茵陈蒿汤治疗脓毒症相关肝损伤的研究

杨润华，陈　娇，高　戎，陈王凯，时良玺，阚民强

(南京中医药大学附属南京市中西医结合医院，江苏 南京 210014)



茵陈蒿汤治疗脓毒症相关肝损伤的研究

杨润华，陈娇，高戎，陈王凯，时良玺，阚民强

(南京中医药大学附属南京市中西医结合医院，江苏 南京 210014)

[摘要]目的观察茵陈蒿汤治疗脓毒症相关肝损伤的临床疗效。方法将入住ICU诊断为脓毒症相关肝损伤的40例患者随机分为2组，对照组20例给予标准治疗，研究组20例在对照组治疗基础上给予茵陈蒿汤鼻饲，观察2组治疗前和治疗后3，7 d肝功能指标、腹内压、肠内营养热量/体质量变化情况，并统计2组实际病死率/预期病死率均值、ICU住院时间及痰培养、尿培养情况和肠道菌群移位率，分析年龄、性别、茵陈蒿汤治疗、APACHEⅡ评分与患者病死率、ICU住院时间的关系。结果2组治疗后3，7 d肝功能指标、腹内压、肠内营养热量/体质量水平均明显改善(P均<0.05)，且研究组各指标改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)。研究组的实际病死率/预期病死率均值、ICU住院时间及肠道菌群移位率均明显低于对照组(P均<0.05)。Pearson线性相关分析示茵陈蒿汤治疗与脓毒症相关肝损伤患者病死率和ICU住院时间呈负相关(r=-0.465，P=0.03；r=-0.412，P=0.034)；多变量Logistic回归分析显示脓毒症相关肝损伤患者使用茵陈蒿汤治疗后可以使死亡风险降低25%(P=0.012)。结论茵陈蒿汤能够显著改善脓毒症相关肝损伤患者肝功能，提高肠内营养耐受性，降低腹内压，防止肠道菌群移位，且能降低患者的病死率，缩短ICU住院时间。

[关键词]茵陈蒿汤；脓毒症；肝损伤

脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征，是世界范围内感染致死的主要原因。尽管抗感染治疗和器官功能支持技术取得了巨大的进步，但脓毒症的病死率仍高达40%～70%，成为重症监护病房内非心脏病患者死亡的主要原因。相关研究显示脓毒症患者相关肝损伤发生率较高，合并肝功能异常的脓毒症患者预后差，容易继发多脏器功能不全[1]，这与肝损伤的特点、肠内营养难以实施、肠道菌群移位、感染难以控制有关，尤其是伴随的肝内胆管胆汁淤积，目前西医西药尚无良好的解决办法。中药汤剂茵陈蒿汤具有明确的利胆退黄保肝作用[2]，具有治疗脓毒症相关肝损伤的理论基础，但相关研究报道较少。笔者观察了茵陈蒿汤治疗脓毒症相关肝损伤的效果，旨在为该病的治疗提供新的途径。现将结果报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选取2014年1月—2015年12月入住我院ICU诊断为脓毒症相关肝损伤的患者40例，均符合2003年美国胸科医师协会/危重病医学会(ACCP/SCCM) 发布的脓毒症诊断标准[3]，肝损伤诊断标准参照重修“95庐山会议”多器官功能障碍综合征病情分期诊断及严重程度评分标准中肝功能不全诊断标准[4]；且APACHEⅡ评分>15分。排除有传染性肝病、脂肪肝、淤血性肝病等慢性肝功能不全病史者；合并严重其他脏器功能不全、恶性肿瘤者；数据不全或资料丢失者。将入选患者随机分为2组：对照组20例，男14例，女6例；年龄(61.4±7.8)岁；APACHEⅡ评分(25.6±6.3)分。研究组20例，男15例，女5例；年龄(60.8±8.5)岁；APACHEⅡ评分(26.8±7.2)分。2组一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法对照组按照《2012国际严重脓毒症和脓毒症休克治疗指南》[5]对患者进行标准治疗，包括抗感染、液体复苏、应用血管活性药物及其他对症治疗。研究组在对照组标准治疗的基础上予茵陈蒿汤鼻饲，组方：茵陈18 g、栀子9 g、大黄9 g， 1剂/d，连续鼻饲7 d。

1.3观察项目观察2组治疗前和治疗后3，7 d肝功能指标、腹内压、肠内营养热量/体质量变化情况，并统计2组实际病死率/预期病死率均值、ICU住院时间及痰培养、尿培养情况和肠道菌群移位率，分析年龄、性别、茵陈蒿汤治疗、APACHEⅡ评分与患者病死率、ICU住院时间的关系。

1.4统计学方法采用SPSS 20.0软件包进行统计学分析。计数资料采用2检验；计量资料用均数±标准差±s)表示，多组样本的均数比较采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis H秩和检验。应用Pearson线性相关和Logistic回归分析茵陈蒿汤与患者病死率、ICU住院时间的关系。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1治疗前和治疗后3，7 d肝功能指标、腹内压、肠内营养热量/体质量变化情况2组治疗前AST、ALT、TBil、DBil、腹内压、肠内营养热量/体质量比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后3，7 d各指标均明显改善(P均<0.05)，且研究组各指标改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)。见表1。

2.2实际病死率/预期病死率均值、ICU住院时间及痰培养、尿培养情况和肠道菌群移位率对照组死亡5例，ICU住院时间(28.9±8.2)d；痰培养、尿培养阳性13例，肠道菌群移位率65%，其中大肠埃希菌8例，克雷白杆菌3例，粪肠球菌2例。研究组死亡2例，ICU住院时间(20.2±5.9)d；痰培养、尿培养阳性5例，肠道菌群移位率25%，其中大肠埃希菌4例，克雷白杆菌1例。研究组实际病死率/预期病死率均值、ICU住院时间、肠道菌群移位率均明显低于对照组(P均<0.05)。

表1　2组治疗前和治疗后3，7 d肝功能指标、腹内压、肠内营养热量/体质量变化情况±s)

注：①与对照组比较，P<0.05；1 mmHg=0.133 kPa。

2.3Pearson相关性分析Pearson相关性分析发现年龄、性别、ICU住院时间与患者的死亡未见明显相关性。茵陈蒿汤治疗与患者的死亡和ICU住院时间呈负相关(P均<0.05)，APACHEⅡ评分与患者的死亡和ICU住院时间呈正相关(P均<0.05)。见表2。

2.4Logistic回归分析Logistic分析显示脓毒症相关肝损伤患者使用茵陈蒿汤治疗后可以使死亡风险降低25%(P=0.012)。而年龄每增加1岁病死率升高2.1%，APACHEⅡ评分每增加1分病死率升高12%，但二者与患者的死亡无明显相关性(P均>0.05)。见表3。

表2　年龄、性别、茵陈蒿汤治疗、ICU住院时间与死亡和ICU住院时间的相关性分析

3讨论

脓毒症可引起多脏器功能不全，肝脏为脓毒症患者损伤的重要靶器官，与患者病情的发生发展密切相关，早期肝功能障碍是危重症患者预后的独立危险因素[6]。脓毒症相关肝损伤发病机制包括能量代谢障碍、过度的炎症反应、过氧化损伤、库普弗细胞功能异常、细胞凋亡等，在肝损伤后24～48 h，大于50%的患者血清转氨酶明显升高，脓毒症时因胆汁淤积与高胆红素血症，危重症者可出现黄疸，其发生率高达40%，若患者表现为持续性黄疸，则提示患者预后不良[7]。脓毒症相关肝损伤患者临床主要表现为腹内压增高、胃肠道功能障碍、肠道细菌过度增殖和移位等[8]。目前传统西医治疗脓毒症相关肝损伤主要以抗感染、液体复苏及其他对症治疗为主，效果不佳，甚至多数患者发生肝脏衰竭，延长患者的ICU住院时间，增加患者的病死率。

表3　脓毒症相关肝损伤患者死亡风险的Logistic回归分析

茵陈蒿汤首载于汉代张仲景《伤寒论》，原文236条载：“阳明病，发热，汗出者，此为热越，不能发黄也。但头汗出，身无汗，齐颈而还，小便不利，渴饮水浆者，此为瘀热在里，身必发黄，茵陈蒿汤主之”；原文260条载：“伤寒七八日，身黄如橘子色，小便不利，腹微满者，茵陈蒿汤主之”[9]。现代药理学研究认为，茵陈蒿汤主要有利胆、保肝、抗菌、镇痛、抗炎、抗肿瘤及降血脂等作用[10]，其中茵陈蒿主要成分为茵陈酮、茵陈素等，具有利胆、退热、抗菌作用；栀子含藏花素、藏花酸，能够抑制胆红素的升高；大黄的主要成分为大黄素、大黄酸，二者均具较强的抗菌力[11]，其中大黄酸为泻下主要成分。茵陈蒿汤通过泻下逐瘀作用，阻碍了胆红素的肠肝循环，使其吸收减少，增加胆汁流量和疏通肝内毛细血管，对黄疸者有较强的退黄作用[12]。NF-κB信号通路在脓毒症所致肝损伤的炎症反应及过氧化损伤中发挥了关键作用[13]，而茵陈蒿汤能够通过抑制NF-κB信号通路的激活，减少炎症细胞因子的产生和氧化应激，从而可能减轻肝细胞的损伤和凋亡[14]。本研究结果显示，2组治疗后3，7 d肝功能指标、腹内压、肠内营养热量/体质量水平均明显改善，且研究组各指标改善情况均明显优于对照组；研究组的实际病死率/预期病死率均值、ICU住院时间、肠道菌群移位率均明显低于对照组。Pearson线性相关分析示茵陈蒿汤治疗与脓毒症相关肝损伤患者病死率和ICU住院时间呈负相关，即鼻饲茵陈蒿汤会降低患者的病死率和平均ICU住院时间；多变量Logistic回归分析显示脓毒症相关肝损伤患者使用茵陈蒿汤治疗后可以使死亡风险降低25%。提示茵陈蒿汤可能通过保肝、降腹压、保护肠屏障功能、改善胃肠道功能等达到防治脓毒症患者肠道菌群移位、感染易于控制的目的，从而改善了患者的预后。

综上所述，茵陈蒿汤能够有效改善脓毒症相关肝损伤患者肝功能,提高肠内营养耐受性，降低腹内压，防止肠道菌群移位，且能降低患者的病死率，缩短ICU住院时间，为脓毒症相关肝损伤患者提供了新的治疗途径。本研究的不足之处在于病例数较少，下一步拟推进多中心研究和茵陈蒿汤对脓毒症相关肝损伤治疗作用的微观研究。

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[作者简介]杨润华，男，副主任医师，硕士，擅长各种急危重症中西医结合诊治。

[基金项目]南京市医学科技发展资金项目(YKK13158)

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.22.002

[中图分类号]R515

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)22-2399-03

[收稿日期]2016-02-25

Clinical research of Yinchenhao decoction in the treatment of sepsis induced liver injury

YANG Runhua, CHEN Jiao, GAO Rong, CHEN Wangkai, SHI Liangxi, KAN Minqiang

(Nanjing Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital, Nanjing University of TCM, Nanjing 210014, Jiangsu, China)

Abstract:Objective It is to study the clinical curative effect of Yinchenhao decoction on sepsis induced liver injury. Methods Forty sepsis induced liver injury patients were enrolled and randomly divided into two groups:study group(n=20) and control group(n=20). The control group was treated with standard therapy, additionally the study group was treated with Yinchenhao decoction by nasal feeding. The changes of liver function,intra-abdominal pressure,calorie of enteral nutrition/body weight were observed at 0 day,3 day,7 day after treatment, predetermined mortality rate/actual mortality rate, ICU stay time and bacterial culture, bacterial translocation were calculated, then the relationship between age, gender,treatment with Yinchenhao decoction, APACHEⅡ scores and mortality and ICU stay were analyzed. Results Liver function,intra-abdominal pressure,calorie of enteral nutrition/body weight after treatment were all improved obviously in both groups(P<0.05), and the improvements in study group were more significant(P<0.05). Predetermined mortality rate/actual mortality rate, ICU stay time and bacterial translocation rate in study group were lower than that in control group (P<0.05). Pearson line correlated analysis showed than Yinchenhao decoction treatment was negatively correlated with the mortality(r=-0.465，P=0.03) and average length of ICU stay(r=-0.412，P=0.034) for the sepsis induced liver injury patients. Multivariate Logistic regression analysis revealed that patients with sepsis induced liver injury treated with Yinchenhao decoction can lower the risk of death by 25% (P=0.012). Conclusion Yinchenhao decoction can significantly improve the liver function,improve enteral nutrition tolerance,reduce intra-abdominal pressure and prevent intestinal bacterial translocation for the sepsis induced liver injury patients.In addition to this,Yinchenhao decoction can reduce the mortality and length of ICU stay of the patients.

Key words:Yinchenhao decoction; sepsis; liver injury