咪达唑仑联合芬太尼用于婴幼儿先天性心脏病心内直视术后早期镇静镇痛的研究

谷疆蓉，段晨初，杨　帆，王彦华，朱晓丽，王建明

(河北省儿童医院，河北 石家庄 050031)



咪达唑仑联合芬太尼用于婴幼儿先天性心脏病心内直视术后早期镇静镇痛的研究

谷疆蓉，段晨初，杨帆，王彦华，朱晓丽，王建明

(河北省儿童医院，河北 石家庄 050031)

[摘要]目的探讨咪达唑仑联合芬太尼用于婴幼儿先天性心脏病心内直视术后早期镇静镇痛的效果及对血流动力学和应激反应的影响。方法选取体外循环下心内直视矫治术后先天性心脏病患儿80例，随机分为试验组和对照组各40例。术后入监护室后，试验组经静脉持续输注咪达唑仑联合芬太尼，对照组间断注射咪达唑仑及芬太尼。统计2组体外循环时间、阻断主动脉时间、手术时间、呼吸机辅助时间，记录2组术前(t0)及术后1 h(t1)、4 h(t2)、8 h(t3)、12 h(t4)、16 h(t5)、20 h(t6)、24 h(t7)、36 h(t8)、48 h(t9)时的收缩压(SBP)、平均动脉压(MAP)、心率(HR)、呼吸(RR)、动脉血氧饱和度[Sa(O2)]及血糖、皮质醇、乳酸水平，记录t1～t4、t7～t9时点镇静镇痛评分及应用药物剂量、不良反应发生情况。结果试验组呼吸机辅助时间明显短于对照组(P<0.05)。2组术后各时点HR均明显高于t0时(P均<0.05)，t3～t9时SBP、MAP及t8、t9时RR均高于t0时(P均<0.05),各时点Sa(O2)比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。试验组t1、t5～t8时HR均显著低于对照组(P均<0.05)；t2～t4时SBP、MAP均明显低于对照组(P均<0.05)，而同时点Sa(O2)明显高于对照组(P均<0.05)；试验组t1、t2、t8时RR均明显低于对照组(P均<0.05)。 2组术后各时点血糖、皮质醇水平均明显高于t0时(P均<0.05)，t1～t3、t6～t9时乳酸水平明显高于t0时(P均<0.05)； 试验组t1～t4、t8时血糖水平，t2～t6时皮质醇水平，t2时乳酸水平均明显低于对照组(P均<0.05)。2组术后各时点Ramsay评分及FLACC评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。2组芬太尼用量比较差异无统计学意义(P>0.05)，但试验组咪达唑仑用量明显少于对照组(P<0.05)。2组均无明显不良反应发生。结论小剂量咪达唑仑联合芬太尼持续输注应用于婴幼儿先天性心脏病术后早期镇静镇痛对血流动力学影响小，能有效抑制应激反应，不良反应少。

[关键词]咪达唑仑；芬太尼；镇静；镇痛；应激反应

先天性心脏病(先心病)患儿手术时多数需经历心脏停搏及体外循环(CPB)、术后机械通气辅助，因此应激反应强烈，为减轻术后疼痛及焦虑情绪，减少应激反应及其并发症，需要进行术后镇静镇痛。研究指出镇静镇痛能抑制或减轻应激反应带来的血流动力学及神经内分泌功能等的影响[1]，本研究探讨了咪达唑仑联合芬太尼2种给药方式用于婴幼儿先心病心内直视术后早期(48 h内)镇静镇痛效果及对血流动力学及应激反应的影响，现将结果报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选择2014年7—12月我院心外科收治的先心病心内直视术后婴幼儿80例，男42例,女38例;年龄(12.21±7.02)个月(1个月21 d～34个月)；体质量4.5～15(8.70±2.73)kg。诊断为室间隔缺损(VSD)合并房间隔缺损(ASD)14例，VSD合并动脉导管未闭(PDA)10例，VSD合并右室双腔心(DCRV)3例，多发VSD 12例，合并肺炎12例，VSD合并二、三尖瓣反流3例，VSD合并肺动脉高压(PH)26例 。排除先天愚型者，伴肝肾疾病、糖尿病、代谢性疾病、缺氧缺血性脑病、呼吸衰竭、慢性心功能不全者，行心肺复苏者。按随机数字表随机分为2组：试验组40例，男20例，女20例；年龄(11.0±7.0)岁；体质量(8.1±2.3)kg 。对照组40例，男22例，女18例；年龄(13.4±7.0)岁；体质量(8.3±1.9)kg 。2组性别、年龄、体质量比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准，并由患儿家长签署知情同意书。

1.2方法2组患儿均经CPB下心内直视术后入监护室。试验组给予微量静脉泵持续输注咪达唑仑1～2 μg/(kg·min)及芬太尼1～2 μg/(kg·h)，对照组间断应用咪达唑仑0.05～0.1 mg/(kg·次)及芬太尼1～2 μg/(kg·次)。由专职医师定时对患儿进行Ramsay镇静评分及疼痛行为评估量表(FLACC)评分，维持患儿镇静深度Ramsay评分3～4分为镇静满意,FLACC评分0～2分为镇痛良好[2-4]。如Ramsay评分<3分(镇静不足)或>4分(镇静过度)，FLACC评分>3分时调整药物剂量。术后次日开始执行每日唤醒计划，即8：00停用所有镇静镇痛药物，每隔15～30 min评估1次患儿镇静镇痛效果，直至出现呼唤睁眼、目光追物、生命体征有明显变化如出现血压升高、脉搏增快或不自主运动增加时(变化幅度超过安静时基础值20%)即达唤醒目的，评估脱机指征，然后重新调整镇静镇痛药物剂量，按停药前1/2剂量开始给药，至目标镇静水平Ramsay评分3～4分，观察至术后拔出深静脉置管及胸部引流管后停用咪达唑仑及芬太尼，如需继续镇痛则给予对乙酰氨基酚栓或布洛芬口服液序贯治疗。

1.3观察指标

1.3.1手术情况统计2组体外循环时间、阻断主动脉时间、手术时间、呼吸机辅助时间。

1.3.2血流动力学指标记录2组术前(t0)及术后1 h(t1)、4 h(t2)、8 h(t3)、12 h(t4)、16 h(t5)、20 h(t6)、24 h(t7)、36 h(t8)、48 h(t9)时的收缩压(SBP)、平均动脉压(MAP)、心率(HR)、呼吸(RR)、动脉血氧饱和度[Sa(O2)]。

1.3.3应激反应指标记录2组t0～t9时血糖、皮质醇、乳酸水平。利用罗氏全自动免疫分析仪采用电化学发光法测定皮质醇水平，采用雷度(ABL800)血气分析仪测定血糖、乳酸水平。

1.3.4镇静镇痛指标记录2组术后t1～t4、t7～t9时点Ramsay评分、FLACC评分，统计镇静药用量。

1.3.5不良反应发生情况观察呼吸抑制、循环波动、恶心、呕吐等不良反应发生情况。

1.4统计学方法数据采用SPSS 17.0软件进行分析。计数资料比较采用2检验；计量资料以均数±标准差±s)表示，一般比较采用t检验，组间各时点间两两比较采用多元方差分析， 组内各时点间比较采用重复测量的方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1手术情况比较所有患儿均顺利完成本研究，无死亡者。2组CPB时间、阻断主动脉时间及手术时间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，试验组呼吸机辅助时间明显短于对照组(P<0.05)。见表1。

表1　2组手术情况比较±s)

2.2血流动力学指标比较2组t0时各指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。2组术后各时点HR均明显高于t0时(P均<0.05)，t3～t9时SBP、MAP及t8、t9时RR均高于t0时(P均<0.05),各时点Sa(O2)比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。试验组t1、t5～t8时HR均显著低于对照组(P均<0.05)；t2～t4时SBP、MAP均明显低于对照组(P均<0.05)，而同时间点Sa(O2)均明显高于对照组(P均<0.05)；试验组t1、t2、t8时RR均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.3应激反应指标比较2组术前血糖、皮质醇、乳酸水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。2组术后各时点血糖、皮质醇水平均明显高于t0时(P均<0.05)，t1～t3、t6～t9时乳酸水平明显高于t0时(P均<0.05)； 试验组t1～t4、t8时血糖水平，t2～t6时皮质醇水平，t2时乳酸水平均明显低于对照组(P均<0.05)。观察趋势发现，血糖于术后4～8 h，皮质醇水平于术后1 h，乳酸水平于术后4 h达到峰值，皮质醇水平术后48 h降至正常，乳酸水平术后12 h降至术前水平以下，且均趋于平稳。见表3。

表2　2组不同时间点血流动力学指标比较±s)

注：①与t0时点比较,P<0.05 ；②与对照组比较，P<0.05；1 mmHg=0.133 kPa。

2.4镇静镇痛指标比较试验组咪达唑仑剂量为(17.84±1.38)mg，对照组为(19.46±2.38)mg,2组比较差异有统计学意义(F=6.236，P=0.018)；试验组芬太尼剂量为(0.07±0.02)μg，对照组为(0.07±0.03) μg,2组比较差异无统计学意义(F=0.004，P=0.948)。2组各时点Ramsay评分和FLACC评分比较差异均无统计学意义(F=0.481，P=0.493；F=0.023，P=0.881)，见表4。

2.5不良反应发生情况2组均未发生非计划拔管，无恶心呕吐、呼吸抑制等不良反应，对照组有2例出现一过性心率、血压下降，数分钟后恢复。

3讨论

先心病患儿心内直视术过程中麻醉、疼痛、非生理性灌注、血流动力学改变等刺激均会使机体产生强烈的应激反应，激活交感肾上腺系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致血乳酸、血糖、皮质醇水平以及血流动力学异常改变。患儿返回监护室早期，各个器官系统尚处于恢复阶段，且多种有创性监测和操作、机械通气、陌生人或环境等均可导致患儿产生疼痛、焦虑等不良情绪，出现氧耗增加、循环波动、非计划内拔管等并发症，影响恢复，故需要给予及时适当的镇静镇痛治疗[5]。

表3　2组不同时间点血糖、乳酸、皮质醇水平比较±s)

注：①与t0时点比较,P<0.05 ；②与对照组比较，P<0.05。

表4　2组各时点Ramsay评分和FLACC评分比较，分)

理想的镇静镇痛药应具有镇静程度容易控制，对呼吸循环影响小，可适度调控患者应激反应，不良反应少等特点[6]。咪达唑仑是苯二氮类镇静剂，具有起效快、半衰期短、呼吸循环抑制作用小、代谢快等特点，被推荐用于机械通气者镇静，有利于麻醉后苏醒，缩短呼吸机辅助时间，已广泛应用于儿科领域。芬太尼为阿片类镇痛药，小剂量具有安全性较高、起效快、不良反应少等优点。本研究患儿术后返回ICU时均为麻醉状态，故未给予咪达唑仑及芬太尼负荷量，采用小的维持剂量2种方式给药，应用“每日唤醒”计划[7]及序贯治疗等“多模式镇痛”观点[8]联合用药达最佳治疗目的。另外婴幼儿由于理解且言语表达受限无法进行疼痛的自主评估，主要依赖于行为分析及生理反应两方面。Ramsay镇静量表是使用最广泛的儿童镇静评估方法，表格直观，使用方便；FLACC量表操作简单易行，且可靠性高。本研究中2组各时点均可达到理想镇静镇痛程度，2组芬太尼用量比较差异无统计学意义，但试验组咪达唑仑用药剂量较对照组少，故药物不良反应减少。试验组呼吸机辅助时间短于对照组，全组未出现拔管后呼吸抑制而二次插管，可达到清醒快、早拔管、减少并发症的目的。

心内直视术后疼痛等不良情绪可致血流动力学及内环境稳态波动，尤其是婴幼儿。本研究结果显示，术后各时点HR较术前均明显增快，于术后8 h内呈现高峰波动，试验组术后1 h及16～36 h时较对照组低，在后时间段内多数患儿已撤离呼吸机，持续镇静镇痛能使心率保持平稳。SBP、MAP于术后8 h内与术前比较差异无统计学意义，可能此阶段麻醉药物与镇静药物作用叠加使得血压可维持平稳状态，而8h后逐渐撤离机械通气，患儿清醒时间增多，SBP、MAP较术前增高，但试验组数值较对照组偏低，提示持续镇静镇痛可使血压更为平稳。血气分析结果中的Sa(O2)是呼吸循环的重要参数，本研究中2组Sa(O2)与术前相比差异均无统计学意义，提示可维持良好呼吸功能。术后4～12 h患儿呼吸循环系统为恢复调整期，易并发低心排综合征[9]，此期间试验组Sa(O2)、SBP、MAP较对照组处于平稳偏低状态，提示持续镇静镇痛可减少基础生命体征波动。CPB术后需呼吸机辅助呼吸，随着患儿清醒方可逐渐脱机，而随着患儿自主活动增多，生理及心理的诉求增加， RR会有波动，本研究中2组术后36 h、48 h RR明显高于术前，试验组RR于术后1 h、4 h较对照组偏低、平稳，提示持续镇静镇痛使患儿更好地达到人机协调，减少人机对抗致意外脱管的风险，为撤离呼吸机做准备。上述结果提示持续镇静镇痛方案较间断镇静镇痛有益于CPB术后血流动力学稳定而不影响呼吸及氧合功能。

韩传宝等[8]指出机体在应激原作用下出现一系列的神经内分泌反应，其中皮质醇及血糖水平是判断应激程度的敏感、特异性指标。血浆皮质醇水平自麻醉手术开始后即有所升高，至术后第1天达到高峰，无其他并发症时一般在术后48～72 h下降接近术前水平，皮质醇的反应性升高可以抑制机体早期应激反应的扩大化，增强应激耐受性。另外CPB术后胰岛素分泌减少，血糖升高，出现应激性高血糖症是术后代谢紊乱最常见的一种表现，且可能带来器官系统的严重后果，所以减轻应激反应，降低血糖十分重要[8]。本研究中2组术后1 h皮质醇水平达到峰值，远高于正常值数倍，提示心内直视术导致机体产生强应激反应；2组术后48 h 皮质醇水平均降至正常值水平且趋于平稳，变化趋势及规律一致，试验组峰值较对照组更低；试验组术后4～20 h皮质醇水平明显低于对照组，此时点为撤离呼吸机、吸痰等强刺激性操作较集中时段，提示持续镇静镇痛方式可更迅速调控应激反应水平，减轻所产生的内分泌失衡。本研究中2组术后4～8 h血糖达到峰值，此后呈逐渐下降趋势，试验组较对照组降低更迅速，且试验组术后1～12 h血糖水平明显低于对照组，说明CPB术后应激反应早期强烈，持续镇静镇痛可更好地调控应激程度。

乳酸是体内无氧酵解的正常产物。CPB为控制性休克状态，术后可出现低血压、低氧等状态，组织无氧酵解,乳酸产生增多,使血乳酸增高。相关研究发现，在常规血流动力学监测指标改变之前，组织低灌注与缺氧已经存在，乳酸水平已经升高，故动态监测乳酸浓度变化能更好地了解机体氧供和氧耗的关系[10-11]。车轰等[12]报道，乳酸增高提示CPB期间未偿还的氧债，于术后早期可出现“洗出样”现象，致循环功能波动。本研究发现乳酸水平术后4 h升至峰值，后规律性下降， 2组术后12 h均降至术前水平以下且趋于平稳，与术前相比较，除术后12 h、16 h以外的各时点差异均有统计学意义，可能此时段为呼吸机撤离时间，循环功能经历巨大考验，故乳酸值波动明显，而其余时段由于持续镇静镇痛的处理减少了循环系统波动，使乳酸值趋于平稳。

综上所述，婴幼儿先心病心内直视术后早期应用小剂量咪达唑仑联合芬太尼持续静脉输注镇静镇痛，既起到药物协同作用，又可达到良好的镇静镇痛效果，减少镇静药物用量，使两药剂量依赖性不良反应明显减少，获得浅而稳定的镇静作用；且对血流动力学影响小，能有效抑制应激反应。但本研究入选病例为左向右分流的简单类型先心病婴幼儿，对于重症、畸形复杂或紫绀型患儿术后血流动力学及应激反应的影响尚待进一步研究。

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[作者简介]谷疆蓉，女，副主任医师，研究方向为小儿先天性心脏病围术期管理。 [通信作者]王建明，E-mail:wang_li_w@yahoo.com

[基金项目]2012年河北省医学科学研究重点课题计划基金资助项目(20120018)

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.22.003

[中图分类号]R614.2

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)22-2402-05

[收稿日期]2016-01-05

Study on the application of Midazolam and fentanyl for sedation analgesia in early stage of open-heart surgery of congenital heart disease in infants

GU Jiangrong, DUAN Chenchu,YANG Fan，WANG Yanhua, ZHU Xiaoli, WANG Jianming

(Children’s Hospital of Hebei Province，Shijiazhuang 050031，Hebei,China)

Abstract：Objective It is to explore the sedation analgesia effects of midazolam and fentanyl in early stage of open-heart surgery of congenital heart disease in infants and discuss their influence on hemodynamics and stress response. Methods Eighty children of open-heart surgery with cardiopulmonary bypass(CPB) were randomly divided into experimental group(group A,n=40) and control group(group B,n=40).Midazolam and fentanyl were pumped by continous infusion for the group A, the group B were infused discontinuously with Midazolam and fentanyl. The systolic blood pressure(SBP),mean arterial pressure (MAP),heart rate (HR), respiration (RR),arterial oxygen saturation[Sa(O2)],blood glucose,cortisol, lactate were measured before operation (t0), in 1 h(t1), 4 h(t2), 8 h(t3), 12 h(t4), 16 h(t5), 20 h(t6), 24 h(t7), 36 h(t8), 48 h(t9) after operation respectively. The calm analgesic score, applied doses, side effects were recorded at t1-t4, t7-t9. Results There were significant differences in SBP,ABP,Sa(O2)at t2-t4 (P<0.05,HR at t1,t5-t8(P<0.05,RR at t1,t2,t8(P<0.05)between the two groups. The levels of cortisol, blood glucose of post-operation in both groups were higher than those of pre-operation at t1-t9 and lactate at t1-t3,t6-t9,too. The level of blood glucose at t1-t4,t8 , cortisol at t2-t6 and lactate at t2 were lower than those of group B (P<0.05). The Ramsay,FALCC value and dosage of fentanyl were not different between the two groups(P>0.05). The dosage of midazolam in group A and mechanical ventilation time were less than that in groups B(P<0.05).No side effect was found in both groups. Conclusion Continuous infusion of small dose of midazolam and fentanyl can reduce stress response with less side effects and small influence of hemodynamic disturbance in early stage of open-heart surgery of congenital heart disease in infants.

Key words:midazolam;fentanyl;sedation;analgesia;stress response