孕早期白细胞计数、丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶水平与妊娠期糖尿病的相关性

赵丽丽，李　伟，平　凡，马良坤，聂　敏

中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院　1内分泌科国家卫生和计划生育委员会重点实验室　2妇产科，北京 100730



·论著·

孕早期白细胞计数、丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶水平与妊娠期糖尿病的相关性

赵丽丽1，李伟1，平凡1，马良坤2，聂敏1

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院1内分泌科国家卫生和计划生育委员会重点实验室2妇产科，北京 100730

摘要：目的探讨孕早期白细胞(WBC)计数、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平与妊娠期糖尿病(GDM)发生的相关性。方法纳入GDM孕妇725人，糖耐量正常(NGT)孕妇935人，详细记录受试者孕前体重、身高，于孕8～12周检测WBC、ALT和AST水平，孕24～28周检测血糖、胰岛素水平。比较两组孕妇孕早期WBC计数、ALT和AST水平，回顾性分析孕早期WBC、ALT和AST水平与孕中期血糖和胰岛素水平及GDM发生的相关性。结果GDM组受试者的WBC计数[9.41(8.15，10.84)×109/L比9.04(7.64，10.37)×109/L，P=1.0×10-5]和ALT水平[18.00(12.00，30.00)U/L比16.00(11.00，26.00)U/L，P=0.004]明显高于NGT组，两组受试者的AST水平差异无统计学意义[41.00(26.00，43.00)U/L比41.00(23.00，43.00)U/L，P=0.588]。Logistic回归分析结果显示，校正年龄、孕前BMI、血压和糖尿病家族史后，WBC计数升高能明显增加GDM的发病风险(OR=1.119，P=0.001)，根据ROC曲线得出患GDM的WBC计数最佳临界值为7.965×109/L(AUC 0.566，P=1×10-5)，敏感性为79.4%，特异性为31.3%。多元线性回归分析结果显示，稳态胰岛素评估模型胰岛素抵抗指数与WBC计数成正相关(B=0.051，P=0.022，R2=0.083)；口服50 g糖后1 h血糖(B=0.044，P=0.001，R2=0.044)和空腹真胰岛素(B=0.214，P=0.032，R2=0.066)与孕早期WBC计数成正相关；100 g 口服葡萄糖耐量试验(OGTT)后1 h真胰岛素与孕早期AST成正相关(B=0.616，P=1.85×10-5，R2=0.052)；100 g OGTT后2 h真胰岛素与ALT(B=0.148，P=0.027)和AST(B=0.936，P=3.71×10-8)成正相关(R2=0.077)；100 g OGTT后3 h真胰岛素与孕早期ALT(B=0.189，P=0.002)和AST(B=0.688，P=7.25×10-6)成正相关(R2=0.067)。结论孕早期WBC计数升高能明显增加GDM的发病风险，有望成为GDM发病的预测指标之一。

关键词：妊娠期糖尿病；白细胞计数；丙氨酸氨基转移酶；天门冬氨酸氨基转移酶

ActaAcadMedSin，2016,38(3)：283-287

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)指妊娠期间首次发生的糖耐量异常[1]，发生率为5%～6%[2]，GDM并发症较多，对孕妇、胎儿和新生儿均有很大危害且患有GDM的孕妇发生2型糖尿病的风险明显增加。GDM的发病机制目前尚不清楚，可能由多种因素共同引起，其中胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和胰岛β细胞分泌不足在GDM发病机制中有重要的作用。近年研究认为，炎症因素在GDM的发生发展中发挥一定作用[3]。

白细胞(white blood cell，WBC)计数是最常见的反映炎症的指标之一。研究发现，在不同种族的人群中，孕早期WBC计数可作为发生GDM的预测因子[4- 5]，种族是WBC计数的影响因子之一[4]。目前关于中国汉族孕妇人群中WBC计数与GDM的相关性研究，仅有1篇报道且其纳入研究对象仅几十例。此外，有学者认为肝酶可作为2型糖尿病的独立危险因素[6]，虽然GDM和2型糖尿病有相似的发病机制，但肝酶与GDM的关系尚不清楚。本研究分析了1660名中国汉族孕妇的孕早期WBC计数、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)水平，探讨了其与血糖、胰岛素水平及稳态胰岛素评估模型胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)之间的关系。

对象和方法

对象及分组2006年至2012年在北京协和医院定期行产前检查的单胎中国汉族孕妇1660人，既往无糖尿病和糖耐量异常病史，孕期均未服用糖皮质激素，除外患有肝胰肾及炎症相关性疾病，如感染、结缔组织病和肝炎。孕妇在孕8～12周静脉抽血检测其WBC计数及ALT和AST水平。于孕24～28周通过两步法进行筛选分组，首先行50 g葡萄糖粉的糖筛检查，糖负荷后1 h血糖<7.8 mmol/L为正常(GCT阴性)；血糖≥7.8 mmol/L的孕妇(GCT阳性)再行100 g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)。采用2004年美国糖尿病协会(American Diabetes Association，ADA)颁布的GDM 诊断标准，0、1、2、3 h血糖界值分别为5.3、10.0、8.6、7.8 mmol/L，2个及以上时点≥上述数值诊断为GDM；各时点均<上述数值诊断为糖耐量正常(normal glucose tolerance，NGT)。共有GDM孕妇725人纳入GDM组，随机选取糖耐量正常孕妇935人纳入NGT组，共计1660人。

方法于孕8～12周收集所有受试者的一般临床资料，包括年龄、身高、孕前体重、血压、糖尿病家族史，同时采集空腹静脉血检测其WBC计数、ALT及AST水平。于孕24～28周测定空腹及口服50 g糖后1 h血糖水平。GCT阳性受试者测定空腹及100 g糖后1、2、3 h血糖和真胰岛素水平。血糖测定采用葡萄糖氧化酶法(日本Olympus公司)，血WBC计数采用全自动细胞分析仪(日本sysmex公司)进行测定，ALT和AST等生化指标采用AU2700型全自动生化分析仪(日本Olympus公司)测定，真胰岛素水平采用北京协和医院内分泌实验室建立的酶联免疫测定法测定[7]。计算孕前体重指数(pre-pregnancy body mass index，pre-BMI)，公式为：pre-BMI=孕前体重/身高2(kg/m2)；HOMA-IR，公式为：HOMA-IR=[空腹胰岛素(mU/L)×空腹血糖(mmol/L)]/22.5。

统计学处理采用SPSS 20.0统计软件包，符合正态分布的计量资料或经对数转换后符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，两组间均数的比较采用t检验；非正态分布的资料用中位数和四分位数间距表示，组间比较采用非参数检验；Logistic回归分析明确WBC计数、ALT、AST与GDM发生的关系，并根据ROC曲线图得出其临界值；多元线性回归分析孕早期WBC计数、ALT、AST与血糖、真胰岛素水平及HOMA-IR之间的关系，均用年龄、pre-BMI、血压和糖尿病家族史对结果进行矫正；P<0.05为差异有统计学意义。

结果

两组受试者一般情况的比较GDM组受试者的年龄(P=2.35×10-10)、pre-BMI(P=1.88×10-8)、收缩压(P=1.63×10-6)、舒张压(P=2.85×10-4)及糖尿病家族史(P=0.015)的发生率均明显高于NGT组(表1)。

两组受试者WBC、ALT和AST水平的比较GDM组受试者的WBC计数[9.41(8.15，10.84)×109/L比9.04(7.64，10.37)×109/L，P=1.0×10-5]和ALT水平[18.00(12.00，30.00))U/L比16.00(11.00，26.00))U/L，P=0.004]明显高于NGT组，两组受试者的AST水平差异无统计学意义[41.00(26.00，43.00)U/L比41.00(23.00，43.00)U/L，P=0.588]。

相关性分析结果Logistic回归分析结果显示，校正年龄、pre-BMI、血压和糖尿病家族史后，WBC计数升高能明显增加GDM的发病风险(OR=1.119，P=0.001)，根据ROC曲线图得出患GDM的WBC计数最佳临界值为7.965×109/L(AUC=0.566，P=1×10-5)，敏感性为79.4%，特异性为31.3%。ALT水平不改变GDM的发病风险。

以空腹血糖，服用50 g糖后1 h血糖，100 g OGTT后1、2、3 h血糖，空腹真胰岛素，100 g OGTT后1、2、3 h真胰岛素水平及HOMA-IR为因变量；以年龄、pre-BMI、收缩压、舒张压、糖尿病家族史、ALT、AST和WBC计数为自变量，多元线性回归分析结果显示：HOMA-IR与WBC计数成正相关(B=0.051，P=0.022，R2=0.083)；口服50 g糖后1 h血糖(B=0.044，P=0.001，R2=0.044)和空腹真胰岛素(B=0.214，P=0.032，R2=0.066)与孕早期WBC计数成正相关；100 g OGTT后1 h真胰岛素与孕早期AST成正相关(B=0.616，P=1.85×10-5，R2=0.052)；100 g OGTT后2 h真胰岛素与ALT(B=0.148，P=0.0277)和AST(B=0.936，P=3.71×10-8)成正相关(R2=0.077)；100 g OGTT后3 h真胰岛素与孕早期ALT(B=0.189，P=0.002)和AST(B=0.688，P=7.25×10-6)成正相关(R2=0.067)。

表 1　两组受试者一般情况的比较

NGT：糖耐量正常组；GDM：妊娠期糖尿病组；DM：糖尿病；pre-BMI：孕前体重指数；SBP：收缩压；DBP：舒张压；1 mmHg=0.133 kPa

NGT：normal glucose tolerance；GDM：gestational diabetes mellitus；DM：diabetes mellitus；pre-BMI：pre-pregnancy body mass index；SBP：systolic blood pressure；DBP：diastolic blood pressure；1 mmHg=0.133 kPa

讨论

本研究首先比较了GDM组和NGT组的孕早期WBC计数、ALT和AST水平，结果发现GDM组的孕早期WBC和ALT水平明显高于NGT组，推测炎症因素可能在GDM中发挥了一定的作用。能够反映炎症的指标很多，其中，WBC计数是最常见的也是最容易被忽略的炎症指标之一。有学者研究发现，孕早期外周血WBC计数增加是GDM发病的一个独立危险因素[5]，本研究回归分析也证实，孕早期WBC计数是GDM发病的一个独立危险因素，根据ROC曲线图得出其最佳临界值为7.965×109/L，敏感性为79.4%，特异性为31.3%，提示了孕早期WBC计数增加对GDM发病有一定的预测作用且其敏感性较高。此外，本研究还发现，孕早期WBC计数与口服50 g糖后1 h血糖、空腹真胰岛素水平以及HOMA-IR成正相关，说明孕早期WBC计数升高不但能增加GDM发病风险，还与评价胰岛素抵抗的相关指标关系密切。孕早期WBC计数在GDM 的病程进展中发挥作用的机制可能包括以下两个方面：(1)炎症介质能够诱导脂肪细胞的分泌物增加[8]，产生大量的游离脂肪酸，进而直接引起外周组织对胰岛素的敏感性降低[9]；(2)炎症介质还可通过胰岛素信号转导通路发挥作用[10]，即可能通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性，使胰岛素受体底物发生磷酸化，触发氧化应激及导致内皮功能紊乱等途径加重IR，并且糖尿病患者由于糖、脂、蛋白质等代谢的异常，诱发机体出现持续、轻微的慢性炎症，引起血WBC计数升高，这种慢性炎症可以进一步促发氧化应激的增加，导致更多炎症因子释放，从而进一步加重IR，形成恶性循环。

ALT和AST因可用于评价肝功能而为人们所熟知，但近年来有学者研究发现，高水平的ALT是2型糖尿病的危险因素[6]，高水平的AST则与糖耐量受损有关[11]，ALT和AST可作为评价2型糖尿病IR的可靠指标之一[12]。GDM和2型糖尿病有相似的发病机制，因此推测ALT和AST可能也是GDM 发生发展的危险因素。但本研究中Logistic分析并未发现ALT和AST可增加GDM的发病风险。然而，本研究多元线性回归分析结果表明，孕早期ALT与100 g OGTT后2和3 h真胰岛素水平成正相关，AST与100 g OGTT后1、2、3 h真胰岛素水平成正相关，因此推测ALT和AST虽不增加GDM的发病风险，但可评价IR的相关指标。目前对于ALT和AST 与GDM之间关系的研究非常少，其发病机制尚不明确，有待于进一步深入研究。

综上，本研究结果显示，孕早期WBC计数增加是GDM发病的独立危险因素，其最佳临界值为7.965×109/L；孕早期WBC计数、ALT和AST水平与孕中期血糖和胰岛素水平成正相关，孕早期增高的WBC计数和GDM有密切关系，有望成为孕早期预测GDM 的候选指标之一。

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基金项目：国家自然科学基金(81270879)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China (81270879)

通信作者：聂敏电话：010- 69155357，电子邮件：nmlspumch@sina.com

中图分类号:R58

文献标志码:A

文章编号：1000- 503X(2016)03- 0283- 05

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.03.007

Corresponding author：NIE MinTel：010- 69155357，E-mail：nmlspumch@sina.com

(收稿日期：2015- 06- 08)

Associations of White Blood Cell Count，Alanine Aminotransferase，and Aspartate Aminotransferase in the First Trimester with Gestational Diabetes Mellitus

ZHAO Li-li1，LI Wei1，PING Fan1，MA Liang-kun2，NIE Min1

1State Key Laboratory of Endocrinology，Ministry of Health，2Department of Obstetrics and Gynecology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

ABSTRACT：ObjectiveTo explore the associations of white blood cell (WBC) count，alanine aminotransferase (ALT)，and aspartate aminotransferase(AST) in the first trimester of pregnancy with gestational diabetes mellitus (GDM). MethodsTotally 725 GDM women and 935 women who remained euglycemic throughout pregnancy were enrolled in this study. Pre-pregnancy weight/height were recorded. WBC，ALT，and AST levels were detected between 8 and 12 weeks of pregnancy.At 24 to 28 weeks of pregnancy，the glucose and insulin levels were measured. The WBC，ALT，and AST levels were compared between two groups，and the associations of WBC，ALT，and AST levels with the blood glucose and insulin levels were retrospectively analyzed. Meanwhile，the potential associations of those factors with the occurrence of GDM were analzyed. ResultsWBC count [9.41(8.15，10.84)×109/L vs. 9.04 (7.64，10.37)×109/L，P=1.0×10-5] and ALT levels [18.00(12.00，30.00)U/L vs. 16.00 (11.00，26.00)U/L，P=0.004] in the first trimester of pregnancy were significantly increased in GDM subjects than in normal glucose tolerance(NGT)subjects；however，the AST level showed no significant difference between these two groups [41.00 (26.00，43.00)U/L vs. 41.00 (23.00，43.00)U/L，P=0.588]. Logistic regression analysis illustrated that elevated WBC count was an independent risk factor for GDM after adjustment for age，pre-pregnancy body mass index，blood pressure，and family history of diabetes(OR=1.119，P=0.001). The ROC curve revealed that threshold of WBC count was 7.965×109/L(AUC=0.566，P=1×10-5)，which had a sensitivity of 79.4% and a specificity of 31.3%. Multivariate linear regression analysis showed that homeostasis model assessment of insulin resistance was positively correlated with WBC count(B=0.051，P=0.022，R2=0.083)；1-hour blood glucose after oral 50 grams of sugar (B=0.044，P=0.001，R2=0.044) and fasting plasma true insulin(B=0.214，P=0.032，R2=0.066) were positively correlated with WBC count；1-hour true insulin after 100 grams oral glucose to lerance test(OGTT) was positively correlated with AST (B=0.616，P=1.85×10-5，R2=0.052)；2-hour true insulin after 100 grams OGTT was positively correlated with ALT (B=0.148，P=0.027)and AST(B=0.936，P=3.71×10-8,R2=0.077)；and 3-hour true insulin after 100 grams oral glucose tolerance test(OGTT) was positively correlated with ALT (B=0.189，P=0.002) and AST (B=0.688，P=7.25×10-6,R2=0.067). ConclusionsThe WBC count in the first trimester of pregnancy can increase the risk of GDM. Thus，WBC count may be a useful predictors of GDM.

Key words：gestational diabetes mellitus；white blood cell count；alanine aminotransferase；aspartate aminotransferase