慢血、晚血、慢性乙型肝炎和肝硬化病人凝血、抗凝血及纤溶功能的研究

唐金凤，祝春燕，张世锟，胡意，郭萍，万腊根，宁安，陈年高

(1、赣州市人民医院检验科，江西　赣州341000；2、南昌大学第一附属医院检验科，江西　南昌330006；3、江西省寄研所，江西南昌330046)



·综述·

慢血、晚血、慢性乙型肝炎和肝硬化病人凝血、抗凝血及纤溶功能的研究

唐金凤1，祝春燕2，张世锟2，胡意2，郭萍2，万腊根2，宁安3，陈年高3

(1、赣州市人民医院检验科，江西赣州341000；2、南昌大学第一附属医院检验科，江西南昌330006；3、江西省寄研所，江西南昌330046)

摘要：目的探讨慢血、晚血、慢性乙型肝炎和肝硬化患者的凝血、抗凝血及纤溶功能。方法收集血防站诊治的慢性、晚期血吸虫病和南昌大学第一附属医院住院的慢性乙型肝炎和肝硬化患者各50例及同期健康体检者50例作为对照组，测定和分析血浆凝血功能（PT、APTT、TT、Fg）、抗凝血功能（AT-Ⅲ、PC、PS）及纤溶功能[纤溶酶原（PLG）、D-二聚体（D-D）]。结果1、与健康对照组相比：⑴慢血组凝血功能(PT、APTT、TT、Fg)差异无显著性，抗凝血功能(AT-Ⅲ、PC、PS)差异有显著性，纤溶产物D-D水平差异有显著性而PLG无统计学差异；⑵晚血组PT、TT、Fg差异有显著性而APTT差异无显著性，抗凝血功能(AT-Ⅲ、PC、PS)和纤溶功能（PLG、D-D）差异有显著性；⑶慢性乙型肝炎和肝硬化组凝血功能、抗凝血和纤溶功能差异均有显著性；2、慢血组与晚血组比较：PT、TT差异有显著性而APTT、Fg差异无显著性，AT-Ⅲ、PC差异有显著性而PS差异无显著性，D-D、PLG差异有显著性；3、慢血组和慢性乙型肝炎组比较：凝血功能和抗凝血功能差异非常显著，纤溶功能PLG差异非常显著而D-D差异无显著性；4、晚血组和肝硬化组比较：凝血功能除TT差异无显著性外PT、APTT、Fg差异有显著性，抗凝血功能和纤溶功能差异有显著性；5、慢性乙型肝炎和肝硬化比较：TT、Fg差异无显著性而PT、APTT差异有显著性，抗凝血功能和D-D差异有显著性，PLG差异无显著性。结论慢血、晚血、慢性乙型肝炎及肝硬化患者均存在一定程度的凝血、抗凝血和纤溶功能紊乱，且凝血、抗凝血及纤溶指标的检测有助于监测慢血、晚血、慢性乙型肝炎及肝硬化患者病情的出凝血功能。

关键词：血吸虫病；慢性乙型肝炎；肝硬化；凝血功能；抗凝血功能；纤溶功能

血吸虫病是一种严重危害人类健康的寄生虫病，血吸虫在机体门静脉和肠系膜静脉系统产生虫卵，刺激机体的免疫反应，形成肉芽肿，继而造成肝脏的损害。最终导致肝纤维化，严重者甚至导致肝癌的发生[1]。慢性期血吸虫病（以下简称慢血）以肝脾肿大为主，晚期血吸虫病（以下简称晚血）则以门静脉周围纤维化为主，出现干线型肝纤维化，可发展为门静脉高压症、巨脾与腹水和其他综合征[2]。慢性乙型肝炎作为传染病，在我国广泛流行，感染率极高，患者以肝细胞变性、坏死、炎症反应等为主要特点，部分患者可发展成为肝硬化甚至肝癌，严重危害人们的生命健康。血吸虫病和慢性乙型肝炎所致肝损伤皆可导致肝细胞的充血水肿、纤维组织大量增生，肝细胞损坏，甚至缺血坏死，蛋白质合成能力下降，最后导致肝纤维化、肝硬化的发生[3]。肝脏是血液中的凝血因子、抗凝血物质（如AT-Ⅲ、PC、PS）和纤溶物质（如PLG）合成的主要场所，血吸虫病、慢性乙型肝炎和肝硬化引起的肝功能和肝实质性的损害，都可能导致凝血因子、抗凝血物质和纤溶物质合成异常[4]，最终引起患者凝血、抗凝血和纤溶系统紊乱，临床表现常见并发症有出血和（或）微血栓形成及纤溶亢进等。本研究检测和分析血吸虫病（慢血及晚血）、慢性乙型肝炎和肝硬化患者血浆凝血功能（PT、APTT、TT、Fg）、抗凝血功能（AT-Ⅲ、PC、PS）及纤溶功能（PLG、D-D），探讨各指标在慢血、晚血、慢性乙型肝炎和肝硬化的变化规律及其临床应用价值。

1　材料与方法

1.1一般资料收集江西省寄生虫研究所有明确诊断为慢血、晚血患者各50例；南昌大学第一附属医院感染科明确诊断的慢性乙型肝炎、肝硬化患者各50例。年龄35~70岁，平均57岁。同时选取本院同期健康体检者50例作为对照组，年龄35~66岁，平均52岁。血吸虫病临床诊断符合《血吸虫病防治手册》第3版中的慢血和晚血的诊断标准[5]；慢性乙型肝炎诊断符合2000年病毒性肝炎防治方案标准[6]；肝硬化诊断依据2010年《慢性乙型肝炎防治指南》临床诊断标准[7]。所有研究对象均未服用影响凝血功能药物。

1.2标本采集按照标本采集手册，于清晨空腹静脉采血，静脉血1.8ml+0.109mmol/L枸椽酸钠0.2ml轻轻混匀，避免产生气泡，1h内以1500×g离心力离心10min分离出乏血小板血浆，2h之内检测完毕。

1.3仪器与试剂为日本Sysmex CA-7000全自动凝血分析仪及配套试剂和配套质控品。

1.4检测方法严格按照Sysmex CA-7000全自动凝血分析仪作业指导书进行检测，质控在控后采用凝固法检测凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fg)、蛋白C(PC)、蛋白S(PS)；采用发射底物法检测抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、纤溶酶原（PLG）；采用免疫比浊法检测D-D。

1.5采用统计软件SPSS 16进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较Kruskal-Wallis H检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.150例慢血、晚血、慢性乙型肝炎、肝硬化患者和健康对照组血浆凝血功能（PT、APTT、TT、Fg）的检测结果。见表1。

对上述数据进行统计结果表明：⑴与健康对照组相比，慢血组患者PT（P=0.052）、APTT(P=0.053)、TT(P=0.393)、Fg(P=0.294)差异无显著性；晚血组患者PT（P=0.012）、TT (P<0.001)明显延长，Fg (P=0.009)水平明显减低，差异有显著性，而APTT(P= 0.347)差异无显著性；慢性乙肝组PT（P=0.004）、APTT(P=0.042)、TT(P<0.001)皆明显延长，Fg(P< 0.001)明显减低，差异非常显著；肝硬化组PT（P= 0.004）、APTT(P=0.042)、TT(P<0.001)皆明显延长，Fg (P<0.001)明显减低，差异非常显著。⑵慢血组患者与晚血组患者比较PT（P=0.002）、TT(P=0.001)差异有显著性，APTT(P=0.294)、Fg(P=0.234)差异无显著性。⑶慢血和慢性乙肝型肝炎患者比较PT（P= 0.001）、TT(P<0.001)、APTT(P=0.001)、Fg(P<0.001)差异非常显著。⑷晚血和肝硬化比较PT（P=0.001）、APTT(P=0.001)、Fg(P<0.001)差异非常显著，TT(P= 0.193)差异无显著性。⑸慢性乙肝型肝炎和肝硬化比较PT（P=0.021）、APTT(P=0.032)差异有显著性；TT(P=0.774)、Fg(P=0.074)差异无显著性。

表1　50例慢血组、晚血组、慢性乙型肝炎组、肝硬化组和健康对照组血浆凝血功能检测结果

2.250例慢血、晚血、慢性乙型肝炎、肝硬化患者和健康对照组抗凝血功能（AT-Ⅲ、PC、PS）的检测结果见表2。

表2　50例慢血、晚血、慢性乙型肝炎、肝硬化患者和健康对照组抗凝血功能检测结果

对上述数据进行统计结果表明：⑴与健康对照组比较，慢血抗凝血指标AT-Ⅲ（P=0.026）、PC (P=0.008)、PS(P<0.001)均明显减低，差异具有显著性；晚血、慢性乙型肝炎和肝硬化患者AT-Ⅲ、PC、PS均明显减低，差异具有显著性(P<0.001)。⑵慢血组患者与晚血组患者比较AT-Ⅲ（P=0.002）、PC(P= 0.008)差异有显著性，PS(P=0.425)差异无显著性。⑶慢血和慢性乙型肝炎患者比较AT-Ⅲ（P< 0.001）、PC(P<0.001)、PS(P<0.001)差异非常显著。⑷晚血和肝硬化比较AT-Ⅲ（P<0.001）、PC(P<0.001)、 PS(P<0.001)差异非常显著。⑸慢性乙型肝炎和肝硬化比较AT-Ⅲ（P=0.016）、PC(P=0.049)、PS(P=0.001)差异有显著性。

2.350例慢血、晚血、慢性乙型肝炎、肝硬化患者和健康对照组纤溶功能（PLG、D-D二聚体）的检测结果见表3。

表3　50例慢血、晚血、慢性乙型肝炎、肝硬化患者和健康对照组纤溶功能检测结果

对上述数据进行统计结果表明：⑴与健康对照组比较，慢血纤溶指标PLG略减低，但无统计学差异（P=0.161），D-D水平（P=0.001）增高，差异有显著性；晚血、慢性乙肝和肝硬化患者D-D水平明显增高，差异非常明显（P<0.001），PLG均明显减低，差异具有显著性(P<0.001)。⑵慢血组患者与晚血组患者比较D-D（P=0.001），PLG（P=0.013）差异有显著性。⑶慢血和慢性乙型肝炎患者比较PLG (P<0.001)差异非常显著，D-D（P=0.618）差异无显著性。⑷晚血和肝硬化比较D-D（P<0.001），PLG （P<0.001）差异非常显著。⑸慢乙肝和肝硬化比较D-D（P<0.001）差异非常显著，PLG（P=0.115）差异无显著性。

3　讨论

肝脏是维持机体凝血系统、抗凝血系统和纤溶系统平衡的重要器官，它不仅合成体内多种凝血因子和纤溶物质，同时也灭活各种活化的凝血因子和纤溶激活物[8]。在病理状态下，肝脏合成凝血因子、抗凝血物质和纤溶物质的功能降低，可引起机体的凝血、抗凝血和纤溶系统发生功能障碍，出现相应指标的异常。本研究主要探讨了血吸虫病（慢血、晚血）、慢性乙型肝炎和肝硬化患者的凝血、抗凝血及纤溶功能。

慢血患者在急性期未积极治疗或反复多次感染，肝内虫卵不断沉着而演变为慢性增殖性病变，可伴以小肝管增生和炎性细胞浸润[9]，进一步影响肝功能。晚血是血吸虫卵不断阻塞门静脉分支，机体对虫卵抗原产生免疫应答反应，最终导致门静脉干支发展为干线形肝纤维化，在临床上以肝功能损害和门静脉高压为主要表现，并可能存在纤溶活性增高现象[10]。

慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一，其病特点主要是明显的汇管区及其周围炎症，亦可见小叶内肝细胞变性坏死。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积，形成纤维间隔。如病变进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，包括肝炎后肝硬化、血吸虫性肝硬化和酒精性肝硬化。患者以广泛的肝细胞坏死、结节性再生、肝组织弥漫性纤维化，肝脏逐渐变形、变硬。以肝功能损害和门脉高压为主要表现，并有多系统受累，常出现上消化道出血并发症。

PT、APTT、TT和Fg是临床上筛查凝血功能的常用指标。PT和APTT是分别反映外源性和内源性凝血系统功能的筛选试验。当肝细胞受损时，凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ及Ⅹ消耗，且合成量降低，可造成PT延长[11]。本研究结果显示，慢血患者凝血功能PT、APTT、TT和Fg与正常对照组无差异，表明慢血患者肝细胞的受损程度比较轻，凝血因子合成未受到明显影响；晚血患者凝血功能PT、TT和Fg与正常对照组有显著性差异，表明晚血患者肝细胞已明显受损，合成凝血因子功能减低。而慢血和晚血患者的APTT与正常对照组无显著性差异，我们的研究结果还显示慢血与晚血的Ⅷ因子的活性增高，这值得我们进一步探讨；慢性乙型肝炎组和肝硬化患者的凝血功能均较健康对照组显著性差异，其PT、APTT、TT明显延长，Fg显著降低，且肝硬化组最为明显，与文美如[12]报道的相一致。

抗凝血酶AT-Ⅲ、蛋白C（PC）和蛋白S(PS)，具有抗凝血活性，均在肝脏中合成，一旦肝功能受损，其合成的质和量均可能出现异常，且肝脏炎症性损伤乃至纤维化可介导抗凝物的激活和消耗[13，14]，进一步对抗凝血系统产生影响。抗凝物水平降低已被认为反映肝硬化较好的特异性[15]。本研究中，慢血、晚血、慢性乙型肝炎和肝硬化患者AT-Ⅲ、PC、PS均较对照组明显减低，且晚血比慢血更为显著，肝硬化比慢性肝炎更为显著，表明AT-Ⅲ、PC、PS可反映肝病的严重程度。

纤溶酶原（PLG）是纤溶系统的重要成分，由肝脏合成，在降解纤维蛋白和纤维蛋白原中发挥重要作用，被其激活物激活后，参与纤溶过程。当肝脏合成减少和消耗增加，血浆PLG水平降低，亦可反映肝脏受损程度及患者纤溶状态。本研究结果显示慢血组PLG水平下降不显著，同样表明其肝细胞受损程度比较轻，PLG合成未受到明显影响；晚血、慢性乙肝和肝硬化患者PLG水平减低，且以肝硬化最为明显，同样表明晚血、慢性乙肝和肝硬化患者肝细胞受损程度较慢血大，且肝硬化比晚血肝细胞受损重。

血浆D-二聚体（D-D）是继发性纤溶亢进的指标，在高凝状态、弥散性血管内凝血和微血栓形成等患者血浆中明显升高。本研究显示慢血、晚血、慢性乙型肝炎和肝硬化患者的血浆D-D含量均明显增高，且与病情发展相关，晚血患者明显高于慢血患者，肝硬化组高于慢性乙型肝炎组，且肝硬化增高最为显著，明显高于其他病例组，与国内外研究相一致，这表明慢血、晚血、慢性乙型肝炎和肝硬化患者存在微血栓形成和继发性纤溶表现。研究表明，在肝脏疾病中，血浆D-D的含量明显增高，与肝病的严重程度呈正相关[16-18]，与本研究相一致。

综上所述，血吸虫病、慢性乙型肝炎和肝硬化患者存在不同程度的的凝血、抗凝血及纤溶功能紊乱，对这些指标的联合检测，可及时发现慢血、晚血、慢性乙型肝炎和肝硬化患者的凝血、抗凝功能和纤溶功能障碍，同时对慢血、晚血、慢性乙型肝炎和肝硬化患者的病情诊断、治疗以及预后判断均具有重要的临床意义。

参考文献

[1]徐升强，袁圣勇.慢性血吸虫患者血清前白蛋白的临床价值[J].中国地方病学杂志，2012，31(3)：336-337.

[2]王素琴，黄缘.血吸虫肝病你远离了吗？[J].肝博士，2014，13（2）：28-29.

[3]牛长生，余永辉.晚期血吸虫病肝硬化患者凝血功能检测分析[J].热带病与寄生虫学，2014，12(2)：81-82.

[4]Lisman T，Caldwell SH，Burroughs AK，et al. Hemostasis and thrombosis in patients with liver disease：the ups and downs [J]. J Hepatol，2010，53：362-371.

[5]中华人民共和国卫生部疾病控制司.血吸虫病防治手册[M].第3版.上海：上海科学技术出版社，2000：107-113.

[6]中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订．病毒性肝炎防治方案[J]．中华内科杂志，200l，40(1)：62-68．

[7]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J]．中华肝脏病杂志，2010，19 (1)：13-24.

[8]胡晓，程超，冯立民.乙型肝炎后肝硬化患者凝血功能和血浆D-二聚体水平与Child-Pugh肝功能分级的关系分析[J].现代检验医学杂志，2013，28(2)：60-62.

[9]张银娟，陈道芳，徐琴妹.超声检查慢性血吸虫肝病的价值[J].上海医学影像，2010，19(3)：208-213.

[10]任建伟，胡飞，李小刚，等.晚期血吸虫病患者血浆D-二聚体水平变化及诊断价值[J].中国人畜共患病学报，2013，29(11)：1095-1097.

[11]黎海东，曾丽雯，郑丹乙.肝患者的凝血常规检测思路分析[J].当代医学，2014，20(19)：74-75.

[12]文美如.凝血常规指标与新指标联合检测在肝病诊治临床价值的研究[J].中国实用医药，2009，4(6)：112-114.

[13]周艳君，李平法，王鹏，等.凝血指标和血小板参数联合检测在肝硬化患者中的临床价值[J].中国实用医药，2010，5(31)：5-6.

[14]唐宁，左萍，尹世王.生理性抗凝物判断乙型肝炎肝硬化及其严重程度的相关性研究[J].现代检验医学杂志，20l2，27(5)：38-44.

[15]Durand F，Valla D. Assessment of prognosis of cirrhosis[J]. Semin Liver Dis，2008，28(1)：110-122.

[16]Wilde JT，Kitchen S，Kinsey S，et al. Plasma D-dimer levels and their relationship to serum fibrinogen/fibrin degradation products in hypercoagulable states[J]. Br J Haematol，1987，71(1)：65-70.

[17]Ji GR. Application of rapid detection of plasma D-dimer in diagnosis of liver diseases[J]. Jiangsu Med J，2002，28(12)：949(in Chinese).

[18]Hu ZY，Yu J. Analysis on plasma D-dimer in 23 patients with schsitosomiasis hepatic fibrosis [J]. China Pharmaceuticals，2009，18(17)：63.

·论著·

中图分类号：R446.11+1，R383.2+4，R657.3+1

文献标识码：A

文章编号：1674-1129(2016)03-0279-04

DOI：10.3969/j.issn.1674-1129.2016.03.007

基金项目：江西省科技支撑计划项目（编号：20122BAB205025）

作者简介：唐金凤，女，1979年10月生，南昌大学医学院在读研究生，主管技师，主要从事临床血液学研究。电话：13576769856。

通信作者：万腊根，男，1964年12月生，主任医师、教授，主要从事临床血液学检验研究。

(收稿日期2015-11-05；修回日期2016-04-25)

The study of coagulation，anti - coagulation and fibrinolysis function of chronic schistosomiasis，terminal schistosomiasis，chronic hepatitis B and liver cirrhosis patients TANG Jinfeng1,

ZHU Chunyan2，ZHANG Shikun2，HU Yi2，GUO Ping2，WAN La-gen2，NING An3，CHEN Niangao3. 1.Department of Clinical Laboratorial Examination，Central Hospital of Ganzhou City，Ganzhou Jiangxi 341000，China；2.Department of Clinical Laboratorial Examination，The First Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006，China；3.Institute of Parasitic Diseases of Jiangxi Province，Nanchang 330046，China.

Abstract：Objective To investigate coagulation，anti-coagulation and fibrinolysis function of chronic schistosomiasis，terminal schistosomiasis，chronic hepatitis B and liver cirrhosis patients. Methods The plasma samples of 50 chronic schistosomiasis and terminal schistosomiasis patients from antischistosomiaisis station，50 chronic hepatitis B and liver cirrhosis patients from the first affiliated hospital of Nanchang university were collected and 50 healthy plasma as controls were also collected. The plasma coagulation function (PT，APTT，TT，Fg)，anti-coagulation function (AT-III、PC、PS) and fibrinolysis function (PLG) were tested and analyzed. Results 1.Compared with healthy controls：⑴the chronic schistosomiasis group exhibit significant differences in the anticoagulation function (AT-III、PC、PS) but no significant difference in the coagulation function (PT，APTT，TT and Fg)；the level of D-Dimer in chronic schistosomiasis group was significantly different，but the level of plasminogen was not significantly different. ⑵the levels of PT，TT，Fg in the terminal schistosomiasis group were significantly different，but the level of APTT was not different；the terminal schistosomiasis group exhibit significant differences in the anti-coagulation and fibrinolysis function.⑶The chronic hepatitis B and liver cirrhosis group exhibit significant differences in the coagulation，anti-coagulation and fibrinolysis function. 2.There were significant differences in the level of PT，TT，AT-Ⅲ，PC，D-Dimer and plasminogen between the chronic schistosomiasis and terminal schistosomiasis group and no differences in the level of APTT，Fg and PS. 3.There were significantdifferences in the coagulation，anti-coagulation function and the level of plasminogen between the chronic schistosomiasis and chronic hepatitis B group，and no difference was found in the level of D-Dimer. 4.There were significant differences in the coagulation(except the level of TT)，anti-coagulation and fibrinolysis function between the terminal schistosomiasis and liver cirrhosis group. 5.There were significant differences in the level of PT，APTT and D-Dimer and anti-coagulation function between the chronic hepatitis B and liver cirrhosis group，and there was no difference in the level of TT，Fg and plasminogen. Conclusion The chronic schistosomiasis，terminal schistosomiasis，chronic hepatitis B and liver cirrhosis patients present some disorders in coagulation，anti-coagulation and fibrinolysis function. The detection of coagulation，anti-coagulation and fibrinolysis indexes can help to monitor the haemostatic and coagulation function of the chronic schistosomiasis，terminal schistosomiasis，chronic hepatitis B and liver cirrhosis patients.

Key words:Schistosomiasis；Chronic hepatitis B；Liver cirrhosis；Coagulation function；Anti-coagulation function；Fibrinolysis function