Medicine，Lanzhou 730000, Gansu, China；2.The Second People’s Hospital of Lanzhou, Lanzhou 730046,Gansu, China)

Abstract:Objective It is to observe the influence of Zhilong Capsule on correlated indexes of hypercoagulability in stage Ⅲ-Ⅳ chronic kidney disease(CKD) patients. Methods Using randomized controlled trials, 72 patients with CKD in stage Ⅲ-Ⅳ were divided randomly into treatment group and control group with 36 cases in each group, the control group was given routine treatment, the treatment group were add with Zhilong Capsule on the basis of routine treatment. The courses of treatment were 4 weeks. The changes of indexes of renal function(BUN, SCr,eGFR, Ccr,U-TP) and indexes of coagulation(Plt,PT, D-D, FIB,APTT) were observed before and after treatment in both groups. The clinical curative effects were compared between the two groups. Results After treatment, SCr, eGFR, Ccr, U-TP, Plt, PT, APTT and FIB were all significantly improved in both groups (P<0.05), and the improvements in treatment group were more significant than those in control group (P<0.05). No significant changes of BUN and D-D was found after treatment in both groups (P>0.05).The total effective rate of treatment group was significantly higher than that in control group (P<0.05). Conclusion Zhilong Capsule has good clinical effect on CKD in stage Ⅲ-Ⅳ which can improve indexes of renal function and indexes of coagulation and hypercoagulability in the patients.

Key words：Zhilong Capsule;chronic kidney disease; coagulation