不同时期应用阿德福韦酯联合拉米夫定对乙型肝炎肝硬化失代偿期抗病毒效应的疗效对比

王金民



不同时期应用阿德福韦酯联合拉米夫定对乙型肝炎肝硬化失代偿期抗病毒效应的疗效对比

王金民

（河北省隆化县医院， 河北 隆化 068150）

【摘 要】目的：对乙型肝炎肝硬化失代偿期患者不同治疗时期应用拉米夫定与阿德福韦酯联合抗病毒治疗临床效果比较。方法：选取HBeAg阳性乙型肝炎患者40例，所有患者皆达到肝硬化失代偿期，根据两种抗病毒药物联合时间不同而分为观察组及对照组。LAM初始联合ADV治疗方式的为观察组，而LAM变异后联合ADV的为对照组。两组患者疗程皆为48周。分别对两组患者进行肝功能及肾功能检查以及血清HBV DNA定量测定，检查时间分别为用药基线时间以及治疗后第4、12、24、48周，并对所有患者检查治疗情况进行Child-Pugh评分。结果：在治疗4、12、24与48周时无论是观察组与对照组ALT以及TBil都要好于基线时水平，差异有统计学意义（P＜0.05），经过抗病毒治疗48周后，观察组和对照组HBV DNA转阴率分别为90%（18/20）与40%（8/20），HBeAg/抗-HBe血清转换率分别为60%（12/20）与20%（4/20），统计结果显示观察组患者所进行的为初始联合药物治疗，在48周时进行Child-Pugh评分较变异后联合组更优，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：对乙型肝炎肝硬化失代偿期患者在治疗初始阶段应用ADV联合LAM治疗较变异后联合治疗无论在抗病毒方面还是在临床状况改善方面都具有优势。

【关键词】肝硬化； 乙型肝炎； 抗病毒药； 拉米夫定； 阿德福韦酯

笔者对乙型肝炎肝硬化失代偿期患者在不同治疗时期应用拉米夫定联合阿德福韦酯抗病毒疗效进行对比，结果如下：

1　资料与方法

1.1 一般资料：研究对象为2013年1月至2015年1 月40例被确诊的乙型肝炎患者，所有患者皆达到肝硬化失代偿期，其中男性22例，女性18例，最小年龄35岁，最大年龄65岁，平均42.1岁。患者按照简单随机分组方法分为观察组和对照组。观察组20例，男性12例，女性8例，年龄35～63岁，平均年龄44.3岁，对照组20例，男性11例，女性9例，年龄36～65岁，平均年龄45.2岁。两组患者性别、体重指数、基线HBV DNA水平、年龄、BUN、Cr水平差异无统计学意义。所有患者对实验全部知情并签署知情同意书，我院伦理委员会对该试验已经批准。

1.2 诊断标准［1］：所有病例HBV DNA阳性，HBeAg阳性，Child-Pugh分级B级（平均8.4分）16例，C级（平均11.1分）14例。

1.3 纳入标准：①达到以上诊断标准；②患者签署了知情同意书；③经院伦理委员会批准；④自主参与课题探究，服从医生叮嘱，可随时寻访。

1.4 排除标准：①肝癌；②腹部手术史；③入组前四周接受过药物治疗者；④自发性腹膜炎或肝性脑病史；⑤有食管胃底静脉破裂出血者；⑥心、肺、肾等重要脏器出现器质性病变者；⑦进行过任何抗病毒治疗。

1.5 方法：所有患者在支持对症治疗方面相同，并符合该疾病常规治疗。LAM及ADV均选用的为葛兰素史克制药有限公司所生产产品。在治疗开始时观察组就已经应用LAM，每天达到100mg，2周之内需要加用ADV，每天10mg，总疗程可达48周。对照组开始治疗时同样单用LAM，每天同为100mg，当基因检查发现YMDD变异时加用ADV，用量也为每天10mg，总疗程与观察组相同为48周。

1.6 观察指标：进行肝功能及肾功能检测，并对血清HBV DNA进行定量测定，首先于基线时测定1次，治疗后于4、12、24、48周再次进行检测，根据各项指标进行Child-Pugh评分。HBV基因变异是在24及48周时进行检测，乙型肝炎五项是在治疗48周时进行检测。肝肾功能测定应用全自动生化分析仪进行，HBV标志物测定采用微粒子酶免疫分析技术，血清HBVDNA水平检测应用的为荧光定量聚合酶链反应法。

1.7 统计分析：统计应用SPSS16.0统计软件，计量资料以均数±标准差表示，进行t检验及重复测量设计资料的方差分析，计数资料采用Fisher's精确概率法，P＜0.05为具有统计学意义。

2　结 果

2.1 治疗4、12、24、48周时对两组肝硬化失代偿期患者进行血清学指标及病毒学指标监测并进行对比。血清HBV DNA阴性的患者在治疗4、12周后两组内皆未出现。治疗24周后初始联合组患者中有8例出现HBV DNA转阴，占总数的40%，而在对照组中有4例患者出现HBV DNA转阴，占总数的20%，对二者进行统计分析显示两组差异无统计学意义。治疗48周后，有18例初始联合组患者出现HBV DNA转阴，占总数的90%，发生HBeAg/抗-HBe血清转换的患者本组中共12例，占总数的60%。而有8例变异后联合组患者出现HBV DNA转阴，占总数的40%，发生HBeAg/ 抗-HBe血清转换的变异后联合组患者共4例，占总数的20%，结果为P＜0.05，差异有统计学意义，见表1。

表1　两组乙型肝炎肝硬化失代偿期患者24和48周后HBV DNA转阴和HBeAg/抗-HBe血清转换n（%）

2.2 两组乙型肝炎肝硬化失代偿期患者治疗前后对其HBV DNA水平及改善肝功能情况进行对比，比较二组的Child-Pugh评分，HBV DNA水平、Child-Pugh评分以及肝功能的情况二组患者在治疗4、12、24、48周后都出现改善的情况，治疗前后差异有统计学意义，各项指标二组患者之间也有统计学意义，见表2。

表2　两组患者治疗前后HBV DNA水平肝功能改善及Child-Pugh评分的比较

2.3 不良反应：治疗期间两组患者均未发生严重不良反应，未出现因不良反应而停药的情况。初始联合组在治疗过程中出现恶心症状患者共1例，轻微腹泻患者共2例，尿素氮增高患者共2例；对照组中出现上消化道出血患者共1例，轻微腹泻患者共1例，尿素氮增高患者共2例；所有患者经对症处理后均已好转。观察组的不良反应发生率为25%，对照组为20%，两组不良反应情况经统计，χ2=11.68，P＞0.05，差异无统计学意义。

3　讨 论

乙型肝炎患者有一部分虽然处于肝硬化失代偿期，但临床观察发现患者体内仍处于HBV持续复制状态，为延缓病情发展多采用常规保肝治疗联合抗病毒治疗，这种方法对于延长患者生命更有益处。对于此类患者积极抗病毒治疗十分必要。对乙肝肝硬化失代偿期患者，有研究显示进行LAM抗病毒治疗有可能会取得较好的疗效［2］，但该药物治疗有可能在治疗6～9个月后发生YMDD基因变异，耐药率会随着时间的延长而有所增加，使得临床应用LAM会受到一定限制。LAM出现耐药后肝炎活动将会明显活跃，肝功能失代偿的风险也会明显增加［3］。抑制HBV ADV需要一定起效时间，一般为2～3个月，对于变异病毒株等抑制作用明显，对于HBV DNA水平持续降低会有帮助，此时病毒变异率明显下降［4］。上述两种抗病毒药物可实现优势互补，联合使用对于HBVDNA复制快速持续抑制十分有益，病毒耐药率同时也会明显减少，并减少不良反应。目前研究主要集中在应用LAM后出现病毒变异，此时联合应用ADV［5］。对于二药于治疗初始阶段进行联合的报道缺如。

本研究主要比较乙型肝炎肝硬化失代偿期患者不同治疗时期联合抗病毒药物治疗前后各指标情况。结果显示HBV DNA转阴率在观察组治疗48周后高于对照组；治疗48周后HBeAg血清学转换率上初始联合组也优于对照组。故二种药物联合应用于治疗早期效果优于变异后。

治疗后两组患者的各项指标好转，故抗病毒治疗的必要性也显现出来。Child-Pugh评分在初始联合组治疗48周后较变异后联合组降低，提示观察组用药改善肝功能情况优于对照组。血清Cr水平方面两组患者治疗后皆好转，且观察组下降更明显。故早期联合用药对肾脏无损害。实验结果显示治疗初期联合用药各方面皆强于变异后联合用药。治疗结束后两组均未出现HBV基因变异。在改善乙型肝炎肝硬化失代偿期患者临床状况及抗病毒方面ADV在治疗初始阶段联合LAM治疗明显优于在变异后联合治疗。

【参考文献】

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【文章编号】1006-6233（2016）07-1174-04

【文献标识码】A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2016.07.048