参麦开肺散对系统性硬化症肺纤维化患者气道重塑指标及肺功能的影响※

郭　刚　李小佼　李慧云　张海顺　钟起诚

(河北医科大学附属以岭医院风湿免疫科,河北　石家庄　050091)



参麦开肺散对系统性硬化症肺纤维化患者气道重塑指标及肺功能的影响※

郭刚李小佼△李慧云张海顺钟起诚

(河北医科大学附属以岭医院风湿免疫科,河北石家庄050091)

【摘要】目的观察参麦开肺散治疗系统性硬化症(SSc)肺纤维化的临床疗效及对气道重塑指标和肺功能的影响。方法将60例SSc肺纤维化患者随机分为2组。2组均予基础常规治疗，治疗组30例另给予参麦开肺散治疗，对照组30例另给予罗红霉素、乙酰半胱氨酸治疗。2组均12周为1个疗程。观察2组治疗前后肺功能指标、血气分析指标、气道重塑指标变化情况，并统计评价临床疗效。结果治疗组总有效率93.30%，优于对照组(70.00%，P<0.05)。2组治疗后动脉血氧分压[p(O2)]、pH、血氧饱和度(SaO2)、深吸气量(IC)、第1 s用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)及FEV1/FVC均升高(P<0.05，P<0.01)，二氧化碳分压[p(CO2)]、透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)及Ⅲ型前胶原(PCⅢ)均降低(P<0.05，P<0.01)，且治疗组改善情况均优于对照组(P<0.05，P<0.01)。结论参麦开肺散治疗SSc肺纤维化患者可以明显改善其肺功能，并干预气道重塑，无明显不良反应，临床疗效显著。

【关键词】人参；麦冬；硬皮病,系统性；肺疾病,间质性；中西医结合疗法

系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc) 是一种以皮肤和内脏器官广泛的纤维组织增生、硬化为改变，继而引起萎缩的全身性自身免疫疾病，属于结缔组织病范畴。其病程较长，胸部是最常见的受累部位之一[1]。SSc的肺部改变主要是肺间质性炎症和纤维化，临床最常见的症状是劳累后气短，继而呼吸困难、紫绀、乏力、活动耐受量降低等，进而出现干咳，随着病程延长，肺纤维化呈进行性加重，可出现蜂窝肺及肺动脉高压，成为目前致死的主要原因[2]。2010-03—2014-03，我们应用参麦开肺散治疗SSc肺纤维化30例，并与常规西药口服治疗30例对照观察，结果如下。

1资料与方法

1.1一般资料全部60例均为我院风湿免疫科门诊SSc肺纤维化患者，随机分为2组。治疗组30例，男3例，女27例；年龄34～57岁，平均(44.6±6.2)岁；病程0.5～11年，平均(3.9±1.5)年。对照组30例，男4例，女26例；年龄35～53岁，平均(43.9±5.8)岁；病程0.4～11.5年，平均(3.7±1.6)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2病例选择

1.2.1诊断标准

1.2.1.1西医诊断标准SSc诊断标准参照美国风湿病学会(ARA)1998年制订的标准[3]，主要标准：掌指关节近端的硬皮变化，可累及整个肢体、面部、全身及驱干；次要标准：①手指硬皮病，上述皮肤改变仅限于手指；②手指尖有凹陷性瘢痕和指垫消失；③双肺基底纤维化。凡是符合主要标准或2项次要标准可诊断为SSc，同时有影像学支持肺纤维化者为SSc继发肺纤维化。

1.2.1.2中医辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则：第2辑》[4]及《络病学》[5]。主症:气短，咳嗽，咯痰，乏力等；次症：舌黯红，少津，脉细数或涩。符合以上主症及次症者即可辨证属于中医“气阴两虚”。

1.2.2纳入标准①所有病例均符合SSc诊断标准；②中医辨证符合气阴两虚型；③符合SSc肺纤维化标准；④年龄≥18岁及≤65岁者；⑤无严重心脏疾患，患者知情同意，并能自愿应用本药物治疗及接受观察和检查者；⑥本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属同意并签署知情同意书。

1.2.3排除标准①SSc病程在3个月以下；②妊娠或哺乳期妇女，以及吸烟、酗酒、过敏体质者；③有严重心、脑、肾等并发症及合并其他严重原发病、精神病患者；④资料不全或疗程内不按时服药者；⑤不符合纳入标准者。

1.2.4脱落标准未按规定服药；资料不全；不能配合进行观察及检查者。

1.3治疗方法

1.3.1基础治疗2组均给予SSc基础治疗：醋酸泼尼松片(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207)0.25 mg/(kg·d)，每日1次晨起顿服；青霉胺片(上海信谊药厂有限公司，国药准字H31022286)0.125 g，每日3次口服；维生素E软胶囊(天津市中央药业有限公司，国药准字H12020262)0.1 g，每日3次口服。

1.3.2治疗组在基础治疗基础上予参麦开肺散(河北以岭医院，冀药制字Z20050697)5 g，每日3次口服。

1.3.2.2对照组在基础治疗基础上予罗红霉素片(石家庄以岭药业股份有限公司，国药准字H20053725)150 mg，每日2次口服；乙酰半胱氨酸泡腾片(浙江金华康恩贝生物制药有限公司，国药准字H20057334)600 mg，每日2次口服。

1.3.3疗程2组均12周为1个疗程，1个疗程后观察疗效。

1.4观察指标

1.4.1安全性检测2组治疗前后分别进行血、尿、粪常规检查及肝、肾功能等的检查。

1.4.2疗效性观测比较2组临床疗效，观察并比较2组治疗前后肺功能指标：深吸气量(IC)、第1 s用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC的比值；血气分析指标：动脉血氧分压[p(O2)]、二氧化碳分压[p(CO2)]、pH、血氧饱和度(SaO2)；气道重塑指标：透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)。

1.5疗效标准相对记分采用尼莫地平评分法，即[(治疗前中医证候积分-治疗后中医证候积分)/治疗前中医证候积分]×100%。显效：气短、咳嗽等症状大部分消失，活动能力增强，70%≤相对记分<100%，X线胸片或高分辨率CT异常影像减少，肺功能或其他客观指标明显改善；有效：气短、咳嗽等症状减轻，30%≤相对记分<70%，X线胸片或高分辨率CT异常影像改善，肺功能或其他客观指标改善；无效：气短、咳嗽等症状治疗后较少变化或加重，相对记分<30%，X线胸片或高分辨率CT上异常影像增多,特别是出现了蜂窝肺或肺动脉高压迹象，肺功能恶化[6]。

2结果

2.12组治疗前后肺功能比较见表1。

表1　2组治疗前后肺功能比较　±s

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表1可见，2组治疗后IC、FVC、FEV1及FEV1/FVC较治疗前均升高，差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗组治疗后各项指标均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.22组治疗前后血气分析指标比较见表2。

表2　2组治疗前后血气分析指标比较　±s

与治疗前比较，*P<0.05,**P<0.01；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表2可见，2组治疗后p(O2)、p(CO2)、pH及SaO2较治疗前均改善(P<0.05,P<0.01)，治疗组治疗后p(O2)、pH、SaO2值均高于对照组，p(CO2)值低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.32组治疗前后HA、LN、PCⅢ比较见表3。

治疗组(n=30)治疗前治疗后对照组(n=30)治疗前治疗后HA245.3±51.5114.1±35.8**△237.6±47.9152.7±40.2*LN347.2±58.1298.3±57.7**△342.1±53.5329.1±57.4*PCⅢ127.3±46.073.1±25.2**△△121.2±44.297.4±30.4*

与治疗前比较，*P<0.05,**P<0.01；与对照组治疗后比较，△P<0.05,△△P<0.01

由表3可见，2组治疗后HA、LN、PCⅢ较治疗前均降低(P<0.05,P<0.01)。治疗组治疗后HA、LN、PCⅢ均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。

2.42组疗效比较见表4。

表4　2组疗效比较　例

与对照组比较，*P<0.05

由表4可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.5安全性评价2组患者治疗前后肝、肾功能，血、尿、粪常规无明显异常，治疗期间均无明显不良反应。

3讨论

SSc是一种以皮肤纤维化为主，并累及血管和内脏器官的自身免疫性疾病，女性发病率约为男性的4倍[7]，其病变特点为皮肤纤维增生及血管洋葱皮样改变，最终导致皮肤硬化、血管缺血。除皮肤受累外，肺脏是最常见累及的脏器之一，肺活检显示肺纤维化者高达约70%～80%，成为SSc患者最主要死亡原因[8]。临床常见症状为气短和呼吸困难，多呈进行性加重趋势，活动后或体位改变均可引起症状加重，多伴有咳嗽症状，常表现为干咳少痰，或咯白色泡沫样黏痰，若合并感染则有黄痰。气短是本病最为突出的临床表现，故中医将此命名为“短气”，若从病因病机角度出发则可归为肺痹、肺痿范畴。

《素问·玉机真脏论》云：“风寒客于人……弗治，病入舍于肺，名曰肺痹，发咳上气。”可见肺痹之成责之于外邪未解入里，内舍于肺，反映了由阳络(皮毛)而及阴络(肺络)的发展过程。任何疾病的形成，均包括邪实和正虚2个因素，肺痹强调邪实，为外邪痹阻、肺络失宣，而肺痿则为肺热叶焦、津血不足、络虚失养而导致肺脏萎弱不用的病理状态，是从本虚而言。所谓“正气存内，邪不可干”，肺痹虽强调邪实，但正虚也是肺痹形成的另一个方面，《金匮要略》“寸口脉数，其人咳，口中反有浊唾涎沫者……为肺痿之病”，非常符合肺纤维化患者脉数、咳吐白色泡沫黏痰这些常见症状，本病多缘于气阴两虚，肺热叶焦，津血不足，失于濡养，以致肺叶枯萎，其发病机制又有虚热、虚寒之分，虚热多见。肺痹与肺痿在一定条件下可以相互影响，互患为病，肺痹日久，因实致虚，可逐渐演变成肺痿；而肺痿气虚，运化无权，推动不利，可导致肺络瘀滞,此为由虚致实。

参麦开肺散应用络病理论[9]探讨SSc继发肺纤维化的中医病机，“气阴两虚”是发病之本，“毒瘀阻络”为主要病理环节，“络息成积”是其主要病理归转，确立“益气养阴，解毒通络，化痰消积”的治则。参麦开肺散由西洋参、麦门冬、丹参、绞股蓝、半枝莲、地龙、杏仁、紫苏子构成，具有益气养阴、化痰解毒通络、宣肺理气等功效。方中西洋参为君药，可补气养阴，清火生津；绞股蓝、丹参、杏仁为臣药，可止咳平喘化痰，养血活血通络，丹参活血凉血，与麦门冬同用可有凉营血之功；半枝莲、麦门冬为佐药，半枝莲佐绞股蓝清热解毒，化瘀止咳，祛痰利尿，麦门冬润肺养阴，清心除烦，适用于肺阴不足有燥热之证的燥咳痰黏，劳嗽咳血，佐西洋参可补气养阴润肺，生津清肺化痰；地龙、紫苏子为使药，地龙清热平喘利尿，紫苏子降气消痰止喘。其组方严谨，可明显缓解气短、咳嗽、咯痰等症状，并可补气生津养阴，调节患者免疫功能，改善缺氧状态，提高生存质量。现代药理研究表明，丹参的主要成分为丹参多酚酸B，可提高血流速度，减少局部血管痉挛及血管炎症所致的继发性肺损伤，能够有效缓解肺间质病变[10-11]，从而改善患者临床症状。

SSc主要是以气道及肺间质为主的一种炎症表现，在疾病的发生和发展慢性过程中，损伤与修复交替进行，最终导致大量的纤维组织增生及肺泡壁结构的破坏。因此，气道壁增厚和管腔狭窄可使气道重塑，气道阻力长期进行性地增加和不可逆气流阻塞，导致以胶原为主的细胞外基质在气道壁的过度沉积，是最终加重SSc肺纤维化的主要原因。HA、LN、PCⅢ是细胞外基质的主要组成部分，它们参与SSc肺部疾患的演变过程，加重了SSc肺纤维化的炎性反应。研究发现，患者年龄越大，病史越长，血清HA、LN、PCⅢ含量越高，呈现正相关，而与IC、FEV1、FVC均呈负相关[12]。因此，血清HA、LN、PCⅢ的变化情况在一定程度上反映了SSc肺纤维化病理变化过程，是评估SSc肺纤维化预后以及治疗效果的一项重要指标[13]。本研究结果表明，治疗组p(O2)、pH、SaO2、IC、FEV1、FVC、FEV1/FVC的比值均高于对照组，p(CO2)、HA、LN、PCⅢ值均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。这与文献[12]结论基本一致。说明参麦开肺散在治疗SSc肺纤维化中，对改善肺功能指标、血气分析指标、气道重塑指标均获得很好的临床疗效。

综上所述，参麦开肺散治疗SSc肺纤维化可显著改善患者肺功能指标、血气分析指标及气道重塑指标，治疗总有效率优于对照组，临床症状大为改善，应用过程中血、尿、粪常规、肝肾功能等安全性指标均正常，患者未发生过敏及脏器损害等严重不良反应，表明参麦开肺散治疗SSc肺纤维化安全可靠，疗效确切，值得临床推广应用。

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(本文编辑：李珊珊)

doi:10.3969/j.issn.1002-2619.2016.02.005 10.3969/j.issn.1002-2619.2016.02.006

通讯作者：△河北医科大学附属以岭医院医学影像科，河北石家庄050091

作者简介：郭刚(1968—)，男，主任医师，教授，硕士。研究方向：硬皮病、肺纤维化等风湿免疫疾病中西医结合诊疗。

【中图分类号】R593.25；R563.058

【文献标识码】A

【文章编号】1002-2619(2016)02-0177-05

(收稿日期：2015-09-17)

Effects of Shenmai-kaifei powders on the indexes of airway remodeling and pulmonary function in systemic sclerosis patients with pulmonary fibrosis

GUOGang*,LIXiaojiao,LIHuiyun,etal.

*DepartmentofRheumatismandImmunology,YiLingHospitalAffiliatedtoHebeiMedicalUniversity,Hebei,Shijiazhuang050091

【Abstract】ObjectiveTo observe the clinical effects of Shenmai-kaifei powders on the treatment of systemic sclerosis (SSc) combined with pulmonary fibrosis. Methods 60 SSc patients with pulmonary fibrosis were randomly divided into two groups. Both were given basic routine therapy. 30 patients in treatment group were treated by Shenmai-kaifei powders. 30 patients in control group were treated by roxithromycin and acetylcysteine. The treatment course was 12 weeks in two groups. The indexes of pulmonary function, blood gas analysis and airway remodeling before and after treatment were observed, and the clinical effects were statistically evaluated. Results The total effective rate in treatment group (93.30%) was superior to that in control group (70.00%, P<0.05). The arterial partial pressure of oxygen [p(CO2)], pH, blood oxygen saturation (SaO2), inspiratory capacity (IC), forced expiratory volume 1 second (FEV1), forced expiratory volume (FVC) and FEV1 / FVC ratio after treatment were increased in two groups (P<0.05，P<0.01), and the partial pressure of CO2 [p(CO2)], hyaluronic acid (HA), laminin (LN) and procollagen type Ⅲ (PCⅢ) were decreased (P<0.05，P<0.01). The improvements in treatment group was superior to those in control group (P<0.05，P<0.01). Conclusion Shenmai-kaifei powders can significantly improve the pulmonary function in SSc patients with pulmonary fibrosis, and intervene in airway remodeling, without obvious adverse reactions, have significant clinical effect.

【Key words】Renshen; Maidong; Scleroderma; Systematic; Lung disease; Interstitial; Combine therapy of traditional Chinese and western medicine

※ 项目来源：国家自然科学基金面上项目(编号：81270120)；河北省中医药管理局2007年度科研课题计划(编号：2007140)