不同连续性肾脏替代治疗模式及其剂量对脓毒症合并急性肾损伤患者溶质清除效果的研究

陈玉红，郑 明，李 斌，邢 冬，胡振杰，赵 钗



·论著·

不同连续性肾脏替代治疗模式及其剂量对脓毒症合并急性肾损伤患者溶质清除效果的研究

陈玉红，郑 明，李 斌，邢 冬，胡振杰，赵 钗

050011 河北省石家庄市，河北医科大学第四医院ICU

【摘要】目的观察不同连续性肾脏替代治疗(CRRT)模式及其剂量对脓毒症合并急性肾损伤(AKI)患者的溶质清除效果。方法选取2013年12月—2014年12月河北医科大学第四医院重症医学科(ICU)收治的符合纳入与排除标准的脓毒症合并AKI患者23例为研究对象。采用随机数字表法将患者分为连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)组(14例)和连续性静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)组(9例)。两组均使用100%前稀释，处方废液剂量(Kp)设置为40.00 ml·kg-1·h-1，其中CVVHDF组置换液流速与透析液流速相同。抗凝方案的选择依据患者凝血功能由临床医师决定。收集患者一般资料，计算CRRT剂量〔包括Kp、校正剂量(Kpc)、交付剂量(Kd)、实际溶质清除剂量(K)〕。记录患者处方CRRT时间、实际CRRT时间、机械通气时间、住ICU时间、总住院时间、28 d病死率。结果两组患者Kp比较，差异无统计学意义(P>0.05)；CVVHDF组患者Kpc、Kd、KCr大于CVVH组(P<0.05)。CVVH组、CVVHDF组患者Kpc、Kd、KCr小于Kp，Kd、KCr小于Kpc，KCr小于Kd(P<0.05)。CVVHDF组患者Kβ2- M、KIL-6、KIL-8小于CVVH组(P<0.05)。两组患者处方CRRT时间、实际CRRT时间、机械通气时间、住ICU时间、总住院时间、28 d病死率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论不同CRRT模式下CRRT剂量均被高估；Kp相同的情况下，不同CRRT模式均能有效清除炎性因子，且患者预后无差异，但CVVHDF对小分子溶质的清除率优于CVVH，而CVVH对中大分子溶质的清除率优于CVVHDF。

【关键词】肾替代疗法；脓毒症；急性肾损伤；血液透析滤过；血液滤过；清除率

陈玉红，郑明，李斌，等.不同连续性肾脏替代治疗模式及其剂量对脓毒症合并急性肾损伤患者溶质清除效果的研究[J].中国全科医学，2016，19(18)：2145-2150.[www.chinagp.net]

Chen YH,Zheng M,Li B,et al. Effects of different modes of CRRT and doses on the solute clearance of patients with sepsis-induced AKI[J].Chinese General Practice，2016，19(18)：2145-2150.

在重症医学科(intensive care unit，ICU)，急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)发病率一直居高不下[1]，以急性肾损伤网络(acute kidney injury network，AKIN)诊断标准统计的AKI发病率为30%～55%[2-3]，病死率高达50%～70%[4]。有研究发现，AKI是预测脓毒症患者病死率的独立危险因素[5-7]，而连续性肾脏替代治疗(CRRT)是治疗AKI的有效措施[8-10]。CRRT剂量的选择一直是临床研究关注的热点，多项研究结果显示，增加CRRT剂量可以改善患者预后[11-12]。2000年Ronco等[12]研究发现，将AKI患者的CRRT剂量从20 ml·kg-1·h-1增加到35 ml·kg-1·h-1或45 ml·kg-1·h-1时，病死率下降16%。但是随后的研究并未得出类似结果[13-17]。2008年ATN研究应用前稀释的连续性静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)，常规剂量设定为处方废液剂量(Kp)20 ml·kg-1·h-1[18]；2009年RENAL研究应用后稀释的CVVHDF，常规剂量为Kp 25 ml·kg-1·h-1[16]；两个研究结果均显示，高于常规剂量的CRRT剂量对AKI患者的预后无改善。目前，CRRT剂量的选择仍不统一，且临床上的众多因素如滤器更换、机器报警暂停、管路欠通畅、外出检查等均会导致其降低[19-23]。以往研究均以Kp代表CRRT剂量，并没有直接检测实际溶质清除剂量(K)[11,19-23]。基于此，本研究旨在比较不同CRRT模式对各种溶质的清除能力以及不同CRRT模式〔连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)、CVVHDF〕下的Kp、校正剂量(Kpc)和交付剂量(Kd)、K之间的关系，以期帮助临床医师更好地选择CRRT模式及其剂量。

1对象与方法

1.1纳入与排除标准纳入标准：(1)年龄≥18周岁；(2)符合美国胸科医师学会/危重病医学会(American college of chest physicians/society of critical care medicine，ACCP/SCCM)1992年制定的脓毒症诊断标准[24]；(3)符合急性透析质量倡议(acute dialysis quality lnitiative，ADQI)2002年制定的AKI RIFLE〔风险期(Risk)/损伤期(Injury)/衰竭期(Failure)/失功能期(Loss)/终末期肾病期(End-stage kidney)〕分级诊断标准中的1～3级[25]；(4)需要接受CRRT。排除标准：(1)慢性肾衰竭或终末期肾病接受维持性透

本研究背景：

连续性肾脏替代治疗(CRRT)作为急性肾损伤(AKI)的主要治疗措施，其剂量的选择一直是临床关注的热点。然而，大多数研究均以处方废液剂量(Kp)代表CRRT剂量，而影响CRRT剂量的因素众多，因此目前仍没有一个有关CRRT剂量的统一标准。近年来，有关CRRT剂量方面的研究越来越深入，人们开始关注Kp、校正剂量(Kpc)以及交付剂量(Kd)之间的关系，但是由于溶质检测比较繁琐，所以对于实际溶质清除剂量(K)仍不熟悉，因此，本研究通过比较不同CRRT模式对各种溶质的清除能力以及不同CRRT模式下的Kp、Kpc以及Kd、K之间的关系，使临床医师对于CRRT剂量的认识更加深入，以便更好地选择CRRT剂量，改善患者预后。

析的患者；(2)已接受过肾脏替代治疗的患者。

1.2研究对象及分组选取2013年12月—2014年12月河北医科大学第四医院ICU收治的符合纳入与排除标准的脓毒症合并AKI患者23例为研究对象。其中男15例，女8例；年龄43～84岁，平均年龄(63.4±15.2)岁。采用随机数字表法将患者分为CVVH组(14例)和CVVHDF组(9例)。

1.3主要设备、材料及试剂Prismaflex血滤机、AN69-M100聚丙烯腈膜血滤器(瑞典Gambro公司)，12Fr大口径双腔血管鞘管(美国Arrow公司)，离心机(TDL-5-A，上海安亭科学仪器厂)，-80 ℃超低温保存箱(MDF-382E，日本SANYO)，肌酐测试盒(北京北化康泰临床试剂有限公司)，白介素(IL)-6、IL-8放射免疫分析药盒(上海富众生物科技发展有限公司)，125I β2-微球蛋白(β2-M)放射免疫分析药盒(天津九鼎医学生物工程有限公司)。

1.4研究方法

1.4.1CRRT患者均选用12Fr大口径双腔血管鞘管，以股静脉置管术建立血管通路，之后连接Prismaflex血滤机，滤器为AN69-M100聚丙烯腈膜血滤器，应用泵驱动方式建立体外血液循环。均使用100%前稀释，Kp设置为40.00 ml·kg-1·h-1。其中CVVHDF组置换液流速与透析液流速相同。

1.4.2抗凝方案使用12.5 U/ml的肝素钠生理盐水2 L预冲N69-M100聚丙烯腈膜血滤器。抗凝首选肝素抗凝，监测活化部分凝血活酶时间(APTT)，并维持APTT在参考范围(24.0～37.0 s)的1.5～2.0倍。高出血风险患者采用无抗凝策略。其他治疗措施参照2012年重症脓毒症及感染性休克治疗指南[26]。

1.4.3收集一般资料记录两组患者性别、年龄、体质量、急性生理与慢性健康Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分、序贯器官衰竭估计(SOFA)评分、RIFLE分级、治疗前尿素氮水平、治疗前肌酐(Cr)水平、治疗前β2-M水平、治疗前IL-6水平、治疗前IL-8水平、入组前住ICU时间、抗凝剂选择情况(包括肝素、无抗凝、仅用肝素预冲)、滤器寿命。1.4.4采集标本及检测溶质浓度采集治疗前及治疗后的动脉端血液标本和废液标本各3 ml，离心机3 000 r/min离心10 min(离心半径8 cm)，取上清液，-80 ℃超低温保存箱保存，采用化学法及液相平衡竞争放射免疫分析法(RIA法)检测Cr、β2-M、IL-6、IL-8水平。1.4.5计算CRRT剂量计算CRRT剂量，包括Kp、Kpc、Kd、K，其中Kpc=QE×〔Qb/(Qb+Qpre)〕/W(QE代表废液流速，Qb代表血浆流速，Qpre代表置换液流速，W代表体质量)，Kd=TEV×〔Qb/(Qb+Qpre)〕/W(TEV代表实际废液流速)，K=TEV×(E/P)/W(E代表废液中溶质浓度，P代表滤器动脉端溶质浓度)。记录两组的Kpc、Kd及KCr、Kβ2- M、KIL-6、KIL-8。

1.4.6治疗转归记录患者处方CRRT时间、实际CRRT时间、机械通气时间、住ICU时间、总住院时间、28 d病死率。

2结果

2.1一般资料比较两组患者性别、年龄、体质量、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、RIFLE分级、治疗前尿素氮水平、治疗前Cr水平、治疗前β2- M水平、治疗前IL-6水平、治疗前IL-8水平、入组前住ICU时间、抗凝剂选择情况、滤器寿命比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2Kp、Kpc、Kd、KCr比较两组患者Kp比较，差异无统计学意义(P>0.05)；CVVHDF组患者Kpc、Kd、KCr大于CVVH组，差异有统计学意义(P<0.05)。CVVH组、CVVHDF组患者组内Kp、Kpc、Kd、KCr比较，差异有统计学意义(P<0.05)；其中CVVH组、CVVHDF组患者Kpc、Kd、KCr小于Kp，Kd、KCr小于Kpc，KCr小于Kd，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3Kβ2- M、KIL-6、KIL-8比较CVVHDF组患者Kβ2- M、KIL-6、KIL-8小于CVVH组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.4治疗转归比较两组患者处方CRRT时间、实际CRRT时间、机械通气时间、住ICU时间、总住院时间、28 d病死率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表4、图1)。

表1　两组患者一般资料比较

注：-为Fisher确切概率法，a为t′值，b为Z值，其余为t值；CVVH=连续性静脉-静脉血液滤过，CVVHDF=连续性静脉-静脉血液透析滤过，APACHE Ⅱ=急性生理与慢性健康Ⅱ，SOFA=序贯器官衰竭估计，Cr=肌酐，β2- M=β2-微球蛋白，IL=白介素，ICU=重症医学科

表2　两组患者Kp、Kpc、Kd、KCr比较

注：Kp=处方废液剂量，Kpc=校正剂量，Kd=交付剂量，K=实际溶质清除剂量；a为t′值；与Kp比较，bP<0.05；与Kpc比较，cP<0.05；与Kd比较，dP<0.05

表4　两组患者治疗转归比较

注：-为Fisher确切概率法，a为Z值，其余为t值；CRRT=连续性肾脏替代治疗

Table 3Comparison of Kβ2- M,KIL-6and KIL-8between the two groups

组别例数Kβ2-MKIL-6KIL-8CVVH组1418.43±0.6215.14±0.487.07±0.67CVVHDF组914.35±0.5613.11±0.414.86±0.12t(t')值15.9710.4512.05aP值<0.001<0.001<0.001

注：a为t′值

注：CVVH=连续性静脉-静脉血液滤过，CVVHDF=连续性静脉-静脉血液透析滤过

图1两组患者生存曲线

Figure 1Survival curves of the two groups

3讨论

以往研究经常采用Kp代表CRRT剂量，但是结果表明，实际CRRT剂量常达不到Kp[27-29]。原因有以下几方面：(1)前稀释时，溶质在到达滤器膜之前存在稀释过程，CRRT剂量会受稀释分数影响，因此需要对Kp进行校正，即Kpc。(2)临床上危重患者常需要进行外科操作、外出检查，并且血滤机报警、自检、更换滤器等因素均会减少实际CRRT时间，CRRT暂停的时间被称为“down-time”，去除了“down-time”之后的CRRT剂量即为Kd，所以患者的实际CRRT剂量也达不到Kpc。(3)CRRT过程中，不仅前稀释会导致E/P下降，滤器本身在使用过程中由于纤维蛋白黏附、滤器膜的极化效应、滤器凝血等因素也会导致滤器膜通透性逐渐降低，筛选系数下降[30]，因此直接检测K最能反应实际CRRT剂量。2003年的一篇研究显示，48例接受CVVH治疗的AKI患者24 h的平均“down-time”为3 h，并且“down-time”与Cr和尿素氮(BUN)清除率的下降成正比[21]。2011年Claure-Del Granado等[31]在CVVHDF模式下检测Kpc、Kd和K之间的关系，结果发现，Kpc、Kd分别比K大于26.0%、25.7%。

本研究考虑到上述因素，试图比较Kp、Kpc和Kd、K之间的关系以及不同CRRT模式对各种溶质的清除能力。本研究两组患者均给予相同Kp(40.00 ml·kg-1·h-1)，采用完全前稀释方案，结果显示，CVVH组、CVVHDF组患者Kpc、Kd、KCr小于Kp，Kd、KCr小于Kpc，KCr小于Kd，提示“down-time”确实降低实际CRRT剂量，影响其治疗效果，且多种因素会影响CRRT剂量，Kp、Kpc、Kd均大于实际CRRT剂量。

但是与Claure-Del Granado等[31]的研究结果相比，本研究中Kpc和Kd较KCr升高程度相对较低。分析其原因如下，Claure-Del Granado等[31]采用枸橼酸局部抗凝，平均滤器寿命高达72 h，远超过本研究中13.9 h(CVVH组)和15.3 h(CVVHDF组)；而滤器膜使用时间越长，其表面的蛋白层越厚，导致E/P降低，进而实际CRRT剂量下降；与此同时，滤器寿命的延长会减少其更换频率，缩短“down-time”，所以患者接受的24 h治疗时间比例增加。

本研究还比较不同模式对不同溶质的清除能力，结果显示，CVVHDF组患者KCr大于CVVH组，Kβ2- M、KIL-6、KIL-8小于CVVH组，提示CVVHDF对小分子溶质(Cr)的清除率优于CVVH，而CVVH对中大分子溶质(β2- M、IL-6、IL-8)的清除率优于CVVHDF。原因在于CVVHDF组中置换液只占50%，在完全前稀释时置换液量等于前稀释量，而CVVH组中是100%的置换液完全前稀释，因此CVVH组稀释程度大于CVVHDF组。而且中大分子溶质主要是通过对流机制被清除，CRRT过程中滤器膜的效应降低对中大分子溶质的影响更大。早期研究表明，使用AN69滤器膜清除中大分子溶质过程中，随着治疗时间的延长，滤器膜的蛋白膜厚度逐渐增加，最终导致溶质的清除率下降[32]。随后Morti等[33]和Messer等[34]也得出了类似的结果。

本研究结果显示，两组患者处方CRRT时间、实际CRRT时间、机械通气时间、住ICU时间、总住院时间、28 d病死率无差异。分析其原因，可能是因为CRRT在脓毒症患者中清除促炎因子的同时，也清除了抑炎因子以及抗生素这类关键性的药物[35]。而且对于脓毒症合并AKI患者而言，清除炎性因子对改善其预后作用很小。早期Kellum等[36]对13例脓毒症合并AKI患者行CVVH治疗和CVVHD治疗，结果发现，CVVH相比CVVHD在24 h内清除的IL-6更多并能降低血浆肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平，但是两组患者血浆IL-6、IL-10、内毒素水平无差异，因此CVVH虽然可以清除部分炎性因子，但是并不能降低血浆中炎性因子水平。而Morgera等[37]对24例脓毒症合并AKI患者进行CVVH治疗和CVVHD治疗，结果显示，两种模式在IL-6清除率以及降低血浆IL-6水平方面无差异。由此可知，CRRT能改善脓毒症合并AKI患者的预后，与CRRT能够清除炎性因子和改善肾功能相关，但这绝非是决定患者预后的唯一因素。

本研究尚存在一定局限性。首先，入选患者来自单中心，且样本量偏小。其次，本研究中检测的CRRT管路动脉端的炎性因子水平是已经被稀释过的，并未检测人体血浆中炎性因子水平，还需进一步完善。

综上所述，不同CRRT模式下CRRT剂量均被高估； Kp相同的情况下，不同CRRT模式均能有效清除炎性因子，且患者预后无差异，但CVVHDF对小分子溶质的清除率优于CVVH，而CVVH对中大分子溶质的清除率优于CVVHDF。因此，建议临床医师根据不同治疗目的选择更适合的CRRT模式。关于最佳CRRT剂量目前仍无统一标准，需要更进一步的大样本、多中心、随机对照临床研究来进行验证。

作者贡献：陈玉红进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；郑明、李斌、邢冬进行试验实施、评估、资料收集；胡振杰、赵钗进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔丽红)

Effects of Different Modes of CRRT and Doses on the Solute Clearance of Patients With Sepsis-induced AKI

CHENYu-hong,ZHENGMing,LIBin,etal.

ICU,FourthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China

【Abstract】ObjectiveTo observe the effect of different modes of continuous renal replacement therapy(CRRT) on the solute clearance of patients with sepsis-induced acute kidney injurt(AKI). MethodsWe enrolled 23 patients with sepsis-induced AKI who were hospitalized in the intensive-care unit of the Fourth Hospital of Hebei Medical University from December 2013 to December 2014. The patients were randomly divided into continuous venous-venous hemofiltration(CVVH) group with 14 patients and continuous venovenous hemodiafiltration(CVVHDF) group with 9 patients by random number table method. Both groups used 100 % pre-dilution,and Kp was prepared as 40.00 ml·kg-1·h-1. The fluid displacement velocity and dialyzate velocity of CVVHDF group were the same. Clinicians decided anticoagulation therapies according to coagulation function. The general data of the patients were collected,and CRRT dosages(Kp,Kpc,Kd and K)were calculated. Prescribed CRRT time,actual CRRT time,mechanical ventilation time,ICU time,total hospitalization time and 28 d mortality of the patients were recorded. ResultsThe two groups were not significantly different in Kp(P>0.05);CVVHDF group was higher than CVVH group in Kpc,Kd and KCr(P<0.05). In patients of CVVH group and CVVHDF group,Kpc,Kd and KCrwere lower than Kp,Kd and KCrwere lower than Kpc,KCrwas lower than Kd(P<0.05). CVVHDF group was lower than CVVH group in Kβ2- M,KIL-6and KIL-8(P<0.05). The two groups were not significantly different in prescribed CRRT time,actual CRRT time,mechanical ventilation time,ICU time,total hospitalization time and 28 d mortality(P>0.05). ConclusionIn different CRRT modes,the dosage of CRRT is highly estimated. With same Kp,different CRRT modes can effectively eliminate inflammatory mediators,and there is no different in the prognosis of patients. However,CVVHDF is superior to CVVH in the clearance rate of small solute,and CVVH is superior to CVVHDF in the clearance rate of macromolecular solute.

【Key words】Renal replacement therapy;Sepsis;Acute kidney injury;Hemodiafiltration;Hemofiltration;Clearance

基金项目：河北省科技支撑计划项目(14277796D)

通信作者：胡振杰，050011 河北省石家庄市，河北医科大学第四医院ICU；E-mail：syicu@vip.sina.com

【中图分类号】R 631 R 692

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.18.007

(收稿日期：2016-01-30；修回日期：2016-04-06)