老年冠心病双联抗血小板治疗中出血事件的相关危险因素分析

郭建华，闫洪娟，张　颖，罗秋华

(邯郸市第一医院 老年病二科，河北 邯郸 056002)



老年冠心病双联抗血小板治疗中出血事件的相关危险因素分析

郭建华，闫洪娟，张颖，罗秋华

(邯郸市第一医院 老年病二科，河北 邯郸 056002)

[摘要]目的探讨氯吡格雷联合阿司匹林双重抗血小板治疗老年冠心病过程中出血事件的危险因素。方法选取2013年1月至2015年12月邯郸市第一医院收治的218例老年冠心病患者作为研究对象，依据有无发生消化道出血和(或)泌尿系出血设为出血组和未出血组。回顾性分析患者的临床资料，记录年龄、性别、肾功能、负荷剂量、既往合并基础疾病及联合用药情况，分析出血事件的相关危险因素。结果消化道出血组及未出血组在年龄、是否有既往胃病史、肾功能情况、给予剂量及是否应用PPI因素间比较，差异有显著性意义，均P<0.05。泌尿系出血组及未出血组在年龄、是否有既往高血压病史及糖尿病病史、肾功不全、给予剂量间比较，差异有显著性意义，均P<0.05。结论老年患者应用双重抗血小板药物治疗冠心病过程中出血风险相对较高,年龄≥75岁，患有肾功能不全以及应用负荷剂量等会增加消化道出血及泌尿系出血风险，临床上应注意识别高危人群，减少抗血小板治疗出血事件的发生。

[关键词]老年冠心病；双联抗血小板；出血；危险因素

[引用本文]郭建华，闫洪娟，张颖，等.老年冠心病双联抗血小板治疗中出血事件的相关危险因素分析[J].大连医科大学学报，2016,38(3)：250-253.

研究表明，中国人群冠心病发病率和死亡率呈明显上升趋势，发病年龄提前。这种上升趋势与人口老龄化以及社会经济发展带来的冠心病危险因素明显增多密切相关。有研究证实，冠状动脉粥样硬化所致的血管狭窄及粥样硬化斑块破裂所诱发的急性血栓形成是冠心病发病的两个主要的病理生理因素，而血小板是唯一共同参与这两个病理生理过程的细胞，因此抗血小板治疗是冠心病治疗中不可缺少的组成部分[1]。随着循证医学的发展，越来越多的证据证实抗血小板治疗在预防动脉粥样硬化血栓事件中可使患者获益。近年来抗血小板药物的应用不断增加[2]，在阿司匹林基础上加用氯吡格雷双联抗血小板治疗得到了包括ESC，ACC/AHA和美国胸科医师学会(ACCP)在内的众多国际权威指南推荐。然而，随着强化抗血小板治疗临床获益的同时，与之相关的出血事件也越来越引起临床医师的关注。本研究收集邯郸市第一医院接受治疗的218例老年冠心病患者作为研究对象，探讨住院期间应用氯吡格雷联合肠溶阿司匹林双重抗血小板治疗老年冠心病过程中出血事件的危险因素，报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2013年1月至2015年12月邯郸市第一医院收治的218例老年冠心病患者作为研究对象，男性122例，女性96例，年龄≥65岁，平均(73.8±10.5)岁，其中，住院期间发生消化道出血36例(16.51%)，发生泌尿系出血24例(11.01%)。病例选取标准：所有患者均符合中华医学会制定的冠心病诊断标准；住院期间连续服用氯吡格雷和肠溶阿司匹林≥5 d；排除标准：患有血液病或有出血倾向的患者，肿瘤患者，入院前长期应用抗凝药的患者，入院时尿常规示潜血阳性或显微镜下呈现红细胞的患者，其他原因导致上消化道以及泌尿系出血的患者。

1.2研究方法

回顾性分析患者的临床资料，包括：(1)患者的一般资料：年龄、性别；(2)既往合并基础疾病：糖尿病、高血压病、心脑血管疾病、慢性胃病以及肾功不全等；(3)联合用药情况，如质子泵抑制剂(PPI)；(4)治疗过程中是否给予负荷剂量。住院期间均口服氯吡格雷(波立维)及阿司匹林(拜阿司匹林)，常规剂量为阿司匹林肠溶片100 mg 1次/d，氯吡格雷75 mg 1次/d，负荷剂量为入院后给予阿司匹林肠溶片及氯吡格雷各300 mg，之后按常规剂量口服。依据是否出现消化道出血和(或)泌尿系出血设出血组和未出血组，分析出血事件的相关危险因素。

1.3出血诊断标准

消化道出血诊断标准：临床表现为便血、呕血，或大便隐血实验结果呈阳性，但排除肿瘤导致。泌尿系出血诊断标准：临床表现为肉眼血尿，或实验室检查尿检示红细胞>3～5个/HP，但排除外伤、感染、泌尿系结石、肿瘤等导致。

1.4统计学方法

应用SPSS17.0软件对采集到的数据进行统计分析，计量资料比较应用t检验，计数资料比较应用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1消化道出血组与未出血组的单因素分析

消化道出血组及未出血组在年龄、是否有既往胃病史、是否应用PPI、给予剂量及肾功能情况间比较，差异有显著性意义，P<0.05。见表1。

表1　消化道出血的单因素分析

2.2泌尿系出血组与未出血组的单因素分析

泌尿系出血组及未出血组在年龄、给予剂量、是否有既往高血压病史及糖尿病病史、肾功能情况间比较，差异有显著性意义，P<0.05。见表2。

表2　泌尿系出血的单因素分析

3讨论

氯吡格雷联合阿司匹林是冠状动脉介入术(PCI)后预防支架内血栓的标准推荐方案。而在临床实践中，双抗相关出血事件的发生，可能造成失血性休克，威胁患者的生命。对于PCI术后患者，一旦发生出血事件，必将影响抗血小板药物疗效，甚至需要停用抗血小板治疗，随之而来的支架内血栓的风险明显增加，也同样会对患者生命造成威胁。所以，审慎评估双抗患者的出血风险显得尤为重要。本研究选取218例接受双抗治疗的老年冠心病患者，发现消化道出血事件的发生率为16.51%，而文献报道的一般人群口服阿司匹林联合氯吡格雷消化道出血发生率为4%[3]，说明老年冠心病患者应用双重抗血小板药物发生消化道出血的风险高于一般人群；泌尿系出血发生率为11.01%，提示在老年冠心病患者人群，泌尿系出血事件与消化道出血应同时受到临床医师的关注。目前国内外大部分文献关注双抗相关消化道出血事件的高危因素[4-8]，但鲜有文献报道泌尿系出血与双抗的相关性。本研究发现消化道出血的高危因素在于患者年龄≥75岁，有既往胃病史、肾功能不全、未联合使用PPI以及入院时给予负荷剂量。由于年龄的增长，胃肠功能明显减退，而有胃病史的患者，其胃黏膜防御功能减退，上皮修复能力较差，阿司匹林可通过抑制环氧化酶使黏膜中的前列腺素合成减少，加重胃黏膜的损伤，氯吡格雷在抑制血小板聚集的同时还抑制了血管内皮因子的释放，使胃肠黏膜的修复延迟，因此大大增加了消化道出血的几率[5]；接受双抗负荷剂量治疗的患者，其消化道不良反应也随剂量增加而相应增加，出血事件增多；联合使用PPI，能够抑制胃酸分泌，保护胃黏膜，有效预防及减少服用双抗患者的消化道出血事件发生，与莫沉等[6]的研究结果一致。此外，老年人的肝酶活性以及氧化能力降低，对药物的清除能力下降，肾功能不全的患者对药物排泄能力减退，造成抗血小板药物的自身蓄积，干扰凝血机制，使出血事件风险增高。同时，本研究进行了泌尿系出血组与未出血组的比较，结果显示年龄≥75岁以上的高龄组、合并高血压、糖尿病、肾功能不全组以及入院时接受负荷剂量者泌尿系出血的风险较高，组间比较差异有显著性意义，考虑可能与高龄患者肾小球动脉硬化程度重，肾功能不全降低药物清除率有关；接受负荷剂量的患者，药物损伤肾脏的滤过屏障(肾小球滤过膜)和回吸收系统(肾小管)较常规量更著，致使肾脏内的小血管强烈收缩，引起肾脏的局部组织缺血、坏死，进而出现出血事件；而存在糖尿病、高血压的老年冠心病患者，高血糖是肾小球硬化启动及发展的重要因素[9]，高血压常合并肾脏靶器官损害，受累肾小动脉管腔变窄甚至闭塞，造成肾实质缺血、肾小球纤维化，肾小管萎缩，并有间质纤维化，致使对抗血小板药物耐受性差，易于发生出血不良事件。

总之，随着中国老龄化人口的加剧，老年人群冠心病的发病率逐渐增加，越来越多的老年人按推荐方案口服阿司匹林联合氯吡格雷，双抗治疗获益与出血风险的平衡越来越引起临床医师的重视。本研究发现，高龄、肾功不全以及给予负荷量是老年冠心病患者使用双重抗血小板药物致消化道出血及泌尿系出血共有的高危因素，与Alexander KP等[10]的一项注册研究结果相似，他们的研究表明：抗血小板药物剂量与出血之间具有明显相关性，尤其在老年合并肾功能减退患者。肾功能不全是药物剂量过大的一项独立预测因素，剂量过大可预测发生严重出血的风险增高。Alexander KP等[11]的另一项大规模社区注册登记研究显示：42%的不稳定心绞痛和非ST段抬高心肌梗死患者开始至少过量使用了一种抗血小板或抗凝药物。实践证明，对于服用双抗治疗的患者，防止出血的发生与防止再发心血管事件同等重要。因此，应注意识别双抗出血不良事件的高危人群，采取合理措施，比如对于高龄(年龄≥75岁)且合并肾功能不全的老年冠心病患者，建议尽量避免双抗治疗，选择常规剂量抗血小板用药治疗可能获益更多。随着药学基因组的发展，依据基因谱个体化用药将是未来发展的一个方向，有助于指导合理化及个体化用药，以达到“高获益、低风险”的结果。同时，临床医师应注意密切观察临床症状，监测血小板功能，避免出血事件的发生。

本研究为回顾性对照研究，临床资料例数有限，样本量较小，易于存在统计学偏倚，在今后的临床实践中将进一步扩充样本量，开展长期随访，追踪双抗依从性较好的人群，进行远期生存率及再发心脑血管等不良事件的比较，并研究双抗相关的出血事件与氯吡格雷基因多态性的关系以期达到个体化用药方案最优化。

参考文献:

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[10] Alexander KP，Roe MT，Chen AY，et al．Evolution in cardiovascular care for elderly patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes：results from the CRUSADE national quality improvement initiative[J].J Am Coll Cardiol,2005,46(8):1479-1487．

[11] Alexander KP，Chen AY，Roe MT, et al.Excess dosing of antiplatelet and antithrombin agents in the treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes[J].JAMA, 2005,294(24):3108-3116．

作者简介：郭建华(1976-)，女，河南安阳人，主治医师。E-mail: gjhjean@sohu.com 通信作者：罗秋华，主任医师。E-mail:lqh863531@163.com

doi:论著10.11724/jdmu.2016.03.09

[中图分类号]R541

[文献标志码]A

文章编号：1671-7295(2016)03-0250-04

(收稿日期：2016-04-05；修回日期：2016-05-20)

Risk factors of bleeding in elderly patients with coronary heart disease on dual antiplatelet therapy

GUO Jian-hua, YAN Hong-juan, ZHANG Ying, LUO Qiu-hua

(TheSecondDepartmentofGeratology,theFirstHospitalofHandan,Handan056002,China)

[Abstract]Objective To investigate the risk factors of bleeding in elderly patients with coronary heart disease on dual antiplatelet therapy of clopidogrel and aspirin. Methods From January 2013 to December 2015, 218 cases of elderly patients with coronary heart disease in the first hospital of Handan were selected as the research object. Based on the incidence of digestive tract bleeding and/or urinary bleeding, the patients were divided into bleeding group and non-bleeding group. The clinical data of patients were retrospectively analyzed, including age, gender, renal function, loading dose, history of basic diseases such as diabetes, hypertension, cardiovascular and cerebrovascular diseases, chronic stomach and renal insufficiency and the combined use of drugs such as proton pump inhibitor (PPI), and the related risk factors of bleeding were analyzed. Results In comparison of digestive tract bleeding group with the non-bleeding group, there were significant differences (P<0.05) in age, history of gastric disease, renal insufficiency, the amount of double anti-load and combined application of PPI. In comparison of urinary bleeding group with the non-bleeding group, there were significant differences (P<0.05) in age, history of hypertension and diabetes, renal insufficiency, and the amount of double anti-load. Conclusion The risk of bleeding in elderly patients with dual anti platelet drugs in the treatment of coronary heart disease is relatively high. Patients 75 years of age or older, suffering from renal insufficiency and the application of load dosage have increased risk of gastrointestinal bleeding and urinary tract bleeding. Clinicians should pay attention to the identification of high-risk groups, effective prevention and control of antiplatelet therapy for bleeding events.

[Key words]eldly coronary heart disease; dual antiplatelet therapy; bleeding; risk factors

基金课题：邯郸市科研经费支持项目(1523108078-3)