BRAFV600E突变性中低危甲状腺乳头状癌患者131I治疗疗效评价

李　娇，杨　涛，赵　腾，梁　军，林岩松

1青岛大学附属医院肿瘤科，山东青岛 2660032中国医科院学院　北京协和医学院　北京协和医院核医学科，北京 100730



·论著·

BRAFV600E突变性中低危甲状腺乳头状癌患者131I治疗疗效评价

李娇1，杨涛2，赵腾1，梁军1，林岩松2

1青岛大学附属医院肿瘤科，山东青岛 2660032中国医科院学院北京协和医学院北京协和医院核医学科，北京 100730

摘要：目的评估BRAFV600E基因状态对中低危复发风险甲状腺乳头状癌(PTC)患者131I清甲治疗疗效的影响。方法将135例中低危复发风险PTC患者根据BRAFV600E基因状态分为BRAFV600E突变组(n=105)和BRAFV600E野生组(n=30)两组，所有患者均经双侧甲状腺全切及131I清甲治疗后规律随访，中位随访时间2.16年(1.03～4.06年)，根据131I治疗后血清学及影像学随诊结果将其临床转归分为疗效满意(ER)、疗效尚可(AR)和疗效不满意(IR)，分别比较两组患者经131I清甲治疗后的临床转归情况。结果两组患者的临床病理基线资料及131I治疗剂量差异均无统计学意义(P均>0.05)。BRAFV600E突变组经131I清甲治疗后ER、AR、IR分别为74.3%、20.0%、5.7%，与BRAFV600E野生组的73.3%、20.0%、6.7%差异无统计学意义(P=0.891)。结论对于术后中低危复发风险的PTC患者，BRAFV600E基因突变与否可能不影响其131I清甲疗效，该分子特征不应一概作为中低危人群风险评估中的独立权重因素。

关键词：甲状腺乳头状癌；BRAFV600E基因；131I治疗；临床转归

ActaAcadMedSin，2016,38(3)：346-350

近年来，关于分子特征与甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)侵袭性及治疗决策的研究取得长足进展，其中BRAFV600E基因是目前研究最多的PTC特异癌基因之一[1]。研究发现，BRAFV600E基因突变不仅通过异常激活有丝分裂原激活蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)信号转导通路参与PTC的发生、发展[2- 3]，而且与PTC的多灶性、包膜侵犯、淋巴结转移、较晚的TNM分期等侵袭性病理特征、复发及肿瘤相关死亡密切相关[4- 6]。本课题组前期研究发现，伴有该基因突变的PTC患者远处转移病灶摄碘能力下降，131I治疗效果差[7]。目前有关BRAFV600E基因突变是否影响不同复发风险非远处转移PTC患者131I治疗疗效及临床转归尚不清楚。本研究探讨了BRAFV600E基因状态对中低危复发风险PTC患者131I清甲治疗疗效的影响，以期为指导该部分患者临床决策提供依据。

对象和方法

对象及分组2011年12月至2014年12月在北京协和医院就诊的中低危PTC患者135例，其中，男36例，女99例，平均年龄(38.7±10.7)岁(12～69岁)。所有患者均接受双侧甲状腺全切或次全切除术，术后行131I治疗及促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抑制治疗，131I治疗前评估时无血清学检查包括甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TgAb)，影像学检查包括胸部CT、MRI、131I全身显像、全身骨显像等或病理活检证实的远处转移病灶。首次131I治疗后规律随访，中位随访时间2.16年(1.03～4.06年)。所有患者均具备原发病灶BRAFV600E基因检测结果。根据BRAFV600E基因是否发生突变将所有患者分为BRAFV600E基因突变组(n=105)和BRAFV600E基因野生组(n=30)两组。

方法所有患者131I治疗准备和方案制定均参照指南[1，8]。131I治疗前通过综合分析术中侵犯情况及术前检查，给予不同剂量的131I进行治疗(本研究定义<1100 MBq为低剂量，≥1100 MBq为大剂量)。131I治疗后3 d开始口服甲状腺激素(L-T4)，治疗后7 d行全身显像(posttreatment whole-body scintigraphy，RX-WBS)，半年左右停服L-T4，待TSH>30 mU/ml时检测血清刺激性Tg及相应水平，行诊断性131I全身显像(diagnostic whole-body scintigraphy，DX-WBS)，并定期复查抑制性Tg及TgAb、颈部超声、胸部CT等，必要时行全身骨显像、PET/CT、甲氧基异丁基异腈(methoxyisobutylisonitrile，MIBI)显像或病理检查以进一步明确病情。为避免对Tg结果造成干扰，未纳入血清TgAb>115 U/ml的患者。Tg和TgAb的测定采用电化学发光免疫分析法(美国罗氏公司，E170)，检测范围分别是0.040～1000.000 μg/L和10～4000 U/ml。

将患者131I治疗疗效及临床转归分为疗效满意(excellent response，ER)、疗效尚可(acceptable response，AR)和疗效不满意(incomplete response，IR)3类[1,8- 9]，分别比较两组患者131I清甲治疗后的临床转归。

标准和定义

ER：患者处于无病生存状态，达到临床治愈，符合以下所有标准：(1)刺激性及抑制性Tg均<1 ng/ml；(2)颈部超声提示无病变；(3)断层及其他影像学检查提示无病变征象。

AR：患者血清Tg异常轻度升高，但影像学检查未发现明确肿瘤存在征象，符合以下1种：(1)抑制性Tg<1 ng/ml且1 ng/ml≤刺激性Tg<10 ng/ml；(2)颈部超声提示存在非特异性改变或提示>1 cm的稳定淋巴结；(3)断层及其他影像学检查提示不完全正常的非特异性改变。

IR：存在疾病持续或复发的血清学和/或影像学证据，符合以下1种：(1)抑制性Tg≥1 ng/ml或刺激性Tg≥10 ng/ml；(2)Tg持续性增高；(3)断层及其他影像学检查提示病灶持续存在或新病灶。

统计学处理采用SPSS 19.0统计软件，两组二分类资料的单因素分析采用卡方检验，两组正态分布定量资料的比较采用t检验，两组有序多分类资料及非正态分布定量资料的比较采用Mann-Whitney U检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结果

两组患者一般情况的比较BRAFV600E突变组中危患者和低危患者所占比例分别为88.6%(93/105)和11.4%(12/105)，与BRAFV600E野生组的93.3%(28/30)和6.7%(2/30)相比差异无统计学意义(P=0.451)；两组患者的临床病理特征及131I治疗剂量差异也均无统计学意义(P均>0.05)(表1)。

两组临床结局的比较BRAFV600E突变组经131I清甲治疗后ER、AR、IR分别为74.3%、20.0%、5.7%，与BRAFV600E野生组的73.3%、20.0%、6.7%差异无统计学意义(P=0.891)。

讨论

由于分化型甲状腺癌总体预后较好，肿瘤相关死亡率仅为0.5/10万左右[10]，因此人们更关注其复发风险。目前分化型甲状腺癌术后复发风险分为低危、中危和高危[1]，研究显示中低危复发风险患者经甲状腺全切或次全切除及131I治疗后无病生存率可达78%～91%[9，11- 13]。近年来，肿瘤分子特征如BRAFV600E基因突变与PTC侵袭性及预后关系成为研究的热点[4- 6，14]。Xing等[15]研究提示，BRAFV600E基因突变增加了PTC肿瘤相关死亡风险。Liu等[4]多中心回顾性分析PTC患者BRAFV600E基因突变与肿瘤侵袭性及复发的关系，结果显示该基因突变的PTC患者更具有多灶性生长、甲状腺外侵犯、淋巴结转移等侵袭性特征，且其疾病复发率较未突变者显著升高，证实BRAFV600E基因突变是PTC复发的独立预后因子。本课题组以往研究显示，BRAFV600E基因突变甚至增加了甲状腺微小乳头状癌的侵袭性[16]，但这些研究未体现BRAFV600E基因突变对不同复发风险分层患者预后的影响。Prescott等[17]

表 1　两组患者一般情况比较

研究显示，BRAFV600E基因突变与PTC术后复发风险分层显著相关，对AMES、MACIS、美国癌症联合委员会 (American Joint Committee on Cancer，AJCC)-TNM及美国甲状腺学会(American Thyroid Association，ATA)等复发风险评估系统具有辅助及增益价值。但需要指出的是，该研究在进一步分析临床转归时并非所有患者均接受131I治疗，因此BRAFV600E基因突变对不同复发风险PTC患者经131I清甲治疗后的临床转归影响目前尚不清楚。本研究重点探讨了原发病灶BRAFV600E基因状态对中低危PTC患者经131I清甲治疗疗效的影响。

本研究结果显示，在纳入的135例中低危PTC患者中，仅14例低危患者因存在年龄偏大或肿瘤呈多灶性等风险因素，也对该部分患者进行了131I治疗，旨在进一步降低其复发率并便于随诊，由于这部分低危患者样本量过小缺乏代表性，遂未单独进行分析，与中危患者一并分析统称中低危患者。我们依据最新的国际概念将PTC的临床转归分为ER、AR、IR。结果发现，经过131I治疗的中低危复发风险PTC患者，3种临床转归在BRAFV600E突变组与野生组所占比例差异无统计学意义，两组患者的疾病持续或复发率均较低。对于这一阴性结果，笔者认为BRAFV600E基因突变与否不影响中低危PTC患者131I清甲治疗疗效，推测这主要是由于中低危患者病灶已经手术完全清除，术后残存隐匿病灶可能性小，并且在本研究中经详尽的131I治疗前评估，除外肿瘤残存或复发的征象，因此对这部分患者的131I治疗目的在于清除残余甲状腺。在这种情况下，原发肿瘤病灶BRAFV600E基因状态对这类中低危患者清甲效果及临床转归并无明显影响。从另一个角度，这一结果也不排除是由131I治疗干预降低了BRAFV600E突变型中低危患者(特别是中危患者)的潜在复发风险所致。

综上，本研究结果显示，对于术后中低危复发风险PTC患者，BRAFV600E基因突变可能并未影响其131I清甲治疗疗效，这一分子特征不应一概作为中低危人群风险评估中的独立权重因素。

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基金项目：国家自然科学基金(30970850)和卫生部行业科研专项项目(201202012)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(30970850)and the Minister of Health Industry Special Scientific Research Project (201202012)

通信作者：林岩松电话：010- 69155610，电子邮件：linys@pumch.cn；梁军电话：0532- 82913150，电子邮件：liangjun1959@aliyun.com

中图分类号:R736.1

文献标志码:A

文章编号：1000- 503X(2016)03- 0346- 05

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.03.019

Corresponding author：LIN Yan-songTel：010- 69155610，E-mail：linys@pumch.cn；LIANG JunTel：0532- 82913150，E-mail：liangjun1959@aliyun.com

(收稿日期：2015- 07- 16)

Clinical Outcome of Radioiodine Therapy in Low-intermediate Risk Papillary Thyroid Carcinoma with BRAFV600EMutation

LI Jiao1，YANG Tao2，ZHAO Teng1，LIANG Jun1，LIN Yan-song2

1Department of Oncology，the Affiliated Hospital of Qingdao University，Qingdao，Shandong 266003，China2Department of Nuclear Medicine，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

ABSTRACT：ObjectiveTo evaluate the impact of BRAFV600Egene status on clinical outcome of radioiodine(131I) therapy in low-intermediate risk recurrent papillary thyroid carcinoma (PTC). MethodsTotally 135 PTC patients were enrolled and divided into two groups according to BRAFV600Egene status：BRAFV600Emutation group(n=105) and BRAFV600Ewild group(n=30). The median follow-up time was 2.16 years(1.03- 4.06 years)，and clinical outcome after initial131I ablation therapy was divided into excellent response(ER)，acceptable response(AR)，and incomplete response(IR) according to the serological and imageological follow-up results. The cinical outcomes were then compared between these two groups. ResultsThere was no significant difference in clinicopathological features and initial radioactive iodine dose between BRAFV600Emutation and wild groups (P>0.05). ER，AR，and IR after131I ablation therapy accounted for 74.3%，20.0%，and 5.7% in BRAFV600Emutation group and 73.3%，20.0%，and 6.7% in BRAFV600Ewild group，and no statistical difference was found (P=0.891). ConclusionFor low-intermediate risk recurrent PTC，BRAFV600Egene status may have no impact on the response to131I ablation therapy，and thus this molecular feature should not be used as an independent weighting factor for risk assessment in this population.

Key words：papillary thyroid carcinoma；BRAFV600Egene；radioiodine therapy；clinical outcome