新型造影剂钆贝葡胺合成工艺的改进*

朱称水，兰小兵

(1 广东环境保护工程职业学院，广东佛山 528216；2 中山海泓药业有限公司，广东中山 528437)



新型造影剂钆贝葡胺合成工艺的改进*

朱称水1，兰小兵2

(1 广东环境保护工程职业学院，广东佛山 528216；2 中山海泓药业有限公司，广东中山 528437)

摘要：开发了一种钆贝葡胺的合成新工艺，以丙烯酸叔丁酯为起始物料，通过加成、消除、亲核取代、水解等反应，制备得到关键中间体BOPTA，最后与三氧化二钆、葡甲胺螯合制备得到钆贝葡胺。该合成工艺绿色环保、安全，操作简便，成本低，适合规模生产。

关键词：BOPTA，钆贝葡胺，合成，工艺改进

钆贝葡胺(Gadobenante dimeglumine，Gd-BOPTA)是一种新型的顺磁性造影剂，由意大利Bracco公司首先推出，1992年投入临床试验，现已完成了临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验，进入了临床应用阶段[1]，主要用于肝脏和中枢神经系统的诊断性磁共振成像(MRI)的顺磁性对比剂，具有良好的安全性及耐受性，得到广泛应用[2]。

钆贝葡胺的合成，Felder等[3]以二乙烯三胺、2-氯代-3-苄氧基丙酸为关键原料，通过N-烷基化反应、羧甲基化反应、离子交换树脂分离提纯、螯合反应制备。该工艺易产生环合的六元内酰胺类副产物，产品纯度低，达不到药品申报的技术要求。Ausonio等[4]以丙烯酸甲酯为起始原料，通过氯化、醚化、离子交换树脂分离提纯、螯合来制备，显著降低了环合的六元内酰胺类副产物，产品质量得到显著提高，但都先后多次经过大孔树脂的洗脱或微孔过滤，因此会消耗大量的盐酸，出现三废处理问题，污染环境；氯化反应时需通有毒性气体氯气、加压，对合成存在安全隐患，工艺条件苛刻，不利于大规模制备。作者所在课题组[5]用O-苄基-DL-丝氨酸为起始原料，经重氮化重排、酯化、亲核取代、水解、螯合等反应来制备。但该法路线较长，原料O-苄基-DL-丝氨酸价格较贵，制备成本较高。

本文开发一种新的合成工艺路线(图1)，以丙烯酸叔丁酯为起始物料，经液溴加成，三乙胺作用下脱溴化氢，酸催化加成，与二亚乙基三胺亲核取代，再与溴代乙酸叔丁酯反应，三氟乙酸脱保护基，制得关键中间体BOPTA，最后与三氧化二钆螯合制备得到钆贝葡胺。

该工艺方法以廉价易得的丙烯酸叔丁酯为起始物料，简化了后处理操作，不需使用离子交换树脂分离提纯，避免使用大量的酸，工艺环保、安全，有效减少环合的六元内酰胺类副产物的产生，提高了产品质量，制备成本低，适合工业化生产。

图1　主要合成工艺路线

1实验部分

1.1试剂与仪器

IKA磁力搅拌器；IKA旋蒸蒸发仪；burker 400MHz核磁共振；梅特勒FE20K台式pH计；ZF-1型三用紫外分析仪；青岛海洋GF254薄层分析硅胶板。

采购自市售分析纯试剂；纯水自制。

1.2合成

(1)2，3-二溴丙酸叔丁酯(2)的合成[6]

将丙烯酸叔丁酯(12.8g，0.1mol)溶于128mL二氯甲烷中，氮气保护下，冷却到0～10℃，滴加溴(47.9g，0.3mol)的二氯甲烷(60mL)溶液，并维持反应温度不超过10℃，滴加完毕，维持5℃反应2h，反应液呈桔黄色。减压蒸除溶剂，得到一无色油状物(26.5g)，收率92%。1H-NMR(δ，400MHz，CDCl3)：4.27(dd，J=4.4Hz，11.3Hz，1H)，3.81(dd，J=9.8Hz，11.3Hz，1H)，3.57(dd，J=4.4Hz，9.8Hz，1H)，1.43(s，9H)。

(2)2-溴丙烯酸叔丁酯(3)的合成

将2，3-二溴丙酸叔丁酯(20g，69.45mmol)于100mL干燥的乙醚中，氮气保护下，冷却到0℃，向反应液中滴加三乙胺(8.7g，79.4mmol)的乙醚(40mL)溶液，并维持温度不超过0℃，滴加完毕，缓慢升至室温搅拌过夜，有白色固体析出，过滤，滤液用水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物(11.4g)，收率79%。1H-NMR(δ，400MHz，CDCl3)：6.77 (d，J=1.5Hz，1H)，6.13(d，J=1.5Hz，1H)，1.45(s，9H)。

(3)2-溴-3-苄氧基丙酸叔丁酯(4)的合成[7]

将Triton B (40%甲醇溶液0.9mL)减压蒸除溶剂，溶于50mL无水四氢呋喃中，冷却至0℃，加入苯乙醇(6.5g，53.13mmol)，搅拌15min，然后将2-溴丙烯酸叔丁酯(10g，48.3mmol)滴加入，搅拌反应1h，20mL水淬灭反应，加入30mL乙酸乙酯，分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物石油醚结晶，得类白色固体(11.4g，36.22mmol)，收率75%。1H-NMR(δ，400MHz，CDCl3)：7.17～7.30(5H，m)，4.50～4.64(2H，m)，4.28～4.31(1H，m)，3.87～3.92(1H，t)，3.72～3.75(1H，m)，1.48(s，9H)。

(4)叔丁基-4-羟基-1-苯基-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸(5)的合成

将2-溴-3-苄氧基丙酸叔丁酯(10g，31.7mmol)溶于100mL 干燥的乙腈中，氩气保护，冰水浴下滴加加入二亚乙基三胺(6.54g，63.4mmol)乙腈溶液，滴加完毕转至20℃搅拌反应3h，待反应结束后，减压蒸除溶剂，向体系中加入200mL二氯甲烷溶解，用饱和氯化钠溶液(3×30mL)洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸除有机溶剂，得产物直接用于下一步反应。

(5)BOPTA的合成

将叔丁基-4-羟基-1-苯基-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸(10g，29.63mmol)溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中，分别加入溴乙酸叔丁酯(6.9g，35.6mmol)、N，N-二异丙基乙胺(4.6g，35.6mmol)及催化量的碘化钾，室温下反应6h，减压蒸除溶剂，向体系中加入150mL乙酸乙酯溶解，用饱和氯化钠溶液(3×30mL)洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸除有机溶剂，将剩余物溶于二氯甲烷20mL，冷却至5℃，加入50%三氟乙酸的二氯甲烷20mL溶液，转移至室温下搅拌反应4h，然后加入水50mL溶解后旋蒸干，如此重复2次，再加入100mL的乙醚溶解后旋蒸干，如此重复3次，所得产物用丙酮水重结晶，得到白色固体粉末10.2g，产率67%。1H-NMR (δ，ppm，D2O，400MHz)：7.74(2H，d)，7.38(3H，m)，4.63(2H，s)，4.50～4.64(2H，m)，3.16～3.40(2H，dd)，3.82(1H，t)，3.30(8H，m)，2.46(4H，dd)，2.37(4H，q)。

(6) 钆贝葡胺的合成

将BOPTA(10.27g，20mmol)、三氧化二钆(7.25g，20mmol)，加入100mL 纯水，并加热搅拌至75℃，反应1.5h，反应液基本澄清，然后加入葡甲胺(3.7g，19mmol)，补加葡甲胺，调节反应液pH值于6.9～7.3 之间，随后加入少量药用活性炭脱色，保温搅拌30min，趁热过滤，滤液减压浓缩至干，经真空干燥得白色固体粉末15g，收率91.5%。

2结果与讨论

2.1化合物(4)的合成

对于化合物(4)的合成，文献[7]采用无溶剂反应，重复该实验时，发现反应过于迅速，在10min～15min反应完毕，对于放大难以控制，产物较杂。本文通过溶剂筛选，实验结果表明选用无水四氢呋喃做溶剂，将2-溴丙烯酸叔丁酯以滴加方式加入，可有效地控制反应，提高收率，得到高纯度的化合物(4)。

2.2关键中间体BOPTA的合成

BOPTA作为制备钆贝葡胺的关键中间体，其纯度对API质量影响很大。文献[3]BOPTA的合成通过离子树脂交换纯化，使用大量的盐酸，耗能费时，造成三废处理问题；且在酸性条件下易产生环合的六元内酰胺类副产物，影响最终产品质量。本文通过实验摸索得出，以V丙酮∶V水=1∶2的溶剂重结晶，可得到高纯度的BOPTA，环保、经济，提高了产品质量。

3结论

以廉价易得的丙烯酸叔丁酯为起始物料，经6步反应制备得到钆贝葡胺，总收率为33.4%，该工艺路线条件温和，原料廉价易得，无需离子交换树脂提纯，操作简便，绿色环保，所制备得到的钆贝葡胺经过全检，符合药典标准[8]，适合工业化生产。

参考文献

[1] 殷允娟，曾蒙苏.新型磁对比剂钆贝葡胺在肝脏病变诊断中的临床应用[J].中华放射学杂志，2004，38(1)：93-96.

[2] 赵廷强，潘晶晶，等.磁共振胰胆管成像与钆贝葡胺增强胆道成像在3T MR上的比较[J].中国医药影像杂志，2010，18(4)：359-362.

[3] Felder，et al.Paramagnetic chelates：EP，0230893[P]. 1987-12-01.

[4] M.奥索尼奥，C.迪斯塔索，G.G.艾里亚，等.制备4-羧基-5，8，11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸的方法：中国，1307558[P]. 2001-08-08.

[5] 胡文辉，兰小兵，等.一种中间体BOPTA的制备方法：中国，102603550[P]. 2014-11-26.

[6] W Buckel，AJ Pierik，et al，Mechanism-Based Inactivation of Coenzyme B12-Dependent 2-Methyleneglutarate Mutase by (Z)-Glutaconate and Buta-1，3-diene-2，3-dicarboxylate [J].Eur. J. Inorg. Chem，2006，18：3622-3626.

[7] Bruno Simonot. Preparation of 3-(n-Alkenoxy)propanoic Acids[J].SYNTHETIC COMMUNICATIONS，1993，23(4)：549-560.

[8] 国家药典委员会.WS1-XG-001-2014钆贝葡胺注射液[S].北京：中国医药科技出版社，2015.

*基金项目：广东省高等职业教育品牌专业建设项目

通讯作者：兰小兵，硕士，主要研究方向为药物开发与合成；E-mail：zhuchengshui@126.com；Tel：13823401101

中图分类号：R 657.3

Process Improvement on the Synthesis of Gadobenate Dimeglumine(Gd-BOPTA)

ZHU Cheng-shui1，LAN Xiao-bing2

(1 Guangdong Vacational College of Environmental Protection Engineering，Foshan 528216，Guangdong，China；2 Zhongshan Haihong Medicine Co.Ltd.，Zhongshan 528437，Guangdong，China)

Abstract：A new synthesis process was developed，Gd-BOPTA was synthesized by addition，elimination，nucleophilic substitution reaction，hydrolysis，chelate reaction and so on，using tert-butyl acrylate as the starting material.The process is environmentally friendly，safe，easy to operate with low cost，and is suitable for scale production.

Key words：BOPTA，gadobenate dimeglumine，synthesis，process improvement