阳性淋巴结对数比分期预测Ⅲ期结肠癌预后的价值

钟敏儿，徐　徕，徐　琼，季午阳，牛备战，邱辉忠，吴　斌

1中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院基本外科，北京 1007302重庆市云阳县中医院检验科，重庆 404500



·论著·

阳性淋巴结对数比分期预测Ⅲ期结肠癌预后的价值

钟敏儿1，徐徕1，徐琼2，季午阳1，牛备战1，邱辉忠1，吴斌1

1中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院基本外科，北京 1007302重庆市云阳县中医院检验科，重庆 404500

摘要：目的探讨阳性淋巴结对数比(LODDS)分期预测Ⅲ期结肠癌预后的价值。方法回顾性分析了2005年1月至2012年12月在北京协和医院就诊的175例Ⅲ期结肠癌患者的临床资料，比较了淋巴结N分期、淋巴结转移率(LNR)分期和LODDS分期对预后评估的价值。结果不同N分期(χ2=33.1，P=0.000)、LNR分期(χ2=14.3，P=0.001)和LODDS分期(χ2=14.9，P=0.001)的Ⅲ期结肠癌患者5年总生存率差异有统计学意义。单因素分析结果显示：TNM分期(χ2=27.0，P=0.000)、合并癌结节(χ2=3.6，P=0.040)、N分期(χ2=33.1，P=0.000)、LNR分期(χ2=14.3，P=0.001)、LODDS分期(χ2=30.4，P=0.000)与本组Ⅲ期结肠癌患者的预后相关。多因素分析结果显示：TNM分期(HR：1.84，95%CI：1.59～6.29，P=0.001)和LODDS分期(HR：1.34，95%CI：1.01～1.80，P=0.047)是本组Ⅲ期结肠癌患者总生存期的独立预后因素。结论LODDS分期对于Ⅲ期结肠癌患者术后生存的预后预测具有重要意义。

关键词：阳性淋巴结对数比；N分期；淋巴结转移率；结肠癌；预后

ActaAcadMedSin，2016,38(3)：294-299

淋巴结转移是结肠癌最重要的预后因素之一，大量研究证实，增加获取淋巴结数目不仅能够提供准确分期，而且有利于改善预后[1- 2]。目前对于结肠癌淋巴结情况的评价主要依据美国癌症联合会/国际抗癌联盟(American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control，AJCC/UICC)提出的转移淋巴结数目为基础的N分期[3]。然而临床中发现，N分期受清扫淋巴结数目及转移淋巴结分布的影响，容易出现分期偏移，进而影响预后判断和进一步治疗[4]。近年来，有学者提出淋巴结转移率(lymph node ratio，LNR)和阳性淋巴结对数比(log odds of positive lymph nodes，LODDS)作为反映淋巴结状况的因素，进而建立了LNR分期和LODDS分期用于评价Ⅲ期结肠癌的淋巴结分期，以期降低淋巴结清扫数目对于分期的影响[5- 6]。本研究比较了N分期、LNR分期和LODDS分期在Ⅲ期结肠癌预后评价方面的价值，以期为今后的临床应用提供参考。

资料和方法

资料来源2005年1月至2012年12月在北京协和医院就诊的具有完整随访资料、行结肠癌根治术的患者190例，纳入标准：(1)Ⅲ期结肠癌；(2)行根治性切除术后病理证实切缘达R0标准；(3)术后30 d内行以5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu)为基础的辅助化疗。排除标准：(1)术后未能辅助化疗者；(2)术后30 d内死亡者；(3)结肠多原发癌；(4)具有结肠癌家族史或结直肠多发息肉病者；(5)随访期间失访者。

评价标准

N分期：根据AJCC/UICC提出的以阳性淋巴结转移数目为基础，具体如下：(1)Nx：区域淋巴结无法评估；(2)N0:无区域淋巴结转移；(3)N1a：1枚区域淋巴结转移；(4)N1b：2～3枚区域淋巴结转移；(5)N1c：浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植(tumor deposit，TD)，无区域淋巴结转移；(6)N2a：4～6枚区域淋巴结转移；(7)N2b：7枚或更多淋巴结转移。

LNR分期：以淋巴结转移数(positive lymph nodes，PLN)与清扫淋巴结总数(total lymph nodes dissected，TN)的比值为基础的分期，具体如下：(1)LNR1期：LNR<0.2；(2)LNR2期：0.2≤LNR≤0.4；(3)LNR3期：LNR>0.4[7]。

LODDS分期：以PLN和阴性淋巴结数(negative lymph nodes，NLN)计算出LODDS值为基础的分期，LODDS=log(PLN+0.5)/(NLN+0.5)，具体如下：(1)LODDS1：LODDS值<-0.5；(2)LODDS2：-0.5≤LODDS值<0；(3)LODDS3：LODDS值≥0。

随访术后2年内每3个月随访1次，复查胸部X线、腹部B超、血癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)和糖蛋白抗原19- 9(carbohydrate antigen 19- 9，CA19- 9)。每年复查1次结肠镜，并行胸腹盆增强CT代替X线和B超。术后2～5年每6个月随访1次，5年后每年随访1次。复查项目如有异常则进一步行全身骨扫描、MRI/CT、PET-CT等检查以明确复发或者转移。本组患者的末次随访时间为2014年6月。

统计学处理采用SPSS 17.0统计软件，计数资料用卡方检验、Fisher精确检验；计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本t检验、秩和检验。单因素分析用Kaplan-Meier法计算患者5年总体生存率、无瘤生存率，用Log-rank法进行组间比较。采用COX风险回归模型，通过风险比(hazard ratio，HR)值比较N分期、LNR分期、LODDS分期在结肠癌预后中的差异，HR值越大，预后预测越好。由手术结束累积至肿瘤死亡的时间为总生存时间；由手术结束累积至复发、转移或者是非肿瘤死亡的时间为无瘤生存时间。以双侧检验P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一般情况共有175例Ⅲ期结肠癌患者纳入研究，其中，男97例，女78例，平均年龄(63.3±11.6)岁(21～86岁)；肿瘤位于右半结肠92例，横结肠9例，左半结肠74例；高分化腺癌17例，中分化腺癌126例，低分化腺癌32例；伴有淋巴管浸润14例，伴有癌结节22例。肿瘤浸润深度：T2期8例，T3期126例，T4期41例。有33例患者清扫淋巴结总数少于12枚，平均清扫淋巴结数目为(20±11)枚，平均PLN为(4±3)枚。根据AJCC/UICC的N分期标准：N1a期患者53例(30.3%)，N1b期患者52例(29.7%)，N1c期患者14例(8.0%)；N2a期患者29例(16.6%)，N2b期患者27例(15.4%)。根据LNR分期标准：LNR1期患者106例(60.6%)，LNR2期患者46例(26.3%)，LNR3期患者23例(13.1%)。根据LODDS分期标准：LODDS1期患者114例(65.2%)，LODDS2期患者45例(25.7%)，LODDS3期者16例(9.1%)。

不同N分期患者的术后生存情况不同N分期(χ2=33.1，P=0.000)、LNR分期(χ2=14.3，P=0.001)和LODDS分期(χ2=14.9，P=0.001)的Ⅲ期结肠癌患者5年总生存率差异均有统计学意义(表1)。

患者预后因素分析单因素分析结果显示：TNM分期(χ2=27.0，P=0.000)、合并癌结节(χ2=3.6，P=0.040)、N分期(χ2=33.1，P=0.000)、LNR分期(χ2=14.3，P=0.001)、LODDS分期(χ2=30.4，P=0.000)均与本组Ⅲ期结肠癌患者的预后相关，而患者的年龄(χ2=0.33，P=0.560)、性别(χ2=0.008，P=0.930)、肿瘤部位(χ2=5.08，P=0.080)、手术方式(χ2=1.55，P=0.210)、肿瘤分化程度(χ2=1.17，P=0.28)、肿瘤浸润深度(χ2=2.70，P=0.100)、脉管瘤栓(χ2=1.57，P=0.21)和淋巴结清扫数目(χ2=0.92，P=0.340)与本组Ⅲ期结肠癌患者的预后无关(表2)。

多因素分析结果显示：TNM分期(HR：1.84，95%CI：1.59～6.29，P=0.001)和LODDS分期(HR：1.34，95%CI：1.01～1.80，P=0.047)均为Ⅲ期结肠癌总生存期的独立预后因素，N分期(HR：1.84，95%CI：0.95～3.57，P=0.072)及LNR分期(HR：1.47，95%CI：0.93～2.33，P=0.101)不是本组Ⅲ期结肠癌的独立预后因素(表3～5)。

表 1　不同N分期Ⅲ期结肠癌术后总体生存率比较

LNR：淋巴结转移率；LODDS：阳性淋巴结对数比

LNR：lymph node ratio；LODDS：log odds of positive nodes

表 2　Ⅲ期结肠癌预后因素的单因素分析

表 3　Ⅲ期结肠癌总生存期预后因素的多因素分析(N分期)

HR：风险比

HR：hazard ratio

表 4　Ⅲ期结肠癌总生存期预后因素的多因素分析(LNR分期)

表 5　Ⅲ期结肠癌总生存期预后因素的多因素分析(LODDS分期)

讨论

目前已有大量临床研究讨论LNR分期和LODDS分期在预测胃癌、胰腺癌、乳腺癌等肿瘤患者预后中的优势。Vinh-Hung等[8]对83 686例伴淋巴结转移乳腺癌患者的预后因素分析结果显示，LODDS分期与LNR分期在存在淋巴结转移的早期乳腺癌患者中预后预测效果相当。Wang等[9]对24 477名Ⅲ期结肠癌患者的预后分析结果提示，LODDS分期对结肠癌是更好的预后评估因素。Ozawa等[10]对115例IV期结肠癌患者的回顾性分析亦得到同样结论。尽管如此，学界对于LNR分期及LODDS分期的实用性仍有争议。本研究采用Kaplan-Merier单因素及COX模型多因素分析评估了3种淋巴结分期方式与Ⅲ期结肠癌患者总生存之间的关系，结果显示，不同LODDS分期患者间的生存率差异有统计学意义，LODDS分期3期患者的预后显著差异于1期和2期患者；单因素分析结果表明，TNM分期、合并癌结节、N分期、LNR分期、LODDS分期均与Ⅲ期结肠癌的预后相关；但多因素分析结果则显示，虽然N分期及LNR分期与预后相关，但并非本组Ⅲ期结肠癌患者的预后独立因素，仅TNM分期及LODDS分期是本组Ⅲ期结肠癌患者的预后独立因素。

LODDS分期与N分期及LNR分期相比，更多的与PLN和NLN相关，其优势在于，对淋巴结阴性的患者而言，其N分期和LNR分期均为N等于0组；而在LODDS分期方法中，其LODDS值会因其在术中被清扫出的阴性淋巴结数目不同而不同。对于术中清扫淋巴结数目为10枚与术中清扫淋巴结数目为20枚但淋巴结均为阴性状态的患者，N分期、LNR分期无法区分其差别，但其LODDS值不同，因此LODDS分期可有差异。然而，LODDS分期的缺点在于临床计算较为复杂，不如N分期方便，目前大规模于临床推广应用仍有难度。此外，对于LNR分期以及LODDS分期的分割点，至今尚无统一定论。科学合理的分割点对LNR分期以及LODDS分期的推广至关重要，今后尚需进一步研究。

综上，本研究结果显示，LODDS分期为Ⅲ期结肠癌的预后独立因素，对于Ⅲ期结肠癌患者术后总生存和无病生存的预后预测具有一定意义。

参考文献

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[10]Ozawa T，Ishihara S，Sunami E，et al. Log odds of positive lymph nodes as a prognostic indicator in stage IV colorectal cancer patients undergoing curative resection[J]. J Surg Oncol，2015，111(4)：465- 471.

通信作者：吴斌电话：010- 69152610，电子邮件：wubin0279@hotmail.com

中图分类号:R656.9

文献标志码:A

文章编号：1000- 503X(2016)03- 0294- 06

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.03.009

Corresponding author：WU BinTel：010- 69152610，E-mail：wubin0279@hotmail.com

(收稿日期：2015- 10- 14)

Prognostic Superiority of Log Odds of Positive Lymph Nodes in Stage Ⅲ Colorectal Cancer

ZHONG Min-er1，XU Lai1，XU Qiong2，JI Wu-yang1，NIU Bei-zhan1， QIU Hui-zhong1，WU Bin1

1Department of General Surgery，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China2Department of Laboratory，Yunyang Traditional Chinese Medical Hospital，Chongqing 404500，China

ABSTRACT：ObjectiveTo evaluate the prognostic value of the log odds of positive lymph nodes (LODDS) in stage Ⅲ colorectal cancer (CRC) patients who have undergone curative resection. MethodsWe performed a retrospective review of 175 stage Ⅲ CRC patients who underwent curative resection in Peking Union Medical College Hospital from 2005 to 2012. Patients were categorized respectively according to the AJCC/UICC N grade，the metastatic lymph node ratio (LNR)，and the ratio of their LODDS. The relationship between the N grade，LNR，LODDS，and overall survival (OS) rates were assessed. ResultsThe five-year disease-free survival (DFS) was significantly different among stage Ⅲ CRC patients in different N grade (χ2=33.1，P=0.000)，LNR (χ2=14.3，P=0.001)，and LODDS (χ2=14.9，P=0.001). Univariate analysis showed that TNM stage (χ2=27.0，P=0.000)，cancerous node(χ2=3.6，P=0.040)，N grade (χ2=33.1，P=0.000)，LNR (χ2=14.3，P=0.001)，and LODDS (χ2=30.4，P=0.000) were related to OS. Multivariate analysis indicated that TNM stage (HR：1.84，95%CI：1.59～6.29，P=0.001) and LODDS classification (HR：1.34，95%CI：1.01～1.80，P=0.047) were independent prognostic factors for OS in stage Ⅲ CRC patients. ConclusionLODDS is a good prognostic indicator in stage Ⅲ CRC patients who have undergone curative resection.

Key words：log odds of positive lymph nodes；N grade；lymph node ratio；colorectal cancer；prognosis