替诺福韦治疗核苷(酸)类耐药的慢性乙型肝炎患者的疗效研究

陈雅萍　张勤俭　田楠楠　薛海娟　赵斗贵



替诺福韦治疗核苷(酸)类耐药的慢性乙型肝炎患者的疗效研究

陈雅萍张勤俭田楠楠薛海娟赵斗贵

056002河北河北省邯郸市第六医院内科

【摘要】目的探讨对阿德福韦酯耐药的慢性乙型肝炎患者应用替诺福韦治疗的临床效果。 方法将本院收集的61例对阿德福韦酯耐药的慢性乙型肝炎患者采用随机数字表法分为替诺福韦组30例(替诺福韦+拉米夫定)和阿德福韦组31例(阿德福韦酯+拉米夫定)，两组患者的预计疗程为48～96周，比较两组患者的疗效差异。结果治疗前替诺福韦组和阿德福韦组的HBV DNA检出值比较差异不具有统计学意义(P>0.05)，治疗后第24、48、96周两组患者的HBV DNA检出值均较治疗前呈显著下降趋势(P<0.05)，组间比较差异不具有统计学意义(P>0.05)。治疗后96周时，替诺福韦组的HBV DNA累积转阴率达到93.33%显著高于阿德福韦组73.33%(P<0.05)，替诺福韦组的HBeAg累积转阴率达到43.33%显著高于阿德福韦组13.33%(P<0.05)。治疗前后两组患者的肝功能指标ALT、AST、TBil组间比较差异均不具有统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者的ALT、AST、TBil较治疗前均显著降低(P<0.05)。结论对阿德福韦酯耐药的慢性乙型肝炎患者，应用替诺福韦+拉米夫定治疗能够更有效地提高HBV DNA及HBeAg转阴率。

【关键词】阿德福韦酯；慢性乙型肝炎；替诺福韦；疗效

慢性乙型肝炎是临床常见病、多发病，主要由HBV感染所引起，其发病率较高，如果得不到及时有效的治疗，病情将进一步恶化，会发展为肝硬化、肝功能衰竭甚至出现肝癌，是导致患者死亡的主要原因[1]。研究显示[2]，采用抗病毒治疗可以延缓慢性乙型肝炎患者病情的发展，改善其预后。目前，对于慢性乙型肝炎的治疗，临床多采用核苷(酸)类似物进行。其中，阿德福韦酯较为常用，其具有较好的临床疗效，但在长期应用过程中易出现耐药现象，很大程度上影响了药物的疗效。基于此，收集本院传染病科61例对阿德福韦酯耐药的慢性乙型肝炎患者，分别采用替诺福韦与拉米夫定联合及阿德福韦酯与拉米夫定联合两种不同方案进行治疗，并对其临床疗效进行对比分析，现将结果报道如下。

资料和方法

一、研究对象

2013年—2015年我院诊治的61例对阿德福韦酯耐药的慢性乙型肝炎患者，采用随机数字表法分为替诺福韦组30例(替诺福韦+拉米夫定)和阿德福韦组31例(阿德福韦酯+拉米夫定)。替诺福韦组30例患者，男性19例、女性11例，年龄38～59岁，平均年龄(46.62±6.94)岁，入组时 ALT(82.6±53.1) U/L，HBV DNA(4.32±2.08) lg IU/mL，均为HBeAg阳性患者。阿德福韦组31例患者，男性22例、女性9例，年龄34～59岁，平均年龄(45.18±7.26) 岁，入组时ALT(77.5±49.6) U/L，HBV DNA(4.18±2.11)lg IU/mL，均为HBeAg阳性患者。两组患者的年龄、性别等上述基线资料构成差异不具有统计学意义(P>0.05)。纳入标准[3]：(1)阿德福韦酯耐药的慢性乙型肝炎患者的诊断参考2010年中华医学会感染病学分会修订的《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准；(2)患者至少接受24周阿德福韦酯治疗后，抗病毒效果不佳，经基因测序证实耐药变异株存在。排除标准[4]：(1)患者既往接受过干扰素或者其他核苷(酸)类药物的抗病毒治疗；(2)合并其他病毒性肝炎；(3)妊娠及哺乳期妇女；(4)合并自身免疫性疾病、肝癌、肝硬化、心脑肝肾等器官严重功能障碍患者。本研究获得患者的知情同意，并通过本院医学伦理委员会批准。

二、治疗方法

采用随机数字表法将患者分为替诺福韦组和阿德福韦组，给予30例替诺福韦组患者替诺福韦(富马酸替诺福韦二吡呋酯，安徽贝克联合制药有限公司，国药准字H20130087)300 mg口服，1次/d，拉米夫定(福建广生堂药业股份有限公司，国药准字H20113025)0.1 g口服，1次/d；给予31例阿德福韦组患者阿德福韦酯(葛兰素史克(天津)有限公司，国药准字H20050651)联合拉米夫定(福建广生堂药业股份有限公司，国药准字H20113025)进行治疗，其中，阿德福韦酯为口服，1次/d，10 mg/次，饭前或饭后口服均可；拉米夫定为口服，1次/d，0.1 g/次，饭前或饭后服用均可。上述两组患者的预计疗程为48～96周，疗程结束后进行结果评定。

三、检测方法

本研究指标采用武汉派亚HCC-8622全自动生化仪(武汉欣德昇医疗器械有限公司)检测。采用荧光定量PCR法检测HBV DNA(珠海赛乐奇生物技术有限公司)，采用ELISA法检测ALT(上海百祥生物科技有限公司)，采用ELISA法检测AST(上海基免实业有限公司)，采用化学氧化法检测TBil(宁波亚太生物技术有限责任公司)。

四、统计学分析

结果

一、两组血清HBV DNA水平变化情况

治疗前，两组血清HBV DNA水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组血清HBV DNA水平下降，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1　两组患者血清HBV DNA水平(lg IU/mL，±s)比较

注：与治疗前比较，①P<0.05

二、两组患者血清HBV DNA累积转阴率比较

治疗后第24周、48周替诺福韦组的HBV DNA累积转阴率分别为53.33%、76.67%，均高于阿德福韦组的46.67%、60.00%，但差异不具有统计学意义(P均>0.05)；治疗后96周时，替诺福韦组的HBV DNA累积转阴率达到93.33%，显著高于阿德福韦组73.33%(P<0.05)，见表2。

表2　两组患者的HBV DNA累积转阴率比较(%)

三、两组患者治疗过程中的HBeAg累积转阴率比较

治疗后第24周、48周替诺福韦组的HBeAg累积转阴率分别为6.67%、23.33%，均高于阿德福韦组的3.33%、6.67%，但差异不具有统计学意义(P均>0.05)；治疗后96周时，替诺福韦组的HBeAg累积转阴率达到43.33%，显著高于阿德福韦组13.33%(P<0.05)，见表3。

四、两组患者治疗前后的肝功能指标比较

治疗前后两组患者的肝功能指标ALT、AST、TBil组间比较差异均不具有统计学意义(P均>0.05)；治疗后两组患者的ALT、AST、TBil较治疗前均显著降低(P<0.05)，见表4。

表3　两组患者的HBeAg累积转阴率比较[n(%)]

表4　两组患者治疗前后的肝功能指标比较(±s)

注：与治疗前比较，①P<0.05

讨论

慢性乙型肝炎是临床常见疾病之一，其病情严重、并发症多，且病死率高[5]。据报道，世界上每年死于慢性乙型肝炎的患者大概有100万之多。研究显示[6]，慢性乙型肝炎的发生与HBV DNA有关，机体一旦感染HBV DNA病毒，加之cccDNA半衰期较长，因此很难从体内彻底清除。然而，现有的抗病毒药物只能抑制病毒复制，并不能将病毒从体内彻底清除。目前临床常用的抗病毒药物单用治疗效果较差，较易复发，对于高病毒载量的患者，更容易出现耐药现象[7]。随着核苷(酸)类似物临床应用的增加，使得HBV耐药变异的复杂性也随之增加，这一现象在很大程度上影响了药物的疗效。阿德福韦酯属于单磷酸腺苷的无环核苷药物，可经过细胞激酶的磷酸化作用，产生一种活性代谢产物阿德福韦二磷酸盐，这种活性代谢产物对病毒的作用最为有效[8]。然而，在临床应用过程中发现阿德福韦酯具有耐药性，对治疗效果造成了很大影响[9]。拉米夫定较易与HBV DNA聚合酶的某一位点进行结合从而起到抗病毒作用，但在应用过程中发现其具有耐药性[10]。因此，单用上述药物效果均不佳，选择一种合适的治疗方案意义重大。

拉米夫定与阿德福韦酯联合应用治疗慢性乙型肝炎在临床较为常见，但采用该方案进行治疗耐药性也日益增多[11]，专家认为[12]，拯救方案是换用替诺福韦、恩替卡韦与阿德福韦醋联合、或换用干扰素。然而哪种方案更好，目前临床尚无权威报道。替诺福韦是一种新型核苷(酸)类逆转录酶抑制剂，能够直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插入DNA终止DNA链[13]。目前普遍认为，该药在HBV感染的治疗中具有广阔的应用前景。有专家报道[14]，替诺福韦对HBV、合并HIV感染及拉米夫定耐药患者具有良好的抗病毒作用。有学者在治疗HBeAg(+)的慢性乙型肝炎单一感染者的研究中报道[15]，替诺福韦持续治疗48周后，结果显示病毒被明显抑制；48周阿德福韦酯治疗后转为替诺福韦的治疗更能够提供显著的病毒抑制，且72周的替诺福韦治疗有很好耐受。对于替诺福韦强效低耐药的特点，医学界已普遍认可。有研究显示[16]，对单纯HBV感染者采用替诺福韦治疗4年后其耐受性较好，且无耐药发生，亦未出现明显的不良反应。本研究采用替诺福韦与拉米夫定联合用药及拉米夫定与阿德福韦酯联合的给药方式，结果显示，发生阿德福韦酯耐药后，采用替诺福韦与拉米夫定联合给药及阿德福韦酯与拉米夫定联合治疗，不同时间点患者的HBV DNA值均较治疗前明显降低，且差异具有统计学意义(P均<0.05)。经过96周治疗后，采用替诺福韦与拉米夫定联合给药的HBV DNA累积转阴率与采用阿德福韦酯与拉米夫定联合用药方案相比明显升高，且差异具有统计学意义(P<0.05)，且替诺福韦与拉米夫定联合组HBeAg累积转阴率明显高于阿德福韦酯与拉米夫定联合用药组(P<0.05)，与其他文献报道基本一致。治疗前后，不论是采用替诺福韦酯与拉米夫定联合给药，还是采用阿德福韦酯与拉米夫定联合用药，对肝功能指标影响差异不大，不具有统计学意义(P>0.05)，且治疗后两组患者的ALT、AST、TBil较治疗前均显著降低(P均<0.05)。上述结果提示，替诺福韦与拉米夫定联合用药耐药风险较小，而阿德福韦酯与拉米夫定联合用药耐药风险较大。

综上所述，通过对阿德福韦酯耐药的慢性乙型肝炎患者采用替诺福韦与拉米夫定联合给药治疗后，确实能够提高HBV DNA及HBeAg的转阴率，且具有较低的耐药风险。由于本研究样本量有限，后期将做进一步深入研究。

参考文献

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(本文编辑：易玲)

(收稿日期：2015-10-13)

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