急性缺血性脑梗死患者缺血修饰清蛋白、超敏C反应蛋白水平及其对预后的价值研究

周发为，杨 溢



·论著·

急性缺血性脑梗死患者缺血修饰清蛋白、超敏C反应蛋白水平及其对预后的价值研究

周发为，杨 溢

445000湖北省恩施市，湖北民族学院附属民大医院检验科(周发为)；四川新健康成生物股份有限公司(杨溢)

【摘要】目的观察急性缺血性脑梗死(AIS)患者血清缺血修饰清蛋白(IMA)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，并探讨二者对AIS预后的价值。方法选取2015年2月—2016年1月湖北民族学院附属民大医院神经科确诊的AIS患者77例为AIS组，及同期在本院进行健康体检的健康人群65例为对照组。根据《脑卒中的分型分期治疗(建议草案)》将AIS患者的不同时期定义为急性期(n=77)和恢复期(n=77)，比较AIS组不同时期及对照组IMA、hs-CRP水平。根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)将AIS患者分为中(n=31)、重度组(n=46)，比较不同神经损伤患者IMA、hs-CRP水平。同时，对IMA水平与hs-CRP水平以及二者与NIHSS评分的相关性进行Pearson相关性分析。结果AIS组不同时期及对照组IMA、hs-CRP水平间差异均有统计学意义(P<0.05)；其中AIS组急性期、恢复期均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；AIS组急性期均高于恢复期，差异亦有统计学意义(P<0.05)。在急性期、恢复期AIS组患者IMA水平与hs-CRP水平均呈线性正相关(r值分别为0.42、0.48，P<0.05)。重度组患者IMA、hs-CRP水平均高于中度组，差异有统计学意义(P<0.05)。IMA、hs-CRP水平与NIHSS评分均呈线性正相关(r值分别为0.58、0.42，P<0.01)。结论AIS患者IMA、hs-CRP水平均升高，二者有明显的相关性，且均与NIHSS评分有关。因此，推测联合检测IMA、hs-CRP水平可能对AIS早期诊断、判断预后及指导治疗具有重要价值。

【关键词】脑梗死；缺血修饰清蛋白；超敏C反应蛋白；预后

周发为，杨溢.急性缺血性脑梗死患者缺血修饰清蛋白、超敏C反应蛋白水平及其对预后的价值研究[J].中国全科医学，2016，19(16)：1891-1894.[www.chinagp.net]

Zhou FW,Yang Y.Expression of ischemia-modified albumin and high sensitivity C reactive protein of patient with acute ischemic stroke and their value for prognosis[J].Chinese General Practice，2016，19(16)：1891-1894.

脑梗死是缺血性卒中的总称，83%的脑卒中是由于脑动脉急性闭塞所致的缺血性脑梗死，是人类主要的致残、致死性疾病[1]。世界卫生组织的报告明确指出，对急性缺血性脑梗死(acute ischemic stroke，AIS)危险因素的识别及积极采取应对措施是降低其发病率、致残率、死亡率的根本所在[2]。因此获取可靠的预后信息，对于AIS治疗方案的制定、医疗资源的合理分配具有重要价值。缺血修饰清蛋白(ischaemia-modified albumin,IMA)是人血清清蛋白流经缺血组织时产生的，其最早应用于急性心肌缺血发作的早期诊断，是急性冠状动脉综合征的高阳性预测值，且出现时间较早，具有高灵敏度[3]。IMA不具有心肌特异性，在慢性肾脏疾病伴有贫血、肺栓塞、癫痫、深静脉栓塞等患者中均有升高。超敏C反应蛋白(high sensitive C-reactive protein,hs-CRP)是一种典型的急性时相蛋白，是体内非特异性炎性反应生物学标志物，一般在组织损伤2～12 h血清水平就会明显升高[4]。本研究通过观察AIS患者血清IMA、hs-CRP水平，拟对AIS预后提供更多参考。

1对象与方法

1.1研究对象选取2015年2月—2016年1月湖北民族学院附属民大医院神经科确诊的AIS患者77例为AIS组。纳入标准：(1)符合1995年第4届全国脑血管病会议修订的关于急性脑梗死诊断标准，颅脑影像学提示本次病损的低密度梗死病灶尚未出现，且存在缺血半暗带[5]；(2)发病时间在48 h内的急性颅内动脉系统首次发作的脑梗死；(3)年龄为40～79岁；(4)治疗前美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)评分≥4分[6]；(5)具有单侧肢体瘫痪、偏瘫、失语等确切的神经系统定位体质。排除标准：(1)具有严重心、肝、肾功能不全及其他严重疾病者；(2)近期使用过血小板抑制剂、抗凝剂者；(3)已知的获得性或遗传性出血体质者；(4)阿尔茨海默病、精神异常性疾病，影响治疗合作者；(5)妊娠期、过敏体质、血压>180/120 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)者；(6)有颅内出血史、14 d内有出血史、30 d内有手术史者；(7)颅内动静脉畸形、颅内动脉瘤、颅内肿瘤以及蛛网膜下腔出血者。根据《脑卒中的分型分期治疗(建议草案)》对AIS患者的不同时期进行定义：急性期为1个月，包括发病24 h或48 h内的第一阶段、3～14 d的第二阶段和15～30 d的第三阶段；恢复期为2～6个月；后遗症期为6个月以后[7]。另外，选取同期在本院进行健康体检的健康人群65例为对照组。本研究经湖北民族学院附属民大医院医学伦理委员会审核、批准，受试者均对研究内容知晓，并签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1检测方法所有受试者入院即刻及治疗3个月时在肘正中静脉抽取静脉血8 ml，5 ml用于IMA检测，3 ml用于hs-CRP检测，分别放置于无抗凝剂的普通干管内，室温下静置20 min，离心(半径13.5 cm，3 000 r/min)10 min，用加样器取上层血清置入储存管中，在-80 ℃环境中储存。IMA、hs-CRP试剂盒均购自于四川新健康成生物股份有限公司，使用日立7600型全自动生化分析仪进行检测。

1.2.2神经功能评分采用NIHSS，内容包括意识水平、意识水平提问、意识水平指令、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、共济失调、感觉、语言、构音障碍、忽视症13个条目，每个条目计分有3～5个等级，总分为0～42分，其中<1分为趋于正常或正常，1～4分为轻度神经功能缺损，5～15分为中度神经功能缺损，>15分为重度神经功能缺损[6]。由2名具有3年以上工作经验的神经科医生分别对患者进行NIHSS评分，取两者均值为最后得分，评分均在入院24 h内完成。

2结果

2.1两组基本情况比较AIS组中合并糖尿病17例，高脂血症30例，高血压39例，对照组均为健康人群。两组性别、年龄间差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。

2.2AIS组不同时期及对照组IMA、hs-CRP水平比较AIS组不同时期及对照组IMA、hs-CRP水平间差异均有统计学意义(P<0.05)；其中AIS组急性期、恢复期与对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；AIS组急性期与恢复期比较，差异亦均有统计学意义(P<0.05，见表2)。在急性期、恢复期AIS组患者IMA水平与hs-CRP水平均呈线性正相关(r值分别为0.42、0.48，P<0.05)。

表1　两组基本情况比较

注：AIS=急性缺血性脑梗死,a为t值

Table 2Comparison of the levels of IMA and hs-CRP among AIS patients at different time and controls

组别例数IMAhs-CRP对照组6541.09±12.88216.33±30.17AIS组 急性期7778.69±15.11a431.54±23.11a 恢复期7756.07±10.07ab329.71±20.38abF值155.771352.38P值<0.01<0.01

注：IMA=缺血修饰清蛋白，hs-CRP=超敏C反应蛋白；与对照组比较，aP<0.05；与急性期比较，bP<0.05

2.3不同神经损伤患者IMA、hs-CRP水平比较AIS组急性期NIHSS评分为(23.2±8.2)分。根据NIHSS评分，将AIS患者分为中、重度组进行比较，结果显示不同神经损伤患者IMA、hs-CRP水平间差异均有统计学意义(P<0.05，见表3)。IMA、hs-CRP水平与NIHSS评分均呈线性正相关(r值分别为0.58、0.42，P<0.01)。

Table 3Comparison of IMA and hs-CRP levels between patients with moderate or severe nerve injury

组别例数IMAhs-CRP中度组3171.33±13.41415.06±33.19重度组4682.33±18.74449.22±22.09t值2.825.43P值0.01<0.01

3讨论

IMA也称钴结合蛋白，是近年来发现的较为理想的缺血标志物，生理条件下人血清清蛋白的氨基末端可与钴、铜、镍等过渡型金属结合，当清蛋白流经缺血组织时，由于缺血引起的自由基损害、能量依赖性细胞膜破裂、酸中毒等导致清蛋白氨基末端序列发生变化，与外源性钴结合力下降，而代谢产物堆积，微环境pH值下降，使钴从循环蛋白的金结合位点释放，在存在还原剂时，钴离子转化为氧化钴，后者可生成超氧自由基，在超氧化物歧化酶作用下最终形成OH-，人血清清蛋白易受OH-损害，导致N末端序IMA检测列的2～4个氨基酸发生改变，形成IMA[8]。国内关于IMA在急性脑血管病中的研究较少，研究结论不甚一致[9]。任巍巍[10]对60例72 h内发病的急性脑梗死患者采用清蛋白-钴结合试验检测血清IMA水平，结果发现此类患者IMA水平为(78.12±3.99)U/ml，明显高于健康对照组IMA水平(32.23±2.47)U/ml(P<0.01)。本研究结果与其一致，且本研究发现，AIS患者在恢复期IMA水平仍高于健康人群，说明组织缺血的情况仍然存在，提示对于3个月时的AIS患者，改善缺血的治疗措施仍应继续，但由于IMA水平较急性期已明显下降，缺血程度已有改善，故治疗强度也应适当降低以免出血等不良反应的发生。同时，AIS患者急性期血清IMA水平与恢复期间有明显差异，说明IMA水平可能反映AIS不同的缺血程度。任巍巍[10]对60例AIS患者IMA水平与梗死灶体积进行Pearson相关性分析，结果表现出明显相关性，并认为IMA水平越高，考虑患者为AIS的可能性越大。可见，IMA水平与AIS缺血程度存在相关性，其机制可能是脑组织缺血、低氧形成的梗死灶，诱导血清清蛋白氧化修饰，缺血越严重，损伤越重，氧化修饰越明显，IMA水平越高。虽然，IMA并不具有组织特异性，但对AIS患者颅脑损伤程度的反应是肯定的。这从IMA在中、重度NIHSS评分中的明显差异也可看出。王平平等[11]对10个临床研究中心953例AIS患者进行入院当天、发病90 d的NIHSS评分与Barthel指数量表(BI)数值观察，发病90 d时BI评分≥95分为预后良好，<90分为预后不良，结果发现NIHSS评分对患者功能残疾的预测能力随着神经功能缺损程度增大而增加，对中、重度AIS患者结局预测能力较佳。本研究中重度组患者IMA水平明显高于中度组，提示高水平IMA的AIS患者预后不佳。李雪莲等[12]对98例AIS患者进行IMA升高与正常的分组划分，并对比入院时及出院时(或住院2周)两组NIHSS评分、进展性卒中、死亡例数，结果表明血清IMA升高组均差于正常组。李雪莲等的研究是根据标准品来判断IMA水平正常与否，考虑IMA不具有组织差异性，其在AIS患者的程度划分尚有待研究，故本研究未对研究对象进行IMA的层级分组，但从结果来看均揭示了IMA对AIS患者预后的判断价值。

hs-CRP是一种炎性灵敏指标，在缺血性脑血管疾病发生中起着重要作用。hs-CRP水平升高的炎性机制与急性脑梗死发生的迟发性神经损伤有关，且hs-CRP增高可作为卒中、猝死和急性冠状动脉综合征的独立预测因素及预后判断指标[13-14]。刘晓[15]对124例脑梗死患者及81例健康体检者进行不同时期hs-CRP水平比较，结果发现，72 h hs-CRP水平开始升高，1周左右达高峰，14 d时接近对照组，中、重度患者hs-CRP在不同时期升高明显，且hs-CRP与临床神经功能缺损评分呈明显正相关，预后不良组不同时期hs-CRP水平均明显高于良好组。本研究结果与其基本一致，但是3个月时hs-CRP水平仍与对照组存在差异。本研究入选的AIS患者均为中、重度患者，且重度患者占59.7%(46/77)，因此恢复期时hs-CRP水平仍然较高，刘晓[15]入选的脑梗死患者轻、中、重度均有，重度仅占32.3%(40/124)，这是造成研究结果差异的重要原因。同时，这种差异性也说明hs-CRP水平在不同时期判断AIS严重度上具有重要参考价值。从hs-CRP水平与NIHSS评分的关系来看，其不仅与NIHSS呈线性正相关，且可作为AIS预后判断的重要指标。

本研究对IMA水平与hs-CRP水平进行了Pearson相关性分析，结果显示二者在不同时期的AIS患者中均表现出了明显的线性正相关关系，说明二者在AIS发生、发展过程中可能互为因果，共同促进了疾病，但是其中的确切机制尚有待进一步研究揭示。如前所述IMA在多种缺血性疾病中均可能表现出高水平，缺乏特异性，而与hs-CRP的联合监测为判断确切缺血组织提供了帮助。

综上所述，IMA与hs-CRP均为早期AIS血清异常表达指标，二者联合检测可能对于判断AIS预后，指导急性期、恢复期制定合理治疗方案均具有参考价值。本研究虽然揭示出了IMA与hs-CRP在AIS预后判断中的关联性与参考性，但由于设置的观察时间点较为有限，对预后判断的时间节点较为模糊。在未来观察中拟对AIS多时间节点的IMA、hs-CRP水平进行监测，为判断AIS预后提供更准确的参考。

作者贡献：周发为主要承担文献收集、拟定课题、检测标本、撰写文章等工作；杨溢承担选题指导、文章修改等工作。

本文无利益冲突。

参考文献

[1]张青.经导管急诊动脉内溶栓治疗急性缺血性脑梗死的临床研究——疗效及相关预后因素初步分析[D].北京：中国协和医科大学,2001.

[2]WHO.Stroke—1989.Recommendations on stroke prevention,diagnosis,and therapy.Report of the WHO Task Force on Stroke and other Cerebrovascular Disorders[J].Stroke,1989,20(10):1407-1431.

[3]Zhang RL,Wu YW.Changes and significance of ischemia modified albumin in heart outside organs ischemia[J].Chinese Journal of Laboratory Diagnosis,2011,15(5)：836-838.(in Chinese)

张荣莉，武英伟.缺血修饰白蛋白在心外器官缺血时的诊断价值研究[J].中国实验诊断学，2011,15(5)：836-838.

[4]Qin W,Yang L,Zhang XD,et al.Role of combined ABCD2 score and hs-CRP in early prediction of risk factors for ischemic stroke following transient ischemic attack[J].Chinese Journal of Geriatric Heart Brain and Vessel Diseases，2015,17(5)：2016-2019.(in Chinese)

秦伟，杨磊，张晓丹，等.ABCD2评分和高敏C反应蛋白对短暂性脑缺血发作患者脑梗死风险的早期预测[J].中华老年心血管病杂志，2015,17(5)：2016-2019.

[5]全国第四届脑血管病学术会议.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)[J].中华神经科杂志，1996，29(6)：376-381.

[6]Hinkle JL.Reliability and validity of the National Institutes of Health Stroke Scale for neuroscience nurses[J].Stroke,2014,45(3):e32-34.

[7]黄如训，郭玉璞.脑卒中的分型分期治疗(建议草案)[J].中华神经精神疾病杂志，2001，2(1)：73-77.

[8]Wu AHB，Morris DL，Fletcher DR，et al.Analysis of the albumin cobalt binding (acbtm) test as an adjunct to cardiac troponin i for the early detection of acute myocardial infarction[J].Cardiovascular Toxicology，2001，1(2)：147-151.

[9]岑运光.缺血修饰白蛋白与脑梗死的相关性研究[D].石家庄：河北医科大学，2012.

[10]任巍巍.血清缺血修饰白蛋白与急性脑梗死的相关性研究[D].沈阳：中国医科大学，2014.

[11]Wang PP,Gao Y,Liu L,et al.The comparison research of the absolute change of National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) scores with the percent change of NIHSS scores to predict the functional outcome of the patients with stroke[J].Journal of Apoplexy and Nervous Diseases,2011,28(2)：156-158.(in Chinese)

王平平，高颖，刘璐，等.NIHSS绝对值变化与NIHSS变化率对脑梗死患者残疾预测能力的比较研究[J].中风与神经疾病杂志，2011，28(2)：156-158.

[12]李雪莲，朱飞奇，陈俊斌，等.血清缺血修饰白蛋白与急性脑梗死的早期预后关系[J].中国医师杂志，2014，16(2)：259-260.

[13]Wang JY,Zhang QH,Liu XK,et al.Hs-CRP in post-PCI subacute stent thrombosis:a study of patients with walk-through angina[J].Chinese General Practice,2014,17(11):1249-1252.(in Chinese)

王金艳，张庆华，刘晓坤，等.超敏C反应蛋白水平对走过性心绞痛患者经皮冠状动脉介入术后亚急性支架内血栓形成的预测价值研究[J].中国全科医学，2014，17(11)：1249-1252.

[14]Di Napoli M,Papa F,Bocola V.C-reactive protein in ischemic stroke:an independent factor[J].Stroke,2001,32(4):917-924.

[15]刘晓.高敏C-反应蛋白与急性脑梗死关系的临床研究[D].广州：广东医学院，2007.

(本文编辑：崔沙沙)

Expression of Ischemia-modified Albumin and High Sensitivity C Reactive Protein of Patient With Acute Ischemic Stroke and Their Value for Prognosis

ZHOUFa-wei,YANGYi.

ClinicalLaboratory,MindaHospitalAffiliatedtoHubeiUniversityforNationalities,Enshi445000,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the expression of ischaemia-modified albumin (IMA) and high sensitive C-reactive protein (hs-CRP) in patients with acute ischemic stroke (AIS) and explore their value for the prognosis of AIS.MethodsWe enrolled 77 patients who were definitely diagnosed with AIS in the department of neurology in Minda Hospital Affiliated to Hubei University for Nationalities from February 2015 to January 2016 as AIS group,and enrolled 65 healthy people who received physical examination in the hospital in the same period as controls.According to Treatment for Stroke by Classification and Staging (recommended draft),we defined AIS patients at differernt times as acute stage (n=77) and recovery stage (n=77).Expression of IMA and hs-CRP was compared among AIS patients at different stages and controls.According to NIHSS,the patients were divided into moderate group (n=31) and severe group (n=46),and the levels of IMA and hs-CRP of patients with different nerve injury degrees were compared.Meanwhile,Pearson correlation analysis was conducted to investigate the correlation between the levels of IMA and hs-CRP and their correlation with NIHSS score.ResultsAIS patients at different stages and controls were significantly different in the levels of IMA and hs-CRP (P<0.05);AIS patients at acute stage and recovery stage were higher than controls (P<0.05),and AIS patients at acute stage were higher than AIS patients at recovery stage (P<0.05).There was positive linear correlation between IMA level and hs-CRP level in AIS patients at acute stage and recovery stage (r value was 0.42 and 0.48 respectively，P<0.05).Severe AIS patients were higher than moderate AIS patients in the levels of IMA and hs-CRP (P<0.05).Levels of IMA and hs-CRP were positively linearly correlated with NIHSS score (r value was 0.58 and 0.42 respectively，P<0.01).ConclusionAIS patients have higher IMA and hs-CRP levels,and there is correlation between the levels of IMA and hs-CRP and correlation between IMA and hs-CRP levels and NIHSS score.Therefore,the combined detection of IMA and hs-CRP levels may have significant value for the early diagnosis of AIS,prognosis and guidance on the treatment.

【Key words】Brain infarction;Ischaemia-modified albumin;High sensitive C-reactive protein;Prognosis

基金项目：四川省科技厅课题(2013SC0009)——心脑血管疾病系统化检测产品的产业化

通信作者：杨溢，611731四川省成都市，四川新健康成生物股份有限公司；E-mail：253377243@qq.com

【中图分类号】R 725.631.3

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.16.009

(收稿日期：2016-02-05；修回日期：2016-04-12)