膜性肾病应用环磷酰胺联合糖皮质激素治疗的临床观察

张敏

(嘉兴市第一医院 肾内科，浙江 嘉兴 314001)

膜性肾病应用环磷酰胺联合糖皮质激素治疗的临床观察

张敏Δ

(嘉兴市第一医院 肾内科，浙江 嘉兴 314001)

目的 探讨膜性肾病应用环磷酰胺联合糖皮质激素治疗的临床疗效。方法 选取嘉兴市第一医院肾内科于2010年10月～2013年10月期间70例膜性肾病患者，随机分为对照组(n=35)和观察组(n=35)，2组均采取常规治疗结合糖皮质激素治疗外，对照组联合环孢霉素(CsA)治疗，观察组联合环磷酰胺(CTX)治疗。治疗后综合评价膜性肾病患者的临床疗效复发率。结果 治疗前，2组患者的24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、胆固醇及肌酐水平差异均无统计学意义，2组患者相关指标基线资料具有可比性。对照组患者在3、6、12个月时缓解率与观察组比较差异无统计学意义。2年后，观察组缓解的患者中复发2例/31例，对照组中复发8例/32例 (χ2=4.06，P<0.05)。2组患者在随访时间内，均未出现严重不良反应。结论 膜性肾病应用环磷酰胺治疗的临床疗效与环孢霉素类似，但2年复发率低且无严重不良反应。

膜性肾病；环磷酰胺；糖皮质激素；临床疗效

膜性肾病作为成人肾病综合征的主要病理类型之一，以肾小球毛细血管袢上皮积聚免疫复合物为特征的一组疾病[1]。由于膜性肾病缺乏确切的发病机制，大量研究认为[2-3]膜性肾病的发病与靶抗原诱发免疫复合物形成具有相关性，以肾病综合征、蛋白尿、血尿、肾功能障碍或衰竭为主要临床表现。持续性发展的膜性肾病具有多样化的预后，存在渐进性肾功能损害的倾向，需采取药物干预，缓解病情发展、改善预后及保护肾功能。研究表明[4]，免疫抑制剂联合细胞毒类药物治疗膜性肾病具有确切的疗效，但缺乏统一定论。对此，本研究旨在探讨膜性肾病应用环磷酰胺联合糖皮质激素治疗的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取嘉兴市第一医院肾内科于2010年10月～2013年10月期间，治疗的70例膜性肾病患者进行对照研究；对照组35例，其中男性21例，女性14例；年龄范围29.5～67.8岁，平均年龄(48.7±5.5)岁；观察组35例，其中男性22例，女性13例；年龄范围28.7～68.2岁，平均年龄(49.3±5.2)岁；纳入标准：年龄≥18岁，但≤70岁；经肾活检确诊为膜性肾病，临床表现为肾病综合征；无免疫抑制剂联合细胞毒类药物治疗史；本研究项目经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。排除标准：继发性膜性肾病；不能耐受免疫抑制剂联合细胞毒类药物治疗；合并严重的心脑血管疾病、恶性肿瘤、组织器官功能衰竭及免疫性疾病；2组患者的一般资料差异无统计学意义。

1.2 方法

1.2.1 分组与治疗方法：对照组和观察组均采取常规治疗结合糖皮质激素治疗外，采取低蛋白饮食20～30 g/d、高热量饮食[130 kJ/(kg·d)]、高维生素饮食及口服氨基酸[0.15～0.3 g/(kg·d)]；期间联合应用低分子肝素及血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)类药物；口服醋酸泼尼松片，初始剂量为0.5 mg/(kg·d)，6～8周后减量，每2～3周减原量的10%，减少至10 mg/d，持续治疗至疗程结束。对照组联合环孢霉素(CsA)治疗，3～5 mg/(kg·d)，分2次口服，1周以后检测CsA谷浓度，维持100～175 ng/mL，3个月后根据患者病情变化情况酌情减量到2～3 mg/(kg·d)，12个月后无效停药，如有效逐渐减量后停药。观察组联合环磷酰胺治疗，0.8～1.0 g环磷酰胺+250 mL 0.9%NaCl进行静脉滴注，1次/月，持续治疗6个月后再每3个月给予0.8 g/次，共3次，至总量达7.2～8.4 g后停用。在治疗期间观察尿量、浮肿情况、体质量、血压、血糖、血尿常规、电解质、肝肾功能、24 h尿蛋白定量及血浆白蛋白、血脂及对照组的CsA血药浓度的监测，并观察记录是否发生严重感染或恶性肿瘤等。治疗期间如出现感染或外周血白细胞计数减少，当其绝对值小于2.0×109/L，暂时将CsA剂量减少为之前剂量的一半或暂停环磷酰胺，时间 1～2个月，当外周血白细胞计数恢复到3.5×109/L后，继续原剂量治疗。所有患者疗效观察2年。

1.2.2 临床疗效评价标准：对比2组患者治疗前及治疗后 3、6、12、18、24个月的尿常规、尿蛋白定量、血脂、肾功能等指标变化，并记录患者治疗过程中的不良反应。综合评价膜性肾病患者的临床疗效；临床疗效分为完全缓解、部分缓解、无效和复发4个等级。完全缓解：治疗后尿蛋白定量<0.5 g/d，血清白蛋白≥35 g/L，肾功能稳定；部分缓解：治疗后尿蛋白下降>50%，且为 0.5～3.5 g/d，血清白蛋白≥30 g/L，肾功能稳定；无效：治疗后尿蛋白下降<50%，血清白蛋<30 g/L；复发：完全或部分缓解至少 1 个月后，尿蛋白定量再次升至 3.5 g/d 以上。临床总有效率=(完全缓解+部分缓解)/治疗总例数×100%。

2 结果

2.1 2组患者的入组临床疗效观察指标对比 治疗前，2组患者的24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、胆固醇及肌酐水平差异均无统计学意义。2组患者相关指标基线资料具有可比性。见表1。

表1 2组患者的相关指标对比±s)

2.2 2组患者的1年内临床疗效对比 对照组患者在3、6、12个月时缓解率与观察组比较差异无统计学意义。见表2。

表2 2组患者的临床疗效对比

2.3 2年后2组患者2年的复发情况的对比 2年后对照组患者随访32例，观察组31例。观察组缓解的患者中复发2例，对照组中复发8例，2组复发率比较差异具有统计学意义(χ2=4.06，P<0.05)。见表3。

表3 2组患者的复发率对比

2.4 2组患者不良反应对比 2组患者在随访时间内，均未出现严重感染、严重肝肾功能损伤或恶性肿瘤。

3 讨论

早期膜性肾病的肾脏结构形态及功能受损较轻，病情严重程度与蛋白尿量呈正相关；此外，部分膜性肾病患者可自发缓解；对此，对膜性肾病采取积极治疗，仍存在争议性。KDIGO指南推荐，以肾病综合征为临床表现的膜性肾病，可应用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗；但糖皮质激素联合免疫抑制剂对患者具有不同程度的细胞毒性、免疫毒性及干扰营养物质代谢；目前已有的研究[5]发现，使用糖皮质激素联合环孢霉素与联合环磷酰胺比较，在短期(12月内) 内诱导缓解的效果类似，但复发率较高。另有研究[6]发现在远期(2～5年) 环磷酰胺的复发率明显低于环孢霉素。此结果和本研究临床观察结果相同，通过2年的临床观察发现，环磷酰胺的复发率较低(χ2=4.06，P<0.05)。因此，膜性肾病应用环磷酰胺联合糖皮质激素治疗，应以疗效好、毒性低、复发率低的联合用药治疗作为临床首选的治疗方案。

环磷酰胺作为强效的免疫抑制剂，可干扰DNA合成，对繁殖活性强的各期细胞均具有免疫杀伤作用[7]。大量研究表明，环磷酰胺发挥治疗膜性肾病的药理作用，与环磷酰胺抑制B细胞分泌特异性抗体密切相关；此外，环磷酰胺可抑制T细胞介导细胞免疫、非特异性免疫，协同减少免疫复合物积聚，干扰免疫细胞增殖、细胞因子释放，综合发挥抑制炎症反应。环磷酰胺联合糖皮质激素治疗膜性肾病的Meta分析表明，环磷酰胺联合醋酸泼尼松对频复发及耐药性的膜性肾病患者仍具有显著的临床效果，提高患者对糖皮质激素的敏感性。李娟[8]研究认为，环磷酰胺可驯化膜性肾病患者对糖皮质激素的敏感性作用，延缓对糖皮质激素的耐受时间，维持免疫抑制作用。此外，张海峰[9]研究指出，膜性肾病的发病机制与免疫炎症反应有关，在免疫抑制剂治疗的基础上，联合糖皮质激素，可协同提高膜性肾病的缓解率。本研究中，观察组患者采取醋酸泼尼松联合环磷酰胺治疗；醋酸泼尼松具有强效的抗炎、抗过敏作用；可抑制结缔组织增生，降低细胞膜的通透性，减少炎性因子的渗出，抑制抗原的形成，进一步抑制免疫复合物的积聚。

综上所述，通过观察发现：CsA和CTX对膜性肾病的治疗均有一定的效果。在基层医院，药物费用及复查时繁简也是很多患者需要考虑的问题，环孢霉素相对于环磷酰胺价格昂贵，且治疗过程中需要监测血药浓度，需要患者花费更多人力物力。对于2组的治疗效果而言，CTX组患者的病情缓解发生虽迟于CsA 组，但在12个月时2组无明显的治疗差异，且在24个月时CTX组患者的复发率低于CsA 组；在基层医院，环磷酰胺有价格低、无需检测血药浓度、疗效佳及复发率的等优势，故环磷酰胺可作为基层医院膜性肾病的临床首选的有效治疗方案。

[1] 吴燕，左科，王波，等.激素联合环磷酰胺治疗特发性膜性肾病前瞻性对照性临床观察[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2012，21(2)：109-114.

[2]王瑞石.膜性肾病的发病机制[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2006，15(2)：161-166.

[3]刘志红.膜性肾病：发病机制的新进展，治疗方法的新贡献[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2009，18(4)：301-302.

[4]丁小强，刘春凤.特发性膜性肾病研究进展[J].中国实用内科杂志，2011，15(2)：108-112.

[5]李国富，刘婷，包蓓艳.环孢霉素A与环磷酰胺联合激素治疗膜性肾病的疗效比较.中国中西医结合肾病杂志，2011，12(6)：522-525.

[6]解娟，郭王，张启东，等.环磷酰胺与环孢素A联合激素治疗膜性肾病的远期疗效观察[J].中国中西医结合肾病杂志，2014，17(8)：716-718.

[7]王军，祖比亚，庞恩桥，等.环磷酰胺联合糖皮质激素治疗膜性肾病的临床疗效[J].中国临床研究，2011，24(2)：103-105.

[8]李娟.糖皮质激素联合环磷酰胺治疗特发性膜性肾病的效果观察[J].中国医学前沿杂志(电子版)，2015，15(7)：96-98.

[9]张海峰，张燕，陈卫东，等.来氟米特联合糖皮质激素对比环磷酰胺联合糖皮质激素治疗IgA肾病的疗效观察[J].泰山医学院学报，2013，34(6)：434-436.

(编校：王俨俨)

Clinical observation of cyclophosphamide combined with glucocorticoid on membranous nephropathy

ZHANG MinΔ

(Department of Nephrology, Jiaxing First Hospital, Jiaxing 314001, China)

ObjectiveTo investigate the clinical effect of cyclophosphamide combined with glucocorticoid in the treatment of membranous nephropathy.Methods70 patients from October 2010 to October 2013 in Nephrology Department of Jiaxing First Hospital were randomly divided into control group (n=35)and observation group (n=35).All patients

conventional therapy combined with glucocorticoid treatment, the control group combined with cyclosporine (CsA)and observation group received cyclophosphamide (CTX).The recurrence rate between two groups post-treatment was compared.ResultsThere were no significant differences in basic data of 24h urine protein, serum albumin, cholesterol and creatinine level between two groups pre-treatment.There were no significant differences in recurrence rate of 3, 6 and 12 months between two groups.After 2 years’ follow-up, there were significant difference in recurrence between observation group and control group(2/31 vs.8/32;χ2=4.06，P<0.05). There were no severe adverse reactions in two groups.ConclusionThe clinical effect of cyclophosphamide is similar with CsA in treatment of membranous nephropathy, but the recurrence rate is low in 2 years with no severe adverse reactions.

membranous nephropathy; cyclophosphamide; glucocorticoid; clinical effect

张敏，女，本科，主治医师，研究方向：肾内科疾病的相关诊治，E-mail：y137138139@139.com。

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A

1005-1678(2016)01-0121-03