增强型体外反搏对缺血性脑卒中患者超敏C反应蛋白和内皮素1的影响☆

周国强黄宗青张志肖剑伟张娟王玉光

·论 著·

增强型体外反搏对缺血性脑卒中患者超敏C反应蛋白和内皮素1的影响☆

周国强*黄宗青*张志*肖剑伟*张娟*王玉光*

目的探讨增强型体外反搏治疗（enhanced external counterpulsation，EECP）对缺血性脑卒中患者超敏C反应蛋白（hs-CRP）和内皮素1（ET-1）的影响，为缺血性脑卒中的二级预防提供进一步的临床证据。方法选取缺血性脑卒中住院患者共187例，EECP治疗组95例，对照组92例，治疗组予常规治疗加上36 h的EECP治疗，对照组予常规治疗，分别比较两组在EECP治疗前、治疗36 h后、治疗后1个月hs-CRP及ET-1的差别。结果与治疗前相比，治疗组hs-CRP、ET-1的血清浓度在EECP治疗后均显著减低，（hs-CRP下降60.1%、ET-1下降40.9%），P值均小于0.05。与对照组比较，治疗组在EECP治疗后hs-CRP、ET-1的浓度均显著减低，（hs-CRP下降41.3%、ET-1下降24.3%），P值均小于0.05。治疗后1个月，与对照组比较，治疗组ET-1的浓度明显减低，（43.8%vs 31.8%），P＜0.05。治疗后1个月，治疗组hs-CRP的浓度与对照组比较无明显差异，P＞0.05，无统计学意义。结论通过EECP治疗，缺血性脑卒中患者的hs-CRP及ET-1血清水平显著下降，且作用持久，EECP治疗可以抑制动脉粥样硬化进程。

增强型体外反搏 超敏C反应蛋白 内皮素1缺血性脑卒中

【Abstract】Objectives To explore the effects of enhanced external counterpulsation（EECP）on the serum level of C-reactive protein and endothelin-1 in patients with cerebral ischemic stroke，to provide clinical evidence for the treatment and secondary prevention of patients with cerebral ischemic stroke.Methods Total 187 patients with ischemic stroke were enrolled measure the serum level of C-reactive protein and endothelin-1，before EECP，after36 hours EECP，and one-month after EECP.Then contrast the difference of these indicators.Result After treatment，the serum levels of C-reactive protein and endothelin-1 in EECP group were obviously decrease and the difference was statistically significant（hs-CRP 60.1%vs.ET-1 40.9%，P＜0.05）.After treatment，the serum levels of C-reactive protein and endothelin-1 in EECP group were obviously decrease than that in the control group and the difference was statistically significant（hs-CRP 41.3%vs.ET-1 24.3%，P＜0.05）.One-month after EECP，the serum level of endothelin-1 in EECP group was obviously decrease than that in the control group（43.8%vs.31.8%，P＜0.05）.One-month after EECP，there was no significant difference in the serum levels of C-reactive protein between the two groups（P＞0.05）.Conclusion EECP can obviously reduce the serum levels of C-reactive protein and endothelin-1 in the patients with ischemic stroke，which indicates that EECP can slow atherosclerotic process.

【Key words】Enhanced external counterpulsation Endothelin-1 C-reactive protein Cerebral ischemic stroke

增强型体外反搏（enhanced external counterpulsation，EECP）是当今国际上冠心病治疗中一项有效、安全、廉价、无创的物理循环辅助治疗。EECP具有提高血流切应力、增加组织器官的血流灌注、促进缺血组织侧支循环开放和血管新生、调节血管内皮细胞分泌功能、抑制动脉粥样硬化的发生与进展的作用。近年来，临床实践证实EECP对缺血性脑血管病的治疗和康复亦具有良好疗效［1-2］。2013年美国AHA/ASA以Ⅱb级别推荐将EECP作为增加脑血流灌注的治疗手段［3］。本课题探讨EECP对缺血性脑卒中患者hs-CRP和ET-1的影响，为缺血性脑卒中的二级预防提供进一步的临床证据。

1　对象与方法

1.1研究对象 入选来自2013年6月至2015年9月期间于深圳福田人民医院神经内科住院的首次发病的缺血性脑卒中患者共187例，分为治疗组95例和对照组92例。入组标准：①均符合WHO的脑卒中分型标准［4］；②有MRI或CT检查确诊；③发病3天内的缺血性脑卒中患者，包括：动脉硬化血栓性脑梗死、脑栓塞、腔隙性脑梗死；④年龄30-79岁；⑤签署知情同意书。排除标准［3］：①中至重度的主动脉瓣关闭不全；②严重的肺动脉高压（平均肺动脉压＞50mmHg）；③主动脉瘤；④各种出血性疾病或出血倾向，或正在使用抗凝药，INR＞2.0；⑤严重的瓣膜病、先天性心脏病、心肌病；⑥活动性血栓性静脉炎；⑦下肢深静脉血栓形成、血管闭塞性疾病，下肢有感染灶；⑧未控制的过高血压（＞170/110mmHg）；⑨未控制的严重心律失常（心动过速、频发早搏、心室率＞80次/分的房颤）；⑩失代偿性心力衰竭（NYHA分级在Ⅲ～Ⅳ级者）；⑪严重的肺病，严重的肝、肾功能衰竭；⑫恶性疾病；⑬妊娠；⑭不愿意参加本研究或不能配合的患者。

1.2研究方法

1.2.1资料采集 所有患者入院后2 d内均行头颅MRI或CT、hs-CRP、ET-1、心电图、心脏彩超、颈部血管彩超、TCD、血糖、血脂、肝功能、肾功能、生化指标、同型半胱氨等检查，记录年龄、性别、身高、体重、吸烟史、饮酒史、既往病史，计算出体重指数，记录治疗前后NIHSS评分、mRS评分。

1.2.2 hs-CRP、ET-1的检测 所有受试者入院后第2天、体外反搏结束后及治疗结束1个月后的早上空腹抽取静脉血，采用芬兰Oriom Diagnostica Oy公司生产的全自动生化检测仪（型号QuikRead）进行检测，试剂采用美国R&D公司生产的hs-CRP ELISA试剂盒及ET-1试剂盒。

1.2.3 EECP治疗 治疗组采用重庆生产的P-ECP/ TM氧饱和度监测式增强型体外反搏装置，在常规药物治疗及康复治疗基础上加用体外反搏治疗，每天1次，每次l h，每周6 d，连续6周，共36 h。

1.3统计学方法 采用SPSS17.0处理相关数据。计量资料符合正态分布以（±s）表示，计数资料以百分数表示，两组数据间比较采用配对的t检验，重复检测数据采用重复测量方差分析，显著性差异检验采用χ2检验，检验水准α=0.05。

2　结果

治疗组和对照组的临床基线情况见表1，治疗组和对照组的临床基线情况分别对比，结果显示无统计学意义，P值均大于0.05。

与同组治疗前比较，治疗组在EECP治疗后hs-CRP的浓度出现明显降低，下降60.1%，有统计学意义（P=0.001）；与对照组比较，EECP治疗后，治疗组hs-CRP的浓度下降更明显，（60.1%vs. 41.3%）差异显著，有统计学意义（P=0.023）；治疗后1个月，治疗组与对照组的hs-CRP浓度改变无明显差异，无统计学意义（P=0.105）。统计结果显示，两组hs-CRP不同时间点之间的差异有统计学意义（P＜0.05），可以认为不同时间点的hs-CRP均数不相同；进一步两两相比，结果显示，治疗36 h与治疗前比较，hs-CRP明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）（见表2）。

两组EECP治疗前后及治疗后1个月ET-1的比较，由表2分析可知，与同组治疗前比较，治疗组在EECP治疗后ET-1的浓度出现明显降低，下降40.9%，有统计学意义（P=0.007）；与对照组比较，EECP治疗后，治疗组的ET-1浓度下降更明显（40.9%vs.24.3%），差异显著，有统计学意义（P= 0.012）；治疗后1个月，与对照组比较，治疗组ET-1的浓度下降更明显（43.8%vs.31.8%），差异显著，有统计学意义（P=0.033）。统计结果显示，两组ET-1不同时间点之间的差异有统计学意义（P＜0.05），可以认为不同时间点的ET-1均数不相同；进一步两两相比，结果显示，治疗36 h及治疗后1个月分别与治疗前比较，ET-1均明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），因此可以认为，EECP治疗后患者的ET-1明显下降，并且持续到治疗结束后1个月。

表1治疗组和对照组的临床基线资料

表2两组EECP治疗前后及治疗后1个月hs-CRP与ET-1

3　讨论

EECP具有提高血流切应力、增加组织器官的血流灌注、促进缺血组织侧支循环开放和血管新生、调节血管内皮细胞分泌功能、抑制动脉粥样硬化的发生与进展的作用，在临床上广泛应用于冠心病的预防和治疗。EECP作为治疗冠心病的有效措施之一，于2002年纳入美国心脏协会/冠心病学会的冠心病临床治疗指南［5］，于2006年纳入欧洲心脏病学会以及中华医学会心血管病分会的冠心病临床治疗指南［3］。近年来，临床实践证实EECP对缺血性脑血管病的治疗和康复亦具有良好疗效［1-2］。2013年美国AHA/ASA以Ⅱb级别推荐将EECP作为增加脑血流灌注的治疗手段［3］。

hs-CRP是一种急性期反应蛋白，脑梗死急性期显著升高，是脑卒中预后的一项有价值的炎症标记物［6］，与动脉粥样硬化形成有关［7］。研究显示，hs-CRP是脑梗死发病1年内死亡和再发缺血性事件的独立危险因素［8］。PENCE等［9］对133例脑卒中患者的研究发现，血清hs-CRP水平与病情严重程度呈正相关，提示hs-CRP可以作为评估患者病情轻重的指标之一，随访后认为，hs-CRP是评价脑卒中预后的一种重要指标。多项研究显示hs-CRP是脑卒中预后的独立预测因素［10］。

研究证实，提高血流切应力可抑制炎症物质和黏附分子的信号转导与表达［11］。EECP可以显著提高血流切应力，促进内皮细胞释放NO，抑制单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），进而产生抗炎、抗粥样硬化作用，保护血管内皮系统［3］。CASEY等［12］的研究显示，35 h的EECP治疗能使冠心病患者的血清hs-CRP和MCP-1水平分别下降49%和20%，上述变化与患者临床症状的好转相吻合。BRAITH等［13］在一项随机对照研究中，发现冠心病患者在经过35 h的体外反搏治疗后，股动脉和肱动脉血管舒张能力均显著高于对照组，而且上述变化与炎症因子hs-CRP、TNF-α的下降相关，同时患者的运动耐量增加、心绞痛级别下降，证实了EECP治疗的获益与炎症因子下降及内皮功能改善有关。本课题组早前的研究显示，EECP治疗能减轻动脉粥样硬化，有效改善动脉弹性功能［14］。本研究探讨了EECP治疗与缺血性脑卒中患者hs-CRP的关系，分别对治疗前、治疗36 h后、治疗后1个月的hs-CRP进行相关分析，结果与国内外的研究基本一致，结果表明36 h的EECP治疗能有效降低缺血性脑卒中患者的hs-CRP水平。

内皮素（ET）是由21个氨基酸组成的多肽，是一种强烈而且作用持久的内源性血管收缩物质［15］。ET主要有3种，其中ET-1是主要活性物质。血管内皮细胞是ET-1产生的最主要场所。机体组织缺血缺氧时，内皮细胞分泌ET-1增加，引起血管收缩，加重缺血区的缺血；ET-1与缺血区细胞的受体结合，促进Ca2+向细胞内流，产生细胞内Ca2+超载，导致细胞死亡［16］。研究认为，ET-1直接参与血管内皮损伤的病理生理过程，可以反映血管内皮细胞损伤的程度，是导致心脑血管疾病的重要因素之一，可以作为预后判断的重要指标［17］。

国外研究发现，缺血性脑卒中急性期ET-1明显升高，维持一段时间，随着病情的恢复，逐渐下降，ET-1是脑血管内皮细胞激活的重要标志，与脑血管内皮损伤、血脑屏障破坏密切相关［17］。ZEKERIYA等［18］的研究发现，与对照组比较，急性期脑梗死患者在发病72 h内及发病后第7天的血浆ET-1水平明显升高。国内的研究发现，急性期脑梗死病灶大小与血清ET-1浓度呈正相关［19］，脑梗死患者神经功能缺损程度与血清ET-1水平呈正相关［20］。伍贵富等［21］研究发现，在36 h的EECP治疗冠心病患者过程中，血清NO水平逐渐升高，ET-1水平则逐渐降低。MASUDA等［22］研究则发现EECP治疗1 h后血清NO水平即开始升高，且持续升高至完成35 h疗程后的1个月。研究证实，低水平血流切应力促进ET-1分泌，高水平切应力抑制ET-1分泌［23］。EECP显著提高血流切应力，刺激血管内皮细胞合成分泌NO增加，进而抑制ET-1的生成。本研究探讨了EECP治疗与缺血性脑卒中患者ET-1的关系，分别对治疗前、治疗36小时后、治疗后1个月的ET-1进行相关分析，结果与国内外的研究基本一致，结果表明36 h的EECP治疗能有效降低缺血性脑卒中患者的ET-1水平，并且这种作用是持久的。

血流切应力的降低是导致动脉粥样硬化病变非随机分布的重要原因，提高血流切应力有助于保护血管内皮，延缓动脉粥样硬化的发生与进展［24］。目前体外反搏是不必消耗体力又能有效提高血流剪切应力的唯一方法［21］。hs-CRP和ET-1促进了动脉粥样硬化的发生与进展，EECP治疗有效降低了缺血性脑卒中患者hs-CRP和ET-1的血清水平，抑制动脉粥样硬化的病理进程，这可能是EECP防治缺血性脑卒中的重要机制之一。

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（责任编辑：李立）

The effects of enhanced external counterpulsation on the serum level of C-reactive protein and endothe-lin-1 in patients with ischemic stroke.

ZHOU Guoqiang，HUANG Zongqing，ZHANG Zhi，XIAO Jianwei，ZHANG Juan，WANG Yuguang.Department of Neurology，the People's Hospital of Fu Tian Shenzhen，Shenzhen 518033，China. Tel：0755-83982222.

R743.3

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.03.001
☆2015年深圳市知识创新计划基础研究项目（编号：JCYJ20150402145015987）；2014年深圳市福田区公益性科研项目（编号：FTWS2014016）
*深圳市福田人民医院神经内科（深圳 518033）

（E-mail：zhouguoqiangbone@163.com）

2015-11-12）