基因1型慢性丙型肝炎代偿期肝硬化患者抗病毒治疗后的长期随访研究

张曹庚　项晓刚　刘柯慧　曹竹君　谢青　王晖



·论著·

基因1型慢性丙型肝炎代偿期肝硬化患者抗病毒治疗后的长期随访研究

张曹庚项晓刚刘柯慧曹竹君谢青王晖

200025上海交通大学附属瑞金医院感染科

【摘要】目的探讨基因1型慢性丙型肝炎代偿期肝硬化抗病毒治疗的长期疗效。方法采用平行对照回顾性队列研究，对基因1型慢性丙型肝炎代偿期肝硬化患者予聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林(PR)治疗，予以集落刺激因子对症治疗，5年长期随访并观察其转归。评估疗效、复发率，肝脏瞬时弹性超声成像检测肝脏硬度值(Stiffness值)，比较持续病毒学应答(SVR)组和非持续病毒学应答(NSVR)组的临床事件(肝性脑病、腹水、消化道出血、肝癌或者死亡)发生。 结果54例基因1型慢性丙型肝炎代偿期肝硬化患者接受了PR治疗，获得SVR的患者有35例。15例患者在第1次抗病毒治疗后获得SVR，9例、8例、2例、1例患者分别在第2、3、4、5次抗病毒治疗后获得SVR。仅有1例患者在获得SVR 6周后出现复发。抗病毒治疗期间，患者的肝硬度值得到不同程度的改善，SVR组治疗后与基线值比较差异有统计学意义(P=0.0004)。结束治疗后的长期随访发现，SVR组患者的肝硬度值有进一步下降的趋势，并能保持在一个较低的水平。而NSVR组患者的肝硬度值没有改善。在平均为60个月的随访中，NSVR组新增3例肝癌患者，SVR组则无人发生。两组临床事件发生频率的差异有统计学意义[腹水：P=0.0168, RR=0.2353 (95%CI 0.039～1.422)，HCC：P=0.0391, RR=0.0000]。结论对于基因1型慢性丙肝代偿期肝硬化使用聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林能有效抑制病毒，应用集落刺激因子可提高患者治疗依从性。既往治疗失败患者，多次治疗及延长疗程能提高SVR率。获得SVR后的复发率低，能减少肝癌等临床事件的发生，缓解肝硬化进展。

【关键词】慢性丙型肝炎；肝硬化；聚乙二醇干扰素；长期随访

全球约有1.85亿人感染HCV，每年约有35万人因之死亡[1～3]。我国约有1000万人感染HCV，慢性丙型肝炎(CHC)患者中基因1型约占56.8%[4]。肝纤维化进展的程度越高，对干扰素联合利巴韦林(PR)治疗方案的耐受性越差。虽然直接抗病毒药物(DAA)对这类患者有较好疗效，但在我国尚未上市。因此，针对这部分难治性患者目前还是需要依靠PR治疗方案。至今，国外丙型肝炎肝硬化患者的持续病毒学应答(SVR)率仍仅为30%左右[5]。本研究探讨国内基因1型(CHC)合并代偿期肝硬化患者使用长效干扰素联合利巴韦林的抗病毒疗效和长期获益情况。

资料和方法

一、研究对象

收集2008年1月至2013年12月在瑞金医院感染科住院治疗的基因1型CHC合并代偿期肝硬化患者54例。纳入标准：① 慢性丙型肝炎的诊断符合《丙型肝炎防治指南》[6]；② HCV基因分型为1a或1b型；③ 由腹部B超、肝脏瞬时弹性成像、CT或肝活组织检查明确肝硬化的诊断；④ Child-Pugh评分为A级，无腹水、肝性脑病、上消化道出血、肝肾综合征、感染等并发症；⑤ 无干扰素和利巴韦林应用禁忌证，治疗前已被告知治疗方案、药物的不良反应等。

排除标准：① 合并甲、乙、丁、戊型肝炎或遗传性、自身免疫性肝病；② HIV重叠感染(HIV抗体阳性)；③ 酒精性肝病；④ 精神或心理疾病；⑤ 伴随有其他严重疾病者，如：心、脑、肾、肺部疾病的患者。

二、方法

(一)治疗方案 聚乙二醇化干扰素α-2a 180 μg或135 μg，每周1次，皮下注射；利巴韦林900 mg/d，口服，疗程为48周。若患者合并特殊情况或治疗过程出现不良反应，则皮下注射集落刺激因子对症治疗。必要时调整给药剂量，同时适当延长疗程。

(二)疗效判断标准[6]① SVR：治疗结束随访24周，血清HCV RNA定量小于最低检测限；② 非持续病毒学应答(non-SVR，NSVR)：治疗结束或终止治疗时血清HCV RNA大于最低检测限；治疗结束或终止治疗时小于最低检测限，但停药后血清HCV RNA定量检测又大于最低检测限的复发者；③ 生化学应答：ALT恢复正常。

(三)实验室检查 所有入选患者在抗病毒治疗前查：丙型肝炎抗体、HCV基因型、血清HCV RNA、血常规、肝肾功能、AFP、血脂、甲状腺功能、自身抗体。随访时间从入院第1次抗病毒治疗开始，到最后一次随访时点结束。每次随访(治疗4、8、12、24和36周，治疗结束时及治疗结束后每12周)均检测：血清HCV RNA、血常规、肝肾功能、血脂、甲状腺功能、自身抗体、腹部B超或者CT扫描。部分患者接受肝脏瞬时弹性成像检查，观察Stiffness值变化。

三、 统计学处理

结果

一、研究对象的一般情况

54例患者完成治疗和随访，根据其治疗后的病毒学应答情况分为SVR组和NSVR组。

从开始治疗起，所有病例的随访周期为(59.94±13.45)个月，SVR组和NSVR组分别为(55.92±13.80)个月和(56.00±13.10)个月，差异无统计学意义(P=0.9831)。但SVR组和NSVR组最后一次抗病毒治疗的疗程差异有统计学意义(66.14±17.28)周比(44.61±20.66)周，(P=0.0005)。

部分患者有数次抗病毒治疗失败的经历。包括本次治疗在内，经历1次治疗的患者有23例，2次14例，3次13例，4次3例，5次1例。各组患者基线特征见表1。

二、治疗后病毒学应答及复发情况

经过抗病毒及对症治疗，共有35例患者获得了SVR。仅有1例患者在获得SVR的6周(停药30周)后出现了复发。15例患者在第1次抗病毒治疗后获得SVR，9例、8例、2例、1例患者分别在第2、3、4、5次抗病毒治疗后获得SVR。

三、治疗后的肝硬度变化情况

治疗前，SVR组和NSVR组的肝脏Stiffness值分别为(18.98±11.71) kPa、(19.42±9.41) kPa，差异无统计学意义(P=0.3449)。治疗后，SVR组的Stiffness值下降至(13.88±8.60) kPa，与基线比较，差异有统计学意义(P=0.0004)，而NSVR组的Stiffness值为(17.28±10.09) kPa，与较基线比较差异无统计学意义(P=0.2516)。

疗程结束后，长期随访了25例患者的肝硬度变化，发现SVR组患者的Stiffness值没有上升，11/14例有持续性改善，并能保持在一个较低的水平(图1)。而NSVR组中，有6/11例患者的肝硬度值在结束治疗后的长期随访中出现进行性升高。其中3例患者最终发展为肝癌。

四、临床事件的发生情况

随访中，有8例患者至少出现1项临床事件(如：肝性脑病、腹水、消化道出血、肝癌或死亡)。SVR组仅有1例(2.86%)患者出现腹水，无肝性脑病、消化道出血、肝癌和死亡等临床事件发生。而NSVR组临床事件的发生情况如下：腹水5例(26.32%)，消化道出血1例(5.26%)，肝性脑病1例(5.26%)，肝癌3例(15.79%)，死亡1例(5.26%)。两组的腹水和肝癌发生率的差异有统计学差异(P均<0.05)。两组间在腹水和肝癌这两项有显著性差异。NSVR组中有1例患者因肝癌治疗无效而死亡。

表1　患者的基线特征(±s)

图1　肝硬度的长期随访

行Log-rank 检验，发现SVR组与NSVR组肝细胞癌发生率的差异有统计学意义(Hazard Ratio=0.0525，95%CI：0.0048～0.5730，P=0.0157)(图2)。

图2　长期随访肝细胞癌的发生率

为明确导致肝细胞癌发生的影响因素，采用Fisher确切概率检验进一步统计分析。结果提示非持续性病毒学应答是肝细胞癌发生的影响因素(P=0.0166)。

讨论

肝硬化和肝癌是慢性丙型肝炎患者的主要死因。2012年亚太肝病学会共识指出，慢性丙型肝炎一旦进展为肝硬化，肝功能失代偿的年发生率约为3%～4%，肝细胞癌的年发生率为1.4%～6.9%。因此进展性肝纤维化甚至肝硬化的患者需要尽快进行规范的抗病毒治疗。

越来越多的证据表明，慢性丙型肝炎合并肝硬化的患者将从抗病毒治疗中获益[7,8]。国外研究[9，10]证实，对于基因1型代偿期肝硬化患者的治疗难度最大，使用长效干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗的SVR率不到47%。本研究使用聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗丙型肝炎代偿期肝硬化患者，最终只有2例患者因不能承受不良反应而提前结束治疗，另1例因为患乳腺癌必须先行手术而提前结束治疗。患者整体的治疗依从性较好。54例患者中共有35例在治疗后获得SVR，高于相关报道[9，10]。因此，对于基因1型慢性丙型肝炎合并代偿期肝硬化的患者，抗病毒治疗方案可能还是以长效干扰素联合利巴韦林为首选，辅以集落刺激因子对症治疗，这样能有效地提高病毒学应答率。

研究中有部分患者曾有过数次抗病毒治疗失败的经历。给予长效干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗，并适当延长疗程后，15例患者在第1次抗病毒治疗后获得了SVR。9例、8例、2例、1例患者分别在第2、3、4、5次抗病毒治疗后获得SVR。因此，对于既往抗病毒治疗失败的患者，给予多次抗病毒治疗、使用长效干扰素或延长疗程是提高SVR率有效方法。

在长期随访中发现，获得SVR的患者远期复发率低，仅有1例患者在获得SVR的6周后出现了复发，与国外报道一致[11]。获得SVR的患者没有严重的临床不良事件，肝功能失代偿和肝癌在未获SVR的患者中发生的比例较高，肝癌的发生与是否获得SVR有密切关系。

长期随访中NSVR组有1例患者因肝细胞癌治疗无效而死亡，而SVR组无死亡病例。最近有国外研究报道，慢性HCV感染者抗病毒治疗获得SVR后可使全因死亡率显著降低[12]。这提示对于CHC患者应积极抗病毒治疗，以期提高SVR，改善预后。

本研究还显示，抗病毒治疗期间患者的肝硬度指标均有不同程度的改善。获得SVR患者的肝硬度值下降显著。在抗病毒治疗结束后的长期随访中发现，SVR组患者的肝硬度值有持续下降的趋势，并能保持在一个较低的水平。而NSVR组患者的肝硬度值无改善，甚至进行性升高，而这其中就包含了3例最终发生肝细胞癌的患者。有报道证实瞬时弹性测量的肝硬度值>24 kPa的慢性肝炎患者更易发生HCC[13]。也有研究进一步证实肝硬度值与肝硬化失代偿、肝癌的发生密切相关[14]。

综上所述，丙型肝炎代偿期肝硬化患者使用长效干扰素联合利巴韦林能有效抑制病毒，对于既往治疗失败的患者，再次治疗及延长疗程能提高SVR率，减少复发。获得SVR后能减少肝癌等临床事件的发生，改善预后。抗病毒治疗能缓解肝硬化的进展。

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(本文编辑：钱燕)

基金项目：国家自然科学基金(81570560)；十二五重大专项资助项目(2012ZX10005004-002)；上海市科学技术委员会科技支撑项目(13401902903)；上海市卫生计划委员会重点项目(20134004)；国家临床重点专科建设项目(感染病学)

通信作者：王晖，Email：wanghuirj@163.com

Corresponding author：WANG Hui，Email：wanghuirj@163.com

(收稿日期：2016-04-14)

Long-term follow-up study of genotype 1 patients with HCV-related compensated cirrhosis treated with pegylated interferon alpha-2a and ribavirin

ZHANGCao-geng，XIANGXiao-gang，LIUKe-hui，CAOZhu-jun，XIEQing，WANGHui.

DepartmentofInfectiousDiseases，RuijingHospital，AffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversity，Shanghai200025，China

【Abstract】Objective To investigate the effect and clinical outcomes on combination treatment of pegylated interferon alpha-2a and ribavirin (PR) for hepatitis C virus (HCV) genotype 1 patients with compensated cirrhosis. Methods In our parallel retrospective cohort study, HCV genotype 1 patients with HCV related compensated cirrhosis received PR therapy and symptomatic treatment with colony-stimulating factors (CSF). And the patients undertook a long-term follow-up for 5 years. The efficacy and recurrence rate of antiviral therapy were evaluated. Transient elastography (TE) was used in liver stiffness measurement (LSM). The occurrences of clinical events, including hepatic encephalopathy, ascites, gastrointestinal bleeding, hepatocellular carcinoma (HCC) and death, was compared between sustained virological response (SVR) group and non-sustained virological response (NSVR) group. Results Fifty-four HCV genotype 1 patients with HCV related compensated cirrhosis completed the PR therapy, and 34 (64.81%) achieved SVR. Fourteen among 23 patients(65.22%) achieved SVR after the first antiviral therapy, so did 9/14 (64.29%) patients after the second, 8/13 (76.92%) after the third, 2/3 (66.67%) after the forth and 1/1 (100%) after the fifth. Only one case relapsed at 6 weeks after achievement of SVR. During the antiviral treatment period, LSM improved to varying degrees, which showed a significant statistical difference in SVR groups (P=0.0004). During the long-term follow-up, the LSM of SVR group showed a further decline and kept at a low level. However, there was no improvement of LSM in NSVR group. During the follow-up for 60 months on average, there were 3 cases developing HCC in NSVR group, while 0 in SVR group. Incidence of clinical events, such as ascites [P=0.0168, RR=0.2353 (95%CI 0.0390-1.422)] and HCC [P=0.0391, RR=0.0000], between the two groups showed significant difference. Conclusion PR therapy can effectively restrain virus replication for HCV genotype 1 patients with HCV related compensated cirrhosis. Combination therapy with CSF can improve treatment compliance. Patients who failed in the previous treatments can acquire SVR via repeated or extended course of PR treatments. Acquisition of SVR can decrease recurrence rate and occurrence of clinical events, and improve progression of cirrhosis.

【Key words】Chronic hepatitis C；HCV-related cirrhosis；Pegylated interferon alpha；Long-term follow-up