自拟滋肾养阴方联合西药治疗肾阴虚证卵巢早衰疗效观察

彭　伟，宋冬冬，赵　婧

(广州新海医院，广东 广州 510300)



自拟滋肾养阴方联合西药治疗肾阴虚证卵巢早衰疗效观察

彭伟，宋冬冬，赵婧

(广州新海医院，广东 广州 510300)

[摘要]目的观察自拟滋肾养阴方联合西药治疗肾阴虚证卵巢早衰的临床疗效。方法将130例肾阴虚证卵巢早衰患者随机分为2组，对照组65例给予西药单用治疗，观察组65例在此基础上加用自拟滋肾养阴方治疗，2组均以20 d为1个疗程，共治疗4个疗程。观察2组治疗前后中医证候积分、Kupperman评分、性激素水平及GDF-9、BMP-15水平变化情况，统计2组近期疗效及不良反应发生情况。结果2组治疗后中医证候积分和Kupperman评分均明显降低(P均<0.05)，且观察组改善情况明显优于对照组(P均<0.05)；2组治疗后FSH和LH水平均明显降低(P均<0.05)，E2水平及GDF-9 和BMP-15水平均明显增高(P均<0.05)，且观察组改善情况均显著优于对照组(P均<0.05)。观察组近期疗效显著优于对照组(P<0.05)，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论自拟滋肾养阴方联合西药治疗肾阴虚证卵巢早衰可有效改善患者临床症状体征，调节性激素水平及GDF-9、BMP-15水平，且未增加不良反应发生风险。

[关键词]中医药；西药；卵巢早衰；肾阴虚证

卵巢早衰是指月经初潮正常、青春期延迟或第二性征发育正常患者于40岁之前出现>4 个月闭经现象，患者可出现月经失调、抑郁焦虑、继发性闭经及围绝经期等症状，已成为导致围绝经期综合征、原发性不孕的主要原因[1-2]。流行病学研究显示，我国女性卵巢早衰发病率接近4%，其中闭经人群中卵巢早衰比例可达6%～10%，且年轻化趋势较为明显[3]。目前西医治疗卵巢早衰多采用激素替代方案，在缓解相关临床症状和促进排卵恢复方面效果尚可，但长期单纯应用易诱发乳房不适、阴道出血，且增加子宫内膜癌罹患概率，无法满足临床治疗需要[4]。近年来中医药开始被广泛用于卵巢早衰的临床治疗，并取得令人满意的疗效。2013年9月—2015年12月，笔者采用自拟滋肾养阴方联合西药治疗肾阴虚证卵巢早衰患者65例，疗效较好，现报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选取我院上述时期收治的肾阴虚证卵巢早衰患者130例，均符合《妇产科学》[5]诊断标准和《中医妇科学》[6]肾阴虚证诊断标准；年龄30～40岁，研究方案经医院伦理委员会批准，且患者及家属知情同意；排除入组前3个月服用相关中药制剂者，其他原因诱发闭经者，有内分泌系统疾病、精神系统疾病者，重要脏器功能不全及临床资料不全者。将患者随机分为2组：对照组65例，年龄30～39(31.14±5.72)岁，初潮年龄12～16(14.39±1.62)岁，闭经时间6～27(13.76±2.44)个月，其中原发性不孕11例；观察组65例，年龄31～38(31.02±5.66)岁，初潮年龄12～15(14.12±1.58)岁，闭经时间6～29(13.85±2.49)个月，其中原发性不孕14例。2组一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法对照组给予雌激素(爱尔兰 John Wyeth and Brother Limited生产，H20100585)0.625 mg/次口服，1次/d，连用20 d，并于第16—20天给予安宫黄体酮(意大利Pfizer SA/NV生产，H20080242)口服，8 mg/次，1次/d；观察组则在此基础上加用自拟滋肾养阴方治疗，组方：熟地黄30 g、鹿角胶15 g、龟甲胶15 g、茯苓15 g、山茱萸15 g、枸杞子15 g、山药10 g、菟丝子10 g、当归10 g及白芍10 g，1剂/d,加水300 mL煎至150 mL，分3次口服。2组均以20 d为1个疗程，共治疗4个疗程。

1.3观察指标①中医证候评分。治疗前后参照《中医病证诊断疗效标准》[7]对腰膝酸软、五心烦热、潮热盗汗、头晕及耳鸣症状进行评分，每项分值0～3分，分值越高提示症状越严重。②Kupperman评分。治疗前后对潮热出汗、感觉异常、失眠、易激动等13项指标进行评分，分值0～63分，分值越高提示症状越严重[8]。③治疗前后性激素指标FSH、E2及LH水平，采用罗氏COBAS INTEGRA 800全自动生化分析仪检测。④治疗前后血清生长分化因子-9(GDF-9)和骨形态发生蛋白-15(BMP-15)水平，采用ELISA法检测。⑤记录患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4疗效判定标准[7]显效：临床症状明显改善或基本消失，月经来潮且行经正常3个周期以上；有效：临床症状有所改善，月经来潮但行经未恢复正常；无效：临床症状未见改善，且月经未见来潮。

2结果

2.12组治疗前后中医证候积分比较2组治疗后各项中医证候积分均显著低于治疗前(P均<0.05)，且观察组各项中医证候积分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1　2组治疗前后中医证候积分比较±s，分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后Kupperman评分比较2组治疗后Kupperman评分均明显降低(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2　2组治疗前后Kupperman评分比较，分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.32组治疗前后性激素指标水平比较2组治疗后FSH和LH水平均明显降低(P均<0.05)，E2水平均明显增高(P均<0.05)，且观察组改善情况均显著优于对照组(P均<0.05)。见表3。

2.42组治疗前后GDF-9和BMP-15水平比较2组治疗后GDF-9和BMP-15水平均明显升高(P均<0.05)，且观察组均明显高于对照组(P均<0.05)。见表4。

2.52组近期疗效比较观察组近期总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表5。

表3　2组治疗前后性激素指标水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.62组不良反应发生情况比较2组不良反应发生情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表6。

3讨论

卵巢早衰发病机制尚未完全阐明，大部分学者认为感染、代谢、免疫遗传、生活习惯、环境及精神等因素在其发生发展过程中发挥着重要作用。现代研究认为，患者血清雌激素水平降低，无法对子宫内膜产生有效生理刺激是导致闭经发生的主要原因[9]；故激素替代是目前西医治疗卵巢早衰推荐方案之一，尽管可在一定程度上改善相关围绝经期症状，但毒副作用明显，且停药后极易复发，严重影响治疗依从性和耐受性。如何有效改善卵巢早衰患者临床症状体征，调节机体性激素水平已越来越受到人们的关注。

表4　2组治疗前后GDF-9和BMP-15水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表5　2组近期疗效比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

表6　2组不良反应发生情况比较　例(%)

祖国传统医学将卵巢早衰归于“闭经”“血枯”及“不孕”范畴，病机为肾阴阳失调，亏虚不盛，以致天癸难化，或冲任脉损，气血虚耗，胞宫未得濡养，而致月经不行[10]。《妇人大全良方·调经门》曰“肾藏精,主生殖,为冲任之本而系胞宫二肝藏血,主疏泄,司血海；而血为女子之本，故而肾精得充,肝脏得疏，血海得盈，经血自出”[11]。《傅青主女科》云: “经水出诸肾，经水早断，似乎肾水衰涸”，肾阴不足则肾-天癸-冲任-胞宫亏虚，以致天癸不足，冲任失调，胞宫胞脉失充，终至经水渐断[12-13]。卵巢早衰根本病机之所在为肾气亏虚，故中医治疗肾阴虚证卵巢早衰应以滋肾补血、养阴健脾为主。本研究所用自拟滋肾养阴方中熟地黄滋阴补肾，鹿角胶补肾益精，龟甲胶养血滋阴，茯苓补气健脾，山茱萸固精补肾，枸杞子填髓滋肾，山药健脾滋肾，菟丝子滋肾锁精，当归养血调经，而白芍则敛阴补血。诸药合用可奏补肾滋阴、养血补气之功效，而肾精血旺盛、冲任充盈则经水有源可复来。现代药理学研究证实[14-16]，补肾类中药具有明显性激素类似物样作用，可对机体下丘脑-垂体-卵巢轴进行有效调节，在改善卵巢血液供应、加快卵泡发育进程及增加卵泡数量方面效果确切；此外熟地黄还具有提高卵巢质量指数和上调卵巢雌孕激素受体数量双重功效。本研究结果显示，观察组近期疗效显著优于对照组；观察组治疗后中医证候积分和Kupperman评分均显著低于对照组，治疗后性激素指标水平改善情况显著优于对照组，提示中西医结合治疗肾阴虚证卵巢早衰在改善临床症状体征，促进月经恢复正常方面优势明显，且有助于调节机体性激素水平，维持卵巢正常生理功能。

BMP-15与GDF-9属于转化生长因子-β(TGF-β)家族，均可在卵母细胞中合成分泌，促进卵母细胞生长，并参与到卵巢早衰病情进展过程中。其中BMP-15持续表达于卵泡发育和胚胎早期，可通过多种分泌方式到达卵巢优势卵泡位置，进而发挥选择、退化及闭锁调节作用；已有研究显示，全球范围内卵巢早衰患者BMP-15错义突变率接近15%[17]。而GDF-9则是一种卵源性生长因子，能够对卵泡发育、排出、性激素分泌及卵巢微环境进行有效调节；部分学者研究证实，卵巢GDF-9释放水平降低可对卵泡正常发育产生不利影响，是诱发卵巢早衰重要原因之一[18]。本研究结果显示，观察组治疗后GDF-9 和BMP-15水平均显著高于对照组，说明自拟滋肾养阴方联合西药治疗肾阴虚证卵巢早衰可有效刺激GDF-9 和BMP-15合成分泌，这可能是应用滋阴补肾中药具有更佳临床疗效的关键机制之一。而2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示加用中药方剂治疗卵巢早衰并未导致不良反应发生率上升，安全性符合临床需要。

综上所述，自拟滋肾养阴方联合西药治疗肾阴虚证卵巢早衰可有效改善临床症状体征，调节性激素水平及GDF-9 和BMP-15水平，且未增加不良反应发生风险。但鉴于入选样本量小、随访时间短及单一中心等因素制约，所得结论还有待更大规模随机对照研究证实。

[参考文献]

[1]唐邹颖,马艳萍,武泽,等. 卵巢早衰的相关因素与预防[J]. 中华临床医师杂志,2014,8(24):4485-4488

[2]肖苹妹,徐漾漾,施余环. 克龄蒙联合坤泰胶囊治疗卵巢早衰疗效观察[J]. 中华全科医学,2015,13(5):774-775；778

[3]秦佳佳,吴倩,杨静. 卵巢早衰的病因病机及中医药干预策略[J]. 中国老年学杂志,2014,34(16):4720-4721

[4]牛建昭,薛晓鸥. 中西医结合女性生殖内分泌学[M]. 北京:人民军医出版社,2008:134-135

[5]谢幸,苟文丽,林仲秋,等. 妇产科学[M]. 8版. 北京:人民卫生出版社,2014:354

[6]马宝璋. 中医妇科学[M]. 北京:中国中医药出版社,2004:101-108

[7]国家中医药管理局. 中医病证诊断疗效标准[S]. 南京:南京大学出版社,1994:233-234

[8]杨业洲. 卵巢早衰[M]. 北京:人民卫生出版社,2004:102-108

[9]徐苓,宋亦军. 卵巢早衰的临床表现和诊断标准[J]. 实用妇产科杂志,2003,19(4):195-196

[10] 陈颖异,蔡宇萍. 中医治疗卵巢早衰的思路与方法[J]. 中国中医药科技,2012,19(6):526-527

[11] 温宁洁. “补肾还经方”治疗卵巢早衰25例临床研究[J]. 江苏中医药,2015,47(11):39-41

[12] 徐碧红,李茂清,骆宇戟. 补肾调经方配合激素替代疗法治疗卵巢早衰患者的临床观察[J]. 中国中西医结合杂志,2013,33(30):1332-1335

[13] 金志春,黄晓桃,杨雅琴,等. 补肾活血方联合雌孕激素治疗卵巢早衰的临床研究[J]. 中国中西医结合杂志,2013,33(5):586-589

[14] 林燕,马建峰. 归肾丸加味治疗卵巢早衰[J]. 湖北中医杂志,2011,33(1):48

[15] 滕秀香,李培培,姚海洋,等. “益肾疏肝汤”联合人工周期疗法治疗卵巢早衰肾虚肝郁证的临床研究[J]. 辽宁中医杂志,2016,43(1):93-96

[16] 张广梅,任世存,王仁嫒,等. 益经汤对卵巢早衰大鼠作用的实验研究[J]. 中医药信息,2013,30(3):46-48

[17] Akiyama I,Yoshino O,Osuga Y,et al. The localization and regulation of proprotein convertase subtilisin / kexin ( PCSK) 6 in human ovary[J]. Am J Reprod Immunol,2012,68(6):491-498

[18] 梁琳琳，刘玉青，李杭生，等. 玻璃化冷冻胚胎出生小鼠卵巢发育情况及卵巢组织中生长分化因子9的表达[J]. 中华妇产科杂志,2012,47(9):676-680

[作者简介]彭伟，男，主治医师，研究方向为妇科肿瘤及内分泌疾病的诊治。

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.23.009

[中图分类号]R711.75

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)23-2535-04

[收稿日期]2016-01-28

Observation of curative effect of Zishen Yangyin decoction combined with western medicine on premature orerian failure of Shen Yin-deficiency

PENG Wei, SONG Dongdong, ZHAO Jing

(Xinhai Hospital of Guangzhou, Guangzhou 510300, Guangdong, China)

Abstract:Objective It is to observe the clinical curative effect of Zishen Yangyin decoction combined with western medicine on premature orerian failure of Shen Yin-deficiency.Methods 130 patients with premature orerian failure of Shen Yin-deficiency were randomly divided into two groups: the control group with 65 cases were treated with simple western medicine, the control group with 65 cases were added with Zishen Yangyin decoction on the basis of treatment in control group. 20 days was one treatment course, and both groups were treated for 4 courses. The changes of scores of Chinese medicine syndromes, Kupperman scores, level of sex hormone, GDF-9 and BMP-15 before and after treatment were observed in both groups. The late curative effect and occurrence of side effect were calculated.Results The scores of Chinese medicine syndromes, Kupperman scores, the levels of FSH and LH were decreased significantly while the levels of E2 and GDF-9 and BMP-15 were increased in both groups (P<0.05), and the decrease or increase was more significant in observation group than that in control group (P<0.05). The late curative effect in observation group was better than that in control group (P<0.05). There was no significant difference in occurrence rate of side effect between the two groups (P>0.05). Conclusion Zishen Yangyin decoction combined with western medicine can effectively improve clinical symptom and sign, regulate the levels of sex hormone, GDF-9 and BMP-15 without increase of risk of side effect occurrence in the treatment of premature orerian failure of Shen Yin-deficiency.

Key words:Chinese medicine; western medicine; premature oreian failure; Shen Yin-deficiency