盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的制备及体外释放研究

谢向阳，任宏英，李银科，陈　晨，史琼枝，廖翔茹，陈　鹰

(1.广州军区武汉总医院药剂科，武汉　430070；2.山西大学化学化工学院分析化学系，太原　030006)



·药剂·

盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的制备及体外释放研究

谢向阳1，任宏英2，李银科1，陈晨1，史琼枝1，廖翔茹1，陈鹰*

(1.广州军区武汉总医院药剂科，武汉430070；2.山西大学化学化工学院分析化学系，太原030006)

摘要：目的制备盐酸帕罗西汀肠溶缓释片，并对其体外释放度进行考察。方法采用HPMC K100LV和HPMC K4M作为骨架材料，以水乳糖为填充剂制备盐酸帕罗西汀缓释片芯，再使用Eudragit L30D-55包肠溶衣，制成盐酸帕罗西汀肠溶缓释片，并采用f2相似因子法评价自制制剂和参比制剂在释放介质中的体外释放行为。结果体外释放度实验显示，自制制剂和参比制剂的f2相似因子值大于50。结论制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的释药行为与参比制剂的体外释放行为相似。

关键词：盐酸帕罗西汀；肠溶缓释片；体外释放

盐酸帕罗西汀(paroxetine hydrochloride，商品名PAXIL CR)是APOTEX TECHNOLOGIES公司开发的一种高度选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂。该药品于1992年经FDA 批准在美国上市，是近年来最为畅销的抗抑郁药之一，临床上主要用于治疗抑郁症、强迫症和焦虑症等精神疾病。

临床研究发现，盐酸帕罗西汀普通片易产生恶心和呕吐等不良反应，发生率为25%，这与该药的普通片在胃部和小肠上段药物局部浓度较高有关[1]。这2种不良反应是导致患者中断用药的主要原因之一[2]。为了减轻局部高药物浓度带来的不良反应、减少给药频率、维持平稳的血药浓度和提高患者顺应性，国外开发了盐酸帕罗西汀肠溶缓释片。目前国内尚无该处方研究方面的报道，本文对此作一初步研究。

1仪器与试药

1.1仪器GL10湿法制粒机，FBM25沸腾干燥制粒包衣机，BGB-10C高效包衣机(浙江小伦制药机械有限公司)；RDB-8A蠕动泵(天津大学无线电厂)；ZP-19 型旋转式压片机(上海天马制药机械厂)；ZRS-8G 智能溶出仪，YD-20KZ智能片剂硬度仪(天津天大天发科技有限公司)；高效液相色谱仪(Agilent-1200，安捷伦科技有限公司)。

1.2试药盐酸帕罗西汀肠溶缓释片(规格：25 mg，批号P26141025，生产商：英国葛兰素史克公司)；盐酸帕罗西汀(浙江华海药业股份有限公司，批号H23140913，质量分数>99.0%)；盐酸帕罗西汀对照品(中国药品生物制品检定研究院，批号100357-200301，质量分数>99.5%)；一水乳糖(爱尔兰Kerry集团公司)；HPMC E5/K100LV/K4M/K15M/K100M(上海卡乐康包衣技术有限公司)；硬脂酸镁(安徽山河药用辅料股份有限公司)；滑石粉(Talc，湖州展望药业有限公司)；丙烯酸树脂L30D-55 (Eudragit L30D-55，赢创-德固赛投资有限公司)；柠檬酸三乙酯 (TEC，北京精求化工有限责任公司)。

2方法与结果

2.1盐酸帕罗西汀肠溶缓释片制备工艺

2.1.1盐酸帕罗西汀肠溶缓释片芯的制备称取处方量的原辅料，置于GL10湿法制粒机中进行预混合，预混合工艺参数：搅拌桨转速为250 r·min-1，切割刀转速为1 500 r·min-1，混合10 min；对预混合物料进行制粒，制粒工艺参数：搅拌桨转速为250 r·min-1，剪切桨转速为1 500 r·min-1，水为润湿剂，用量为物料质量的15%，水以雾化形式喷入，喷入速度为2.5 g·s-1，制粒时间为240 s；将制得的湿颗粒置于FBM25沸腾干燥制粒包衣机中流化干燥，对干燥后的颗粒进行整粒，并与处方量的硬脂酸镁进行总混合；将总混合颗粒移至压片机上，采用直径为8.5 mm的浅凹冲模进行压片，控制片芯质量为220 mg·片-1，调节片子硬度为80～120 N。

2.1.2盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的制备取适量滑石粉加入水中，搅拌分散10 min后，将预先配制好的Eudragit L30D-55水分散体(10%)缓慢加入水中，继续搅拌30 min，形成均匀的包衣液(包衣过程中继续保持搅拌)。包衣工艺参数：雾化压力：0.65～0.75 bar;喷液速率：5～10 mL·min-1;片床温度：30～35 ℃。所获包衣片最后放入烘箱中40 ℃加热处理12 h进行熟化。

2.2方法学考察

2.2.1色谱条件参照文献[3]选择色谱柱：Hypersil C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)；流动相：0.6 mL·L-1磷酸(三乙胺调节pH值至4.5)-乙腈(65∶35);流速：1.0 mL·min-1;柱温：30 ℃;检测波长：295 nm;进样体积：20 μL。

2.2.2对照品溶液的制备取盐酸帕罗西汀对照品11.45 mg(相当于帕罗西汀10.0 mg)，以流动相为稀释剂，配制质量浓度为100 μg·mL-1的对照品储备液。精密移取对照品储备液5 mL,置于50 mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得帕罗西汀对照品溶液。1 mL对照品溶液中含帕罗西汀10.0 μg。见图1。

图1HPLC图

Fig.1 HPLC chromatograms

2.2.3标准曲线取对照品储备液若干，1份用0.1 mol·L-1的盐酸溶液稀释成质量浓度为0.5，1.0，2.0，5.0，10.0 和20.0 μg·mL-1的系列标准溶液；另1份用50 mmol·L-1的 Tris-NaCl缓冲液(pH值为7.5)稀释成相同质量浓度的系列标准溶液。将2种系列标准溶液摇匀滤过，按照2.2.1项下条件进行测定。以盐酸帕罗西汀质量浓度(X，μg·mL-1)对峰面积(Y)进行线性回归分析，得回归方程：0.1 mol·L-1的盐酸溶液：Y=83 251X-4 829.2(r=0.999 9)；50 mmol·L-1的Tris-NaCl缓冲液：Y=83 251X-4 829.2。结果表明，质量浓度在0.5～20.0 μg·mL-1范围内，盐酸帕罗西汀在2种释放介质中，药物质量浓度X与峰面积Y的线性关系良好。在该条件下，方法日内精密度RSD值为0.99%(n=6)；日间精密度RSD值为0.43%(n=6)；高、中、低3个质量浓度的平均回收率为99.6%，RSD值为0.94%(n=9)。

2.3释放度测定根据2010年版《中国药典》附录ⅩD，采用第2法进行释放度测定，采用美国药典的释放介质[4]：模拟人工胃液(前2 h)，介质体积：750 mL，温度：37±0.5 ℃，转速：150±1 r·min-1；模拟人工肠液(2 h后)，介质体积：1 000 mL，温度：37±0.5 ℃，转速：150±1 r·min-1。分别在0.5，1.0，2.0，3.0，4.0和6.0 h取样5 mL(及时补加同温新鲜介质5 mL)，0.45 μm 滤膜滤过，取续滤液，按照2.2.1项下色谱条件测定药物质量浓度，计算药物的累积释放度。

2.4处方影响因素考察

2.4.1HPMC型号考察以HPMC为骨架材料制备缓释片，当HPMC用量占片质量的30%以上时，制备的缓释片释药行为比较稳定[5]。因此，本研究首先单独采用不同型号的HPMC作为骨架材料，用量占片芯质量的30%，按照2.1.1项下方法制备盐酸帕罗西汀肠溶缓释片片芯，考察片芯在Tris-NaCl缓冲液(pH值为7.5)中的释放情况，确定HPMC使用型号，见表1。

表1骨架材料型号筛选实验

Tab.1 The screen results of polymer type

处方组成/mgF1F2F3F4F5盐酸帕罗西汀2525252525HPMCE566----HPMCK100LV-66---HPMCK4M--66--HPMCK15M---66-HPMCK100M----66一水乳糖126.8126.8126.8126.8126.8硬脂酸镁2.22.22.22.22.2

注：-表示处方中不含该组分。

不同型号HPMC释放曲线见图2。由图2可知，HPMC E5属于低黏度骨架材料，遇水后会快速水化形成凝胶，而形成的凝胶后会快速溶蚀，不能很好地控制药物释放；HPMC K15M 及 K100M属于高黏度骨架材料，遇水后会快速水化形成凝胶，而形成凝胶后溶蚀速度较慢，因此能阻碍药物的释放，6 h累积释放度较低。综合考虑，选用HPMC K100LV和HPMC K4M作为骨架材料制备盐酸帕罗西汀肠溶缓释片片芯。

图2HPMC型号对药物释放度的影响

Fig.2 The effects of polymer type on drug release

2.4.2HPMC单独用量考察HPMC的用量是决定药物释放度的重要因素，这可能是因为随着处方中HPMC比例的增大，片芯表面单位面积内的HPMC含量增加，片芯表面的HPMC与包衣膜接触的片芯外层可迅速水化形成凝胶阻滞层，减缓药物释放速度[6]。因此，本研究按照2.1.1项下方法，分别以HPMC K100LV和HPMC K4M用量占片质量的30%，35%，40%和45%制备盐酸帕罗西汀肠溶缓释片片芯，考察HPMC K100LV和HPMC K4M不同用量对药物释放的影响，见表2。

表2单一骨架材料用量筛选实验

Tab.2 The screen experiment of one polymer amount

处方组成/mgF2F6F7F8F3F9F10F11盐酸帕罗西汀2525252525252525HPMCK100LV66778899----HPMCK4M----66778899一水乳糖126.8115.8104.893.8126.8115.8104.893.8硬脂酸镁2.22.22.22.22.22.22.22.2

注：-表示处方中不含该组分。

单一HPMC用量对药物释放度的影响见图3。由图3可知，当HPMC K100LV用量为30%时，药物在前期释放较快，产生突释现象；当HPMC K4M用量为30%时，6 h药物的累积释放度约为80%，药物未能完全释放。因此，考虑联合使用HPMC K100LV和HPMC K4M作为骨架材料制备盐酸帕罗西汀肠溶缓释片片芯。

2.4.3HPMC联合用量考察通过前期预实验结果，确定HPMC K100LV和HPMC K4M联合使用作为骨架材料[7]，且用量占片质量的35%，按照2.1.1项下方法制备盐酸帕罗西汀肠溶缓释片片芯，考察HPMC K100LV和HPMC K4M联合使用对药物释放度的影响，见表3。

表3混合骨架材料用量筛选实验

Tab.3 The screen experiment of polymers amount

处方组成/mgF6F12F13F14F15F16F17F9盐酸帕罗西汀2525252525252525HPMCK100LV77665544332211-HPMCK4M-11223344556677一水乳糖115.8115.8115.8115.8115.8115.8115.8115.8硬脂酸镁2.22.22.22.22.22.22.22.2

注：-表示处方中不含该组分。

图3单一HPMC用量对药物释放度的影响

Fig.3 The effect of HPMC amount on drug release

HPMC联合用量对药物释放度的影响见图4。由图4可知，随着HPMC K4M用量的增加，药物释放呈减慢趋势，而F13处方中的骨架材料用量配比能够很好地控制药物释放，因此，本研究最终确定采用F13作为最优处方制备盐酸帕罗西汀肠溶缓释片片芯。2.5盐酸帕罗西汀肠溶缓释片包衣处方影响因素考察

2.5.1包衣增质量对药物释放的影响以Eudragit L30D-55作为盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的肠溶包衣材料，包衣液中聚合物浓度为10%，按照2.1.2项下包衣参数将盐酸帕罗西汀缓释片片芯包衣，包衣增质量分别为2.0%，4.0%，6.0%，8.0%，10.0%和12.0%，并按照2.3项下释放度测定方法分别测定药物的累积释放度，考察包衣增质量对药物释放度的影响。见图5。

图4HPMC联合用量对药物释放度的影响

Fig.4 The effects of polymers amount on drug release

图5包衣增质量对药物释放度的影响

Fig.5 The effects of coating weight on drug release

由图5可知，随着肠溶衣包衣增质量的提高，药物在模拟人工胃液中的释放降低，相应的在模拟人工肠液中的释放也降低。当肠溶衣包衣增质量为8%时，前2 h在模拟人工胃液中药物的释放量约为2.5%，在模拟人工肠液中释放6 h后，药物累积释放度约为95.7%，可以完全释放，因此选择包衣增质量为8%。2.5.2增塑剂用量对药物释放度的影响增塑剂可改善包衣材料的成膜性能，降低包衣材料的玻璃化温度，增加衣膜的致密性和完整性[8]。包衣材料Eudragit常用柠檬酸三乙酯(TEC)作为增塑剂。为考察增塑剂用量对药物释放度的影响，本实验分别将相当于聚合物含量5%，10%，15%和20%的TEC分散到包衣液中，按照2.1.2项下包衣参数进行包衣，按照2.3项下方法分别测定药物的累积释放度，见图6。

图6增塑剂用量对药物释放度的影响

Fig.6 The effects of plasticizer amount on drug release

由图6可知，TEC用量对药物释放度的影响较小。需要指出的是，当TEC用量为20%时，包衣过程中素片之间容易发生粘连现象。因此，选择TEC用量为10%作为后续考察条件 。

2.5.3抗黏剂用量对药物释放度的影响抗黏剂的用量以达到抗黏效果而又不影响药物释放度为佳。分别将相当于聚合物含量20%，40%，60%和80%的滑石粉加入包衣液中，按照2.1.2项下包衣参数将盐酸帕罗西汀缓释片片芯包衣，并按照2.3项下释放度测定方法分别测定药物的累积释放度，考察抗黏剂用量对药物释放度的影响。见图7。

图7滑石粉用量对药物释放度的影响

Fig.7 The effects of talc amount on drug release

由图7可知，滑石粉的用量对药物体外释放度的影响较小。当抗黏剂用量为20%时，抗黏效果不够理想，包衣过程中易发生粘连现象；当抗黏剂用量为80%时，在包衣过程中易出现堵枪头现象，影响包衣操作，因此选择抗黏剂用量为聚合物的40%为佳。

2.6处方体外释放行为验证通过上述片芯和包衣处方的各因素考察，最终确定片剂的处方见表4。

表4盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的处方组成

Tab.4 The composition of paroxetine hydrochloride enteric-coated sustained-release tablets

处方组成用量/mg作用盐酸帕罗西汀25.00活性成分HPMCK100LV55.00骨架材料HPMCK4M22.00骨架材料一水乳糖115.80润滑剂硬脂酸镁2.20填充剂EudragitL30D-5517.60肠溶衣柠檬酸三乙酯1.76增塑剂滑石粉7.04抗黏剂

按照2.1.1和2.1.2项下方法制备盐酸帕罗西汀肠溶缓释片，按照2.3项下方法分别测定自制片剂与原研制剂在释放介质中的累积释放度，计算两处方间释放行为的相似因子f2。

式中，Tt表示t时间点自制片的释放度；Rt表示t时间点参比(原研)制剂的释放度；n 表示取样点数。实验结果表明，自制制剂和参比制剂相似因子值为79.16，大于50，说明2种制剂体外释放行为相似。

2讨论

HPMC作为骨架型缓释片的常用材料，其型号对释药速率具有显著影响。本研究最终选择HPMC K4M(高黏度)和HPMC K100LV(低黏度)联合使用，较好地实现了预期的药物释放目的。联合使用高黏度和低黏度的HPMC优势主要体现在以下三方面：其一，HPMC的高黏度型号比低黏度型号吸水强、水化快，可在片剂表面迅速形成一层凝胶，减少药物产生的突释；其二，高黏度的HPMC凝胶层比低黏度的凝胶层黏度要大，凝胶自身溶蚀慢，可延长药物释放时间；其三，两黏度的HPMC混合使用可以通过调整两者在处方中的比例实现调节缓释片的药物释放时间长度。参考文献：

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作者简介：谢向阳，男，博士，主管药师

*通信作者：陈鹰，女，副主任药师，硕士研究生导师

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.04.021

中图分类号：R944

文献标志码：A

文章编号：1004-2407(2016)04-0395-05

(收稿日期：2015-10-15)

Preparation and in vitro release evaluation of paroxetine hydrochloride enteric-coated sustained-release tablets

XIE Xiangyang1，REN Hongying2，LI Yinke1，CHEN Chen1，SHI Qiongzhi1，LIAO Xiangru1，CHEN Ying1*

(1.Department of Pharmacy，Wuhan General Hospital of Guangzhou Military Command，Wuhan 430070，China；2.Department of Analytical Chemistry，School of Chemical and Chemical Engineering，Shanxi University，Taiyuan 030006，China)

Abstract:Objective To prepare enteric-coated sustained-release tablets of paroxetine hydrochloride，and to investigate in vitro drug release behavior.Methods The sustained-release tablets of paroxetine hydrochloride were prepared by HPMC K100LV and HPMC K4M，and lactose monohydrate as the filling agent.The enteric-coated tablets were prepared by Eudragit L30D-55.The release behavior similarity was investigated between the reference and self-prepared tablets in release media.Similar factor f2 was used to evaluate the similarity of release curves.Results The in vitro release data proved that the values of f2 was more than 50.Conclusion The release behaviors of paroxetine hydrochloride enteric-coated sustained-release tablets and reference tablets were similar.

Key words：paroxetine hydrochloride；enteric-coated sustained-release tablets；in vitro release