伴右向左分流的隐源性缺血性卒中的临床和影像学特征☆

唐舒锦范玉华陈红兵尚文锦李晶晶曾进胜

伴右向左分流的隐源性缺血性卒中的临床和影像学特征☆

唐舒锦*范玉华*陈红兵*尚文锦*李晶晶*曾进胜*

目的分析右向左分流相关隐源性缺血性卒中患者的临床特点及梗死灶影像特征。方法纳入隐源性缺血性卒中患者52例，根据经颅多普勒发泡试验结果分为伴右向左分流组（25例）及不伴右向左分流组（27例）。比较两组人群在人口学资料、脑血管病传统危险因素、梗死灶影像学等方面的差异。结果两组患者的年龄、性别比差异无统计学意义。伴右向左分流组患者无明确脑血管病传统危险因素的比例明显高于不伴右向左分流组（44%vs.14.8%，P=0.015），且其发生后循环梗死也更多见（56%vs.14.8%，P＜0.01），但两组患者的梗死灶大小无统计学差异（P＞0.05）。结论无明确脑血管病传统危险因素的后循环梗死患者，应注意排查是否存在右向左分流，以进一步明确卒中病因。

隐源性卒中右向左分流反常栓塞影像特征危险因素

【Abstract】Objective To investigate the clinical and imaging characteristics in cryptogenic stroke with right-to-left shunt（RLS）.Methods Fifty-two patients with cryptogenic ischaemic stroke were included in the study and divided into two groups according to transcranial Doppler（TCD）bubble test：RLS group（twenty-five patients）and non-RLS group（twenty-seven patients）.The demographic data，traditional risk factors of stroke and characteristics of le⁃sion patterns were compared between two subgroups.Results There was no significant difference between the groups in age or sex ratio.The percentage of patients with no risk factors was significantly higher in RLS group than non-RLS group（44%vs.14.8%，P=0.015）.The lesion was more frequently observed in the vertebrobasilar artery territory in RLS group（56%vs.14.8%，P＜0.01）.However，there was no other significant difference in lesion patterns，such as infarct size，single/multiple lesions，superficially/deeply located between these two groups（P＞0.05）.Conclusions Vertebrobasilar Stroke without traditional cerebrovascular risk factors is more likely to be RLS-associated，which requires an advanced TCD bubble test to find the potential cause of stroke.

【Key words】Cryptogenic stroke Right-to-left shunt Paradoxical embolism Imaging characteristics Risk factors

☆2014年广东省公益研究与能力建设专项资金（编号：2014B-020212003）；“广东省重大神经疾病诊治研究重点实验室”和“卫计委国家临床重点专科”专项基金资助

*中山大学附属第一医院神经科，广东省重大神经疾病诊治研究重点实验室（广州510080）

隐源性缺血性卒中（cryptogenic ischaemic stroke，CIS）是指经当前临床常规检查评估仍病因不明的缺血性卒中，目前其定义尚未完全确定。CIS约占所有缺血性卒中的1/4～1/3，多见于青-中年患者［1-2］。近年来，随着诊断评估技术的进步，这些患者的隐匿卒中病因逐渐被认识，主要包括：卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）、阵发性房颤、主动脉弓/降主动脉斑块脱落等［1-2］。流行病学研究发现，CIS患者的PFO患病率可高达50%，途径心脏右向左分流（right-to-left shunt，RLS）的反常栓塞是PFO患者的潜在致卒中机制［3］。然而，根据现有文献报道结果，RLS相关隐源性卒中的脑梗死灶形态特征和分布模式还存在争议［4-10］。本研究旨在通过分析隐源性缺血性卒中合并RLS患者的临床和影像学特征，为临床寻找隐源性卒中的相关病因提供线索。

1对象与方法

1.1研究对象筛选2013年10月至2015年10月间因急性缺血性卒中（发病2周内）在中山大学附属第一医院神经科病房住院的青-中年（年龄18～60岁）患者。首先由2名神经科资深脑血管病医生独立分析患者卒中病因的诊断结果：包括血液学检验，高血压、糖尿病、烟酒嗜好等常见危险因素判定，心电图，超声心动图（所有患者均行经胸壁超声心动图，部分完成经食道超声检查），头颅磁共振及脑血管评价（包括颈部血管超声、CT/磁共振血管成像及全脑血管造影）。然后按照文献报告的CIS诊断标准［1］：①无责任病灶相关的大动脉粥样硬化狭窄（＞50%）或闭塞；②不伴房颤、严重心脏瓣膜病变、心房粘液瘤等；③非腔隙性脑梗死；④除外动脉夹层、血管炎、药物等其他卒中病因，判断是否属于CIS。如果两者存在分歧，则协商后作出最终判定。如果上述青-中年卒中患者的病因判定为CIS，则纳入本研究，进一步行经颅多普勒发泡试验。

此研究获得了中山大学附属第一医院伦理委员会批准。参加本研究前，所有患者或其合法监护人均签署了知情同意书。

1.2研究方法

1.2.1经颅多普勒发泡试验采用Pioneer TC8080经颅多普勒超声监测仪（德国Nicolet公司），监测大脑中动脉血流，将1 mL空气与9 mL生理盐水充分混合后经肘静脉注射，分别观察平静呼吸及Valsalva动作后40 s内的微栓子信号数量。诊断采用ICC（The International Consensus Criteria）［11］：阴性：无微栓子信号；Ⅰ级：1～10个微栓子信号；Ⅱ级：大于10个微栓子信号但未形成雨帘；Ⅲ级：形成雨帘。（均指单侧大脑中动脉监测栓子数）。将Ⅰ～Ⅲ级均定义为伴右向左分流，微栓子阴性者为不伴右向左分流。

1.2.2头颅磁共振检查入组患者均于发病2周内行头颅磁共振检查，成像序列包括T1-加权成像、T2-加权成像、液体衰减反转恢复序列、弥散加权成像（diffussion-weighted imaging，DWI）及血管成像。采用DWI结果判定急性脑梗死。根据脑动脉供血区域分为前循环梗死、后循环梗死和前+后循环梗死。根据急性脑梗死的具体位置分为浅部梗死（包括各脑叶皮层/皮层下区域、或小脑半球）和深部梗死（基底节、丘脑、脑干、或深部白质）。急性梗死灶最大直径≥15 mm定义为大梗死。如果同时出现多个急性梗死灶，定义为多发梗死［4］。

1.3统计分析所有数据采用SPSS16.0进行统计分析。计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料以率和构成比表示，两组间比较采用χ2检验。检验水准α=0.05，双侧检验。

2结果

2.1基线资料研究期间共筛查416例青-中年急性缺血性卒中患者，其中74例判定为CIS。因颞窗缺如、拒绝检查、意识障碍或不能配合Vasalva动作未能完成发泡试验排除了22例患者，最终有52例患者参加本研究，年龄39.44±8.88岁（范围：22～60岁），伴RLS组25例，不伴RLS组27例。伴RLS患者中，分流量按ICC标准分级：Ⅰ级13例，Ⅱ级8例，Ⅲ级4例。其中8例患者行经食道超声检查且均确诊为PFO，分流束在1.1～3.0 mm。两组患者的人口学参数和常见危险因素比较（表1）未发现显著统计学差异（P＞0.05），但伴RLS患者中无明确传统脑血管病危险因素的比率显著高于不伴RLS患者（44%vs.14.8%，P＜0.05）（表1）。

2.2急性梗死灶影像学特征表2总结了两组患者的急性梗死灶影像学特征。伴RLS组多发梗死较不伴RLS组多见，但未达到统计学意义（48%vs. 22.2%，P=0.080）。两组患者的病灶分布存在显著差异（P=0.006），伴RLS组患者后循环梗死较不伴RLS组更多见（56%vs.14.8%，P=0.003）。有关陈旧性梗死和其他急性梗死灶影像学特征，两组比较无统计学差异（P＞0.05）。

3讨论

迄今为止，卒中临床研究仍主要以TOAST标准进行卒中分型，其中病因不明包括以下3种情况：经常规诊断评估后仍未发现明确病因、诊断评估不充分、以及存在多个潜在病因［12］。既往研究因患者年龄、CIS诊断标准存在差异，所得出的CIS构成比也不同。按TOAST标准分型所得比例为16%～39%，而部分倾向于个体化诊断的研究得出CIS构成比为14%～22%［1］。本研究通过完善严格的相关血液学检验和影像学检查，筛选出病因隐匿患者共74例，占比为18%。其中52例患者进一步行经颅多普勒发泡试验，有25例（48%）发现伴RLS，与既往研究基本一致［3］。

PFO是出现RLS的最主要原因，经颅多普勒发泡试验RLS阳性诊断PFO的特异性可达93%［13］，其余少见的病因包括肺动静脉畸形、其他心内结构异常等。高达20%～30%的正常人群合并PFO［14］，而目前尚无明确证据表明PFO的大小及分流程度与卒中风险、梗死面积有直接相关性［15-17］。本研究试图通过分析CIS患者的临床及影像资料，找出其中可能和RLS相关联的指标，从而为改进CIS患者的病因诊断策略提供证据支持。

一项关于PFO的大型前瞻性多中心研究结果表明，PFO患者中高血压（8.6%）、高血脂（10.9%）及吸烟（43.4%）的比率均显著低于无PFO患者［5］，提示在隐源性卒中的病因中，动脉硬化因素仍占有一定比重，而RLS的作用也不容忽视。本研究显示，伴RLS患者无明确传统动脉硬化危险因素的比例明显高于RLS阴性组。但可能是由于样本量较小，在单项危险因素比较方面并未得出统计学差异。

目前已有多项PFO相关CIS的影像研究报告。Thaler DE等［4］通过对RoPE数据库中2680名CIS患者进行影像分析发现，陈旧梗死灶在PFO阳性患者中比率较低（OR=0.66）。Lamy C等［5］的研究也得到类似结果（8.5%vs.15.6%，P＜0.05），但两组间差异在进行年龄匹配后消失。这可能与前者的研究中PFO组平均年龄较阴性组明显偏小有关。本研究入组青-中年隐匿性卒中患者，并未发现伴RLS组和不伴RLS组存在上述差异。此外，两组患者在新发病灶数目、病灶大小方面同样未发现显著差异，原因可能是反常栓塞与其他栓塞性梗死（心源性栓塞、动脉-动脉栓塞）在发病机制上有相似之处，也易出现散在多发病灶，因此难以区分。

在病灶的分布上，Thaler DE等［4］发现较大的且靠近皮层的梗死灶与PFO有关，由此推论，深部小梗死灶在非PFO相关CIS中更为多见，提示在入组时虽已排除腔隙性梗死，但仍难以避免将部分小血管病变归入隐源性卒中。Boutet C等［6］的研究针对青-中年CS患者，发现PFO相关梗死灶多位于皮质下大于15 mm部位，并更易累及大脑后动脉分布区域。Lamy C等［5］则认为小脑上动脉供血区在PFO相关CIS中更易受累。此外还有多项研究比较了PFO相关CIS与其他病因（如心源性栓塞、动脉夹层）所致卒中，均发现PFO相关梗死灶多位于后循环的皮层及皮层下区［5，7-8］。本研究结果未显示伴或不伴RLS组在梗死灶位置深浅方面存在差异，但伴RLS患者脑梗死分布更易累及后循环（P＜0.05），这与以往有关PFO的研究结果相似。然而也有研究显示，PFO相关卒中患者存在额叶和顶叶皮层下多发的小梗死灶及局灶性T2WI高信号病灶，提示这些皮层下无症状性脑梗死及白质病变可能与反常性栓塞有关［9-10］。

表1　伴RLS组与不伴RLS组的一般临床资料比较

表2　伴RLS组与不伴RLS组的磁共振病灶特点比较

目前关于PFO相关脑梗死的病灶分布仍存在争议，其具体机制也尚未明确。有研究通过放射性核素造影分析PFO患者行Vasalva动作后的脑血流改变，发现椎基底动脉的血流量在Vasalva过程中有明显增加［18］，因此来源于心脏的栓子在血液层流的选择性压力下就有更多的机会分布于后循环。另一方面，当栓子清除能力下降，即皮层支低灌注或吻合支循环不良致微栓子清除障碍时，即可形成梗死。因此我们猜想，后循环的受累倾向可能与Vasalva动作所致的短时血流分布改变及其侧枝循环相对不足有关。此外，本研究中RLS组患者血管病危险因素较不伴RLS组少，正如上文中提到的，虽然入组时已除外大动脉狭窄及腔隙性梗死，研究中仍难以完全避免纳入血管病患者，而血管病变同样可影响卒中的病灶分布。但因样本量限制，我们暂不能评估本研究中此差异对病灶分布的影响程度，还需今后进一步收集大样本的数据以明确。

本研究不足之处在于样本量较少，关于病灶大小、分布难以进行细化分析。而且患者未能全部行经食道超声心动及下肢静脉超声检查，因此无法检测本中心RLS阳性对于预测PFO的准确性，并对RLS的病因进行分类。经颅多普勒发泡试验简便易行，未来应用空间具广阔，尚待进一步展开多中心的前瞻性、大样本研究，以探讨隐源性缺血性卒中不同病因的影像特点。

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（责任编辑：李立）

Clinical and imaging characteristics in cryptogenic ischaemic stroke with right-to-left shunt.

TANG Shujin，FAN Yuhua，CHEN Hongbing，SHANG Wenjin，Li Jingjing，ZENG Jinsheng.The First Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University，No.58 Zhongshan Road 2，Guangzhou 510080，China.Tel：020-87755766-8253.

R743.3

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.05.003

（E-mail：zengjs@pub.guangzhou.gd.cn）

2016-03-10）