血清胱抑素C（Cys- C）在新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）肾功能评价中的价值

卢志勇，薛长贵，王珑，钟清华，钟水娇，刘敏

(1、瑞金市妇幼保健院检验科，江西　瑞金342500；2、瑞金市妇幼保健院儿科，江西　瑞金342500)



·检验与临床·

血清胱抑素C（Cys- C）在新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）肾功能评价中的价值

卢志勇1，薛长贵2，王珑1，钟清华1，钟水娇1，刘敏1

(1、瑞金市妇幼保健院检验科，江西瑞金342500；2、瑞金市妇幼保健院儿科，江西瑞金342500)

摘要：目的探讨血清胱抑素C（Cys-C）对新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)早期肾功能损伤的诊断价值。方法将入选新生儿分为两组：HIE组102例，对照组55例，测定患儿日龄3d以内的血清Cys-C、肌酐(Cr)、尿素氮（BUN），并计算肾小球滤过率(eGFR)，比较2组新生儿各指标的差异。建立受试者工作曲线(ROC曲线)，确定Cys-C、Cr、BUN的ROC曲线下面积(AUC)，同时分析上述指标最佳截断值下的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值。结果⑴HIE组血清CysC、Cr水平较对照组有显著升高（P<0.01），eGFR较对照组显著降低（P<0.01），两组间血清BUN无显著性差异（P>0.05）。⑵血清Cys-C、Cr、BUN诊断HIE早期肾功能损伤的AUC分别为0.948（95%CI：0.913~0.982）、0.832（95%CI：0.763~0.901）、0.583（95%CI：0.487~0. 678），最佳诊断阈值分别为1.55mg/L、69.5μmol/L、3.65mmol/L。⑶血清Cys-C诊断HIE早期肾功能损伤的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为94.1%、83.6%、83.5%、88.5%，血清Cr诊断HIE早期肾功能损伤的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为75.5%、87.3%、91.7%、65.8%。结论作为反映GFR变化的内源性标志物，血清Cys-C诊断HIE早期肾功能损伤的灵敏度优于血清Cr。

关键词：缺氧缺血性脑病；血胱抑素C（Cys-C）；肾功能

新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是指围生期窒息而导致脑的缺氧缺血性损害，它是引起新生儿死亡和神经系统后遗症的重要原因之一。围生期缺氧缺血易引起脑、心、肾等重要器官的损伤，而肾脏是受缺氧影响最早、最常见的器官。以往检测肾功能的指标是血清肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)，尽管这2个指标普遍用于临床，但它们诊断早期肾损害的灵敏度低，且易发生漏诊。本研究旨在探讨血清胱抑素C（Cys-C）对HIE早期肾功能损伤的诊断价值，现报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2014年7月至2015年6月瑞金市妇幼保健院新生儿重症监护室（NICU）住院治疗的足月新生儿157例，日龄为1~3d，其中男107例，女50例，根据病情将他们分为HIE组、对照组。HIE组102例，诊断标准依据2005年中华医学会儿科分会新生儿组制定的新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准和分度标准[1]；对照组55例，为无宫内窘迫史、无窒息史的新生儿高胆红素血症、湿肺等患儿。各组间日龄、体重、身长比较无统计学意义(P＞0.05)。

1.2仪器与试剂日立7100型全自动生化分析仪，重庆中元生物技术有限公司生产的Cys-C试剂盒（胶体金颗粒免疫比浊法），北京利德曼生化股份有限公司生产的Cr（苦味酸法）、BUN（脲酶法）试剂盒。

1.3标本采集所有新生儿均在入院后24h内静脉采血3ml，测定血清Cys-C、Cr、BUN。

1.4eGFR计算方法采用Schwartz法[2]：GFR=K× Height（cm）/Cr（μmol/L），K值为常数，正常婴儿0~ 18个月，K为40；女孩2~16岁及男孩2~13岁，K 为49；男孩13~16岁，K为62。

1.5HIE患儿肾功能损伤的判断标准以对照组eGFR第20百分位数作为判断HIE患儿早期肾功能受损的阈值[3]。

1.6统计学处理应用SPSS 19.0软件进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。诊断价值分析采用ROC曲线分析法。

2　结果

2.1两组患儿各肾功能指标的比较HIE组血清Cys-C、Cr较对照组有显著升高（P<0.01），eGFR较对照组显著降低（P<0.01），两组之间血清BUN无显著性差异（P>0.05），见表1。

2.2HIE患儿肾功能损伤的判断对照组eGFR第20百分位数为29.2ml/min/1.73m2，因此当HIE患儿eGFR＜29.2ml/min/1.73m2即判断为早期肾功能受损。

表1　HIE组和对照组各指标的比较（x±s）

2.3各指标诊断HIE早期肾功能损伤的ROC曲线分析绘制Cys-C、Cr、BUN诊断HIE早期肾功能损伤的ROC曲线，AUC分别为0.948（95%CI：0.913~0.982）、0.832（95%CI：0.763~0.901）、0.583 （95%CI：0.487~0.678），最佳诊断阈值分别为1.55mg/L、69.5μmol/L、3.65mmol/L，见图1。

图1　Cys-C、Cr、BUN诊断HIE早期肾功能损伤的ROC曲线分析

2.4血清Cys-C、Cr诊断HIE早期肾功能损伤的临床价值分析血清Cys-C诊断HIE早期肾功能损伤的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为94.1%、83.6%、83.5%、88.5%，血清Cr诊断HIE早期肾功能损伤的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为75.5%、87.3%、91.7%、65.8%。

3　讨论

新生儿肾脏对缺氧非常敏感，缺氧24h即可出现肾功能损伤，且最先发生于肾小管，可导致肾血流减少和肾灌注不足，严重者可导致肾小管变性、坏死，因此早期发现肾功能损伤并进行干预，这对HIE患儿有重要意义。GFR是评价肾功能最重要的客观指标。目前，国内外评价GFR主要应用外源性标志物，包括菊粉、碘海醇、51Cr-EDTA、99mTc-EDPA等[4]，但上述标志物测定方法具有侵入性且操作繁琐，不易在临床推广，因此目前临床评估GFR应用最多的是内源性标志物Cr。通过Cr评估GFR（eGFR）包括3种形式：直接采用血清Cr评估、内生肌酐清除率(Ccr)、基于血清Cr的eGFR计算公式。Cr作为GFR常用的替代标志物，其存在诸多缺陷[5]：⑴Cr可被肾小管排泌；⑵个体间肌量、饮食、年龄、性别、种族、肠细菌、肾排泄和贮备能力等的差异可影响Cr的基础水平；⑶某些药物可促进肌酐的排泄；⑷肌酐反映肾损伤的敏感度低，当GFR在基线水平50%以上时血清Cr可无明显变化。基于以上特点，血清Cr虽然普遍用于临床，但人们一直在质疑它作为GFR标志物的灵敏性。Ccr是根据血、尿Cr浓度、尿液生成速率、体表面积等计算得出的数值，该项检查需要留取24h尿，而新生儿难以准确留取尿样会造成检测误差，因此Ccr应用于HIE患儿时也存在局限性。为了更准确和方便地评估儿童GFR，Schwartz等在1987年提出基于Cr的GFR估算公式即Schwartz公式。2002年美国肾脏病基金会（NKF）推荐临床使用，认为该公式是评价儿童GFR的最适宜的数学方程，可以较精确的估计GFR水平[6]。

Cys-C是半胱氨酸蛋白酶抑制物超家族的成员之一，其基因为看家基因。Cys-C的合成不具有组织特异性，所有有核细胞均可表达、持续性分泌Cys-C。Cys-C在体内浓度非常恒定，不受年龄、性别、饮食、炎性反应、感染、药物、肝脏疾病等干扰[7]。Cys-C主要在肾脏代谢，可自由通过肾小球滤过膜的机械屏障与电荷屏障，几乎全部在近曲小管重吸收和降解，并且也不被肾小管分泌，肾脏是清除循环中Cys-C的唯一器官，所以血清Cys-C浓度主要由GFR决定[8，9]。由此可见，Cys-C被认为是一种较理想的反映GFR的内源性物质。

本研究中，HIE组血清Cys-C、Cr值均较对照组明显升高（P＜0.01)，eGFR较对照组显著降低（P＜0.01)，而两组之间血清BUN无显著性差异（P> 0.05），这提示Cys-C与Cr可较好地反映GFR的变化。许多临床研究表明，血清Cys-C是比血清Cr更好地反映肾小球滤过功能的检测项目[10]。杨彩云等[3]报道，轻度HIE组Cys-C、Cr的异常率分别为33.3%、25.9%，中-重度HIE组两者异常率上升至75%、45.8%。王胜会等[11]亦报道窒息新生儿Cys-C 比Cr能较早地反映GFR下降。在本研究ROC曲线分析中，Cys-C、Cr、BUN的AUC分别为0.948、0.832、0.583，这提示Cys-C具有最佳的诊断价值。进一步分析，Cys-C最佳诊断阈值为1.55mg/L，其敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为94.1%、83.6%、83.5%、88.5%，Cr最佳诊断阈值为69.5μmol/L，其敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为75.5%、87.3%、91.7%、65.8%。

综上所述，血清BUN对窒息新生儿肾功能损伤敏感度较低，不宜单独作为判断HIE新生儿GFR受损指标。血清Cys-C与Cr可较好地反映GFR的变化，而作为监测HIE新生儿GFR的指标，血清Cys-C敏感性优于Cr，血清Cys-C在肾功能早期损伤中发挥着重要的诊断价值。

参考文献

[1]中华医学会儿科分会新生儿学组．新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准[J]．中华儿科杂志，2005，43（8）：584．

[2]Schwartz GJ，Brion LP，Spitzer A. The use plasma creatintine glom￣erular filtration rate in infants，children，and adolescents[J]．Pediatr Clin North Am[J]. 1987，34(3)：571-587.

[3]杨彩云，沈颖，林影，等.血胱抑素C对缺氧缺血性脑病新生儿肾功能的诊断价值[J].中国新生儿科杂志，2009，24（1）：31-32.

[4]王远，何增荣，丘艳英，等.胱抑素C检测在肾功能损害诊断中的应用研究[J].实验与检验医学，2014，32（2）：197-199.

[5]俸家富.急性肾损伤的实验室检测标志物[J].中华检验医学杂志，2014，37（6）：410-414.

[6]Hogg RJ，Furth S，Lemley KV，et al. National kidney foundation’s kidney disease outcomes quality initiative clinical practice guidelines for chronic kidney disease in childrenandadolescents：evaluation，classification，andstratification [J]. Pediatrics，2003，111 (6)：1416-1421.

[7]吕赛平，徐炎良，徐国辉，等.血清胱抑素C与改良sMDRD公式诊断恶性肿瘤化疗患者早期肾功能损伤的临床价值[J].实验与检验医学，2014，32（5）：520-522，548.

[8]许戎.血肌酐与胱抑素C对慢性肾脏病患者诊断及预后评估的临床价值[J].中华检验医学杂志，2014，37（6）：415-419.

[9]杨浩，张岳汉，苏晓明，等.胱氨酸抑制剂C在糖尿病肾病早期中的监测诊断价值[J].实验与检验医学，2013，31（1）：71-73.

[10]潘柏申.估算肾小球滤过率的建立与医学检验[J].中华检验医学杂志，2014，37（6）：401-403.

[11]王胜会，董文斌，郭琳，等.血胱抑素C水平在新生儿窒息后肾损伤中的诊断价值[J].实用儿科临床杂志，2008，23(6)：452-453.

基金项目：赣州市指导性科技计划项目（2013295）

中图分类号：R446.11+2，R722.12

文献标识码：A

文章编号：1674-1129(2016)03-0352-03

DOI：10.3969/j.issn.1674-1129.2016.03.027

(收稿日期2016-01-28；修回日期2016-04-05)