中药对婴儿胆道闭锁术后的干预作用及其远期疗效的观察

陈　黎　胡　艳　杨　梦　何　强（首都医科大学附属北京儿童医院，北京100045）



中药对婴儿胆道闭锁术后的干预作用及其远期疗效的观察

陈黎胡艳△杨梦何强
（首都医科大学附属北京儿童医院，北京100045）

【摘要】目的观察中药对婴儿胆道闭锁术后的干预作用及其远期疗效。方法将患儿52例按随机数字表法分为两组，治疗组25例予中药汤剂联合西药（葡醛内酯、熊去氧胆酸）退黄保肝，对照组27例予单纯西药（葡醛内酯、熊去氧胆酸）治疗。通过随访观察，分别比较两组患儿治疗1、3、6、12、18、24个月不同疗程各项检查结果，利用SPSS17.0软件进行统计分析，比较治疗组与对照组临床疗效及实验室指标的改善情况。结果1）治疗后，两组患儿胆红素较前均下降（P＜0.05）；治疗1、3、6个月时，治疗组退黄总有效率均高于对照组总有效率（P＜0.05）；治疗6个月后两组患儿胆红素平均水平趋于正常，均无明显反弹现象。2）治疗组患儿ALT、AST较前均有所下降；对照组治疗1、3个月ALT较前均升高，治疗24个月时AST有明显反弹现象。3）治疗组与对照组在治疗3月后TBA、GGT均降低，两组之间治疗疗效无明显差异。4）治疗组肝硬度测量值与之前相比较虽有所升高，但差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组肝硬度测量值与之前相比较明显升高（P＜0.05）；治疗组治疗3、6、12个月时肝纤维化控制疗效总有效率均高于对照组总有效率（P＜0.05）。结论1）胆道闭锁Kasai术后中药干预与单纯西药治疗相比，退黄作用较好，在治疗早期优势显著。2）治疗组较对照组可更快、更平稳降低患儿ALT、AST。3）两种治疗方案对患儿TBA、ALP、GGT改善情况无明显差异。4）治疗组与对照组相比，可更有效控制患儿肝纤维化的进展，且在治疗6月时疗效显著。

【关键词】婴儿先天性胆道闭锁中药干预远期疗效

婴儿胆道闭锁（BA）是发生于婴儿时期的一种先天性疾病，其表现为进行性破坏性胆道炎症性病变，并逐渐引起肝内外胆道不同程度的纤维化狭窄或闭锁，进而最终导致肝硬化［1-3］。临床表现主要为皮肤巩膜黄染、白陶土色大便、尿色深黄、凝血功能障碍等。可伴有肝脾肿大、腹水、生长发育受限等，其自然病死率达100%［1］，严重威胁患儿的生命健康。19世纪50年代日本学者Morio Kasai发明肝门空肠Roux-en-Y吻合术（Kasai术）治疗BA，开创了治疗婴儿胆道闭锁的先河。然而手术本身虽可延长患儿的生命，但不能治愈BA，仍有70%的患儿术后病情仍在进展，逐渐发生肝纤维化、门脉高压、肝硬化，需进行肝移植进一步解决肝硬化的问题。但在我国目前国情下，肝移植受多种因素限制，尚不能广泛开展。因此针对Kasai术后并发症的干预治疗，延缓甚至终止疾病的进展，成为目前治疗本病的关键。中药对本病的干预作用陆续已见报道，但缺乏随机对照的研究及对其远期疗效的观察，尤其是中药对胆道闭锁术后患儿肝纤维化程度控制作用的研究尚未见报道。本研究采用随机对照的方法，进行了中药治疗此类患儿前后的对照研究。客观地评价了中药对胆道闭锁术后的干预作用及远期疗效。现报告如下。

1　资料与方法

1.1临床资料选择2011年1月至2013年12月于北京儿童医院外科住院，经手术证实为先天性胆道闭锁，并行Kasai手术术后患儿。诊断标准参考《中华人民共和国卫生行业标准·先天性胆道畸形诊断》［4］。入组患儿52例随机分为治疗组25例，对照组27例，所有患儿初步排除了合并有严重的心血管、肾脏、血液系统疾病及肝功能衰竭者。两组患儿在性别、年龄、病程及肝功能指标方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1　两组患儿临床资料比较（±s）

表1　两组患儿临床资料比较（±s）

DBIL （μmol/L）治疗组25　 16/9　 75.04±18.43 67.04±19.41 3（2，4）151.30（124.5，260.00）207.02±126.29 427.44±213.94 928.64±451.90 86.80±44.17 60.35±43.35 28.51±23.23对照组27　 14/13　 75.30±16.60 68.30±16.96 4（3，10）128.80（89.60，191.00）237.41±83.44 331.32±128.35 930.24±518.45 9.81±49.11 90.57±47.43 41.31±22.66组　别　n　性别（n，男/女）手术日龄（d）病程日数（d）发病日龄（d）ALT （IU/L）AST （IU/L）ALP （IU/L）GGT （IU/L）TBA （μmol/L）TBIL （μmol/L）

1.2治疗方法对照组予熊去氧胆酸10 mg/（kg·d）、葡醛内酯（150 mg/d）口服退黄保肝治疗；治疗组在对照组治疗方案基础上加服中药治疗。黄疸期以清利湿热、活血祛瘀、利胆退黄为主，主要组方为生麦芽9 g，茵陈12 g，通草3 g，金钱草9 g，泽兰9 g，黄柏3 g，丹参9 g，云苓9 g，白术4 g，另青黛、血竭、明矾、琥珀各0.3 g冲服；黄疸消退，转氨酶升高期以祛湿解毒，活血通络，疏肝散结为主，主要组方为青黛3 g，紫草9 g，蒲公英9 g，生薏苡仁15 g，败酱草9 g，土茯苓9 g，贯众9 g，马齿苋9 g，生铁落9 g，白花蛇舌草9 g。若伴脘腹胀满，腹壁膨隆，肝脾肿大质硬的则在方中加用桃仁、红花、大腹皮、鳖甲、橘核等活血通络、祛瘀消癥。中药汤剂每次口服30 mL每日3次。观察用药后1个月、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月不同时间段两组患儿的临床疗效。

1.3观察指标1）临床疗效性观测指标实验室检查：肝功能检查包括：总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、总胆汁酸（TBA）、碱性磷酸酶（ALP）。影像学检查：肝脏纤维化程度（LSM）。2）安全性观测指标：监测治疗前后血、尿、便常规，心、肝、肾功能检查及不良反应。

1.4疗效标准参照《中医病证诊断疗效标准·中医儿科病证诊断疗效标准》［5］制定。1）肝功能恢复疗效评估标准。显效：黄疸消退，肝功能明显恢复。胆红素、转氨酶下降≥60%，或降至正常。有效：黄疸减轻，肝功能有所恢复。胆红素、转氨酶下降＜60%，≥30%。无效：黄疸无消退，肝功能无改善。胆红素、转氨酶下降＜30%，或较前加重。2）肝脏纤维化疗效控制标准。显效：肝脏纤维化程度明显改善，LSM下降达30%以上，或恢复正常。有效：LSM有所改善或无加重。无效：LSM进行性加重。

1.5统计学处理应用SPSS for Windows 17.0软件包建立数据库，系统分析相关数据。数据符合正态分布以（±s）表示，非正态分布数据用中位数、四分位数描述。定性资料两组比较采用χ2检验；定量资料符合正态分布的采用t检验，不符合正态分布的采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结　果

2.1两组治疗12个月时LSM疗效比较见表2。共有23例患儿定期至解放军三○二医院行肝硬度检查，随访时间为1年，其中治疗组11例，对照组12例。治疗12月时，两组LSM差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2　两组患儿治疗12个月时LSM疗效比较（n）

2.2两组不同疗程AST、ALT比较见表3。治疗1个月时两组ALT、AST平均水平较前均有不同程度升高，治疗3～6个月时，两组ALT、AST较前明显下降，治疗组均优于对照组（P＜0.05）；治疗18月时ALT、AST均有不同程度的反弹升高，两组差别不大（P＞0.05）；治疗24个月时，两组AST较前继续升高，对照组升高幅度明显大于治疗组（P＞0.05）。两组ALT较前下降，且治疗组下降速度较对照组快（P＜0.05）。综上，两组患儿ALT、AST均较前下降，治疗组较对照组下降更快、

表3　两组不同疗程AST、ALT比较（±s）

表3　两组不同疗程AST、ALT比较（±s）

组别　指标　治疗前1个月　3个月治疗组　ALT（IU/L）（n=25）　AST（IU/L）对照组　ALT（IU/L）151.30（124.50，260.00）153.90±93.59 113.08±83.32 207.02±126.29160.18±77.82 124.04±92.63 128.80（89.60，191.00）224.03±133.41 149.22±99.68 6个月12个月18个月　24个月66.00（37.50，120.20）76.00（51.90，103.45）80.75（46.08，116.00）（n=27）　AST（IU/L）237.41±83.44　212.84±89.78 158.69±79.53 69.36±47.73 60.10（42.15，119.90）68.25±51.87 84.90±95.8144.10（32.80，165.80）59.26（43.3，93.8）　66.49±48.90 80.26±59.16　54.95（34.55，141.90）79.65（58.30，154.25）56.30（45.28，108.88）64.00（45.70，104.10）92.56±69.24

与本组治疗前比较，*　P＜0.05；与对照组同时期比较，△　P＜0.05。下同。更平稳。

2.3两组不同疗程TBIL、DBIL比较见表4。治疗1月时，两组TBIL、DBIL均有明显消退，治疗组较对照组消退速度更快（P＜0.05）。治疗3、6个月时，对照组消退幅度较治疗组大（P＜0.05），两组患儿平均胆红素水平在6个月后恢复正常，且无明显反弹迹象。

表4　两组不同疗程TBIL、DBIL比较（±s）

表4　两组不同疗程TBIL、DBIL比较（±s）

组别　指标　治疗前1个月　3个月治疗组　TBIL（μmol/L）（n=25）　DBIL（μmol/L）对照组　TBIL（μmol/L）6个月12个月18个月　24个月60.35±43.35　 26.50（18.50，43.15）16.80（9.75，21.00）28.51±23.23　 16.04±16.49　5.20（2.45，7.70）90.57±47.43　 78.30（28.20，104.70）　32.20（14.8，56.4）（n=27）　DBIL（μmol/L）11.50（9.95，17.9）2.80（1.95，5.95）16.20（8.83，32.70）11.90（8.55，16.55）2.40（1.75，4.70）11.55（7.08，18.80）13.25±5.91　 13.58±6.85 2.60（1.60，4.23）2.6（2.20，4.35）11.91±8.72　 14.95±8.80 41.31±22.66　 35.96±23.8116.00（3.50，25.20）5.60（1.45，16.63）2.65（1.83，4.55）2.30（1.80，4.30）3.15（1.95，6.30）

2.4两组患儿治疗12个月肝硬度测量值比较见表5。治疗12个月时两组患儿肝硬度测量值与之前相比较，治疗组无明显变化（P＞0.05）；对照组变化显著（P＜0.05）。说明治疗12个月时，治疗组患儿肝纤维化程度无明显变化，而对照组患儿肝纤维化程度较前加重；两组患儿LSM变化值差异有统计学意义（P＜0.05）。说明治疗12个月时，对照组肝硬度测量值较治疗组明显升高。

表5　两组患儿治疗12个月肝硬度测量值比较（分，±s）

表5　两组患儿治疗12个月肝硬度测量值比较（分，±s）

组别　n1个月12个月治疗组11　 12.56±7.78　 18.83±8.91对照组12　 16.18±8.74　 34.49±8.91

3　讨　论

BA是发生于婴儿时期的一种先天性疾病，表现为进行性破坏性胆道炎症病变，导致肝内外胆道不同程度的纤维化闭锁，最终导致肝硬化［1-3］。临床表现为黄疸、陶土样大便、尿色加深、凝血功能障碍等。大于3个月的患儿可伴有肝脾肿大、腹水、生长发育受限等。亚洲地区发病率较高，约1/5000活产儿［4］。欧美地区发病率相对，约1/15000～19000活产儿［1］。婴儿胆道闭锁的病因及发病机制目前尚未明确，可能的病因包括先天遗传因素、感染因素、炎症、免疫反应、母体因素、血管因素等［1-3，5-7］，均表现为胆道管腔闭锁或缺如，进行性的肝脏损害。其自然病死率可达100%，严重威胁婴幼儿的生命安全。目前本病的治疗主要采用外科手术治疗。手术虽可延长患儿生命，但不能治愈BA。由于术后可能发生的诸多并发症，如发生的胆管炎及仍未停止的肝纤维化进程，使本病远期预后差。多数患者逐渐发生肝纤维化、门脉高压、肝硬化，仍需肝移植进一步解决肝硬化的问题。因BA而进行肝移植的儿童，占肝移植儿童的40%～50%［8］。本研究中判断患儿肝纤维化程度采用北京解放军三O二医院Fibro scan测量结果，有研究证实其结果与肝纤维化分期有显著相关性［9］。北京儿童医院普外科回顾性研究了2012年3月至2013年2月住院接受手术治疗的31例胆道闭锁患儿临床资料，包括术中肝脏病理、术前Fibro scan检查以及血清学指标，提出Fibro scan检查可用于胆道闭锁患儿肝纤维化程度的评估，并提出肝脏纤维化程度测量值（LSM）判别BA患儿是否已达肝硬化的界值为15.5 kPa，其准确性明显高于APRI［10］。国外有较多学者对BA患儿术后TBIL与预后相关性进行了研究，认为术后6个月内TBIL、DBIL下降水平能反映其长期预后［11-12］。因此术后胆红素的消退与否成为评价其疗效的标准之一。因此通过对Kasai术后患儿的中西医调治，以达到延缓甚至终止疾病进展的目的，成为治疗本病的关键。

本病属中医学之黄疸、胎黄、癥积等范畴。中药治疗主要抓住退黄、防治胆管炎、减缓肝纤维化进程这3个环节。多项研究表明应用中药对胆道闭锁Kasai术后患儿进行干预治疗，对提高患儿的生存率及生活质量具有重大意义［13］。中药对BA术后患儿的干预治疗，主要采用分期治疗，黄疸期选用清肝利胆方，意在清热祛湿，利胆退黄，使胆道通畅，肝气条达，以防止胆汁淤积日久转生癥瘕、积聚。黄疸消退，肝酶持续升高期为湿热毒邪相博日久，壅塞肝经，肝失疏泄条达，瘀血阻络所致。其治疗上以清肝热、祛湿毒及凉血散瘀为主，结合BA后患儿随着病程延长有持续进展的肝纤维样变的特点，临床出现脘腹胀满，腹壁膨隆，肝脾肿大质硬等表现，故治疗时将活血化瘀、软坚散结、祛瘀消癥的思想贯穿始终，在方中加用桃仁、红花、赤芍、牡丹皮、大腹皮、鳖甲、橘核、延胡索等以活血通络、祛瘀消癥散结。

现代药理学研究证实，桃仁通过作用于纤维蛋白凝块，增大其溶解，而具有促纤溶作用，益于肝脏纤维化的控制［14］；红花提取物红花黄色素，有明显抑制血小板聚集、抗氧化等作用［15］；肝星状细胞（HSC）的激活和增殖是肝纤维化形成的中心环节，阻抑激活的HSC增殖和诱导促进HSC凋亡是防治肝纤维化的重要措施。有研究证实鳖甲经煎煮后，其大分子蛋白变性成为小分子肽类物质而发挥抑制HSC增殖作用，从而达到抑制肝脏纤维化进展［16］。

综上所述，我们认为配合中药分期治疗，较单纯西药治疗能更快更平稳地改善婴儿胆道闭锁术后患儿的肝功能情况，有效地延缓患儿肝纤维化的进展。值得今后进一步的探讨研究。

参考文献

［1］Hartley JL，Davenport M，Kelly DA. Biliary atresia［J］. Lancet，2009，374：1704-1713.

［2］Bassett MD，Murray KF. Biliary atresia：recent progress［J］. J Clin Gastroenterol，2008，42：720-729.

［3］Mieli-Vergani G，Vergani D. Biliary atresia［J］. Semin Immunopathol，2009，31：371-381.

［4］Hsiao CH，Chang MH，Chen HL，et al. Universal screening for biliary atresia using an infant stool color card in Taiwan［J］. Hepatology，2008，47：1233-1240.

［5］Fabris L，Cadamuro M，Guido M，et al. Analysis of liver repair mechanisms in alagille syndrome and biliary atresia reveals a role for notch signaling［J］. Am J Pathol，2007，171：641-653.

［6］Muraji T. Biliary atresia：new lessons learned from the past［J］. J Pediatr Gastroenterol Nutr，2011，53：586-587.

［7］Edom PT，Meurer L，da Silveira TR，et al. Immunolocalization of VEGF a and its receptors，VEGFR1 and VEGFR2，in the liver from patients with biliary atresia［J］. Appl Immunohistochem Mol Morphol，2011：28.

［8］Sokol RJ. Biliary atresia screening：why，when，and how［J］？Pediatrics，2009，123：e951-e952.

［9］Sandrin L，Fourquet B，Hasquenoph JM，et al. Transient elastography：a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis［J］. Ultrasound Med Biol，2003，29：1705-1713.

［10］沈秋龙，陈亚军，王增萌，等.瞬时弹性成像应用于胆道闭锁肝纤维化评估的研究［J］.中华小儿外科杂志，2014，35 （4），275-279.

［11］Shneider BL，Brown MB，Haber B，et al．A mulicenter study of the outcome of biliary atresia in the United States［J］．J Pediatr，2006，148（4）：467447．

［12］Subramaniam R，Doig CM，Bowen J，et al. Initial response to portoenterostomy determines long-term outcome in patients with biliary atresia［J］．J Pediatr Surg，2000，35（4）：593-537．

［13］石李，姜之炎.小儿胆道闭锁肝纤维化的形成机制及治疗方法的研究进展［J］.中西医结合肝病杂志，2008，18（3）：191-193.

［14］汪宁，刘青云，彭代银，等.桃仁活血化瘀作用的研究进展.安徽中医学院学报［J］. 2002，21（3）：63-64.

［15］施峰，刘焱文.红花的化学成分及药理研究进展［J］.时珍国医国药，2006，17（9）：1666-1667.

［16］高建蓉.鳖甲对肝星状细胞增殖影响的研究［J］.实用医学杂志，2007，23（11）：1618-1620.

中图分类号：R726.7

文献标志码：B

文章编号：1004-745X（2016）02-0353-04

doi：10.3969/j.issn.1004-745X.2016.02.060

通信作者△（电子邮箱：huyan1302@sina.com）

收稿日期（2015-11-20）