索拉非尼治疗肝癌射频消融术后门静脉癌栓一例

唐哲 胡洪涛 万仁瑞 李向阳 任浩

·短篇论著·

索拉非尼治疗肝癌射频消融术后门静脉癌栓一例

唐哲 胡洪涛 万仁瑞 李向阳 任浩

门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT)是肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)常见的并发症，一旦门静脉癌栓形成，常提示病情已处于晚期，因癌栓可引起肝内播散、远处转移、术后复发，甚至导致肝衰竭，治疗效果不佳，预后较差。现报告索拉非尼治疗肝癌射频消融术后门静脉癌栓有效1例。

临 床 资 料

病人：54岁，男性，乙型肝炎病史15年，未规律服用抗病毒药物和复查肝功能及病毒定量，3年前体检发现肝硬化，后定期复查。2015年2月6日于当地医院体检，超声提示肝脏多发实性略低回声(结节？)，超声造影提示肝右叶肝癌可能，于2015年2月10日至郑州大学第一附属医院就诊。入院体格检查：腹平坦，无压痛、反跳痛，腹部移动性浊音阴性，无蜘蛛痣、肝掌，全身皮肤及巩膜无黄染，双下肢无水肿。实验室检查：白细胞计数3.1×109/L，红细胞计数4.6×1012/L，血红蛋白152 g/L，血小板计数91×109/L，中性粒细胞0.425，淋巴细胞0.373,丙氨酸转氨酶(ALT)24 U/L,天冬氨酸转氨酶(AST)28 U/L,白蛋白(ALB)35.1 g/L,前白蛋白(PA)118 mg/L,总胆红素(TBIL)24.63 μmol/L，直接胆红素(DBIL)10.2 μmol/L，凝血酶原时间(PT)11.8 s,PT% 82%，活化部分凝血活酶时间(APTT)48.9 s,甲胎蛋白(AFP)9.89 μg/L，传染病示HBsAg、HBeAb、HBcAb为阳性，HBV-DNA定量<500 拷贝/ml。彩超示：肝右叶可及大小约23 mm×18 mm低回声实性结节，边界清，内可及点状血流信号，考虑肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)。CT提示：肝右叶可见两个结节状稍低密度影，边缘模糊，增强示动脉期明显强化，静脉期呈相对低密度影，大小分别为32 mm×23 mm，20 mm×19 mm，考虑HCC(图1～4)。入院彩超提示肝右叶一个结节，结合CT图像，后自行超声探查肝脏，两个结节均可定位。结合病人病史综合考虑，临床诊断为肝细胞癌[1]，于2015年2月13日在全麻下行超声引导下经皮肝穿刺射频消融术。术后病人恢复良好后出院，院外继续服用恩替卡韦、槐耳颗粒及皮下注射胸腺法新治疗。1个月后复查，体检及实验室检查无明显异常，彩超示：①肝右叶可及大小约22 mm×18 mm、26 mm×25 mm实性低回声结节，边界清，内未见明显血流信号，考虑射频术后改变 ；②门静脉主干内径11 mm，内可及实性低回声充填，范围约25 mm×12 mm，周边可及线状血流通过，考虑转移，门静脉右支癌栓形成。CT示：①肝右叶可见两个大的低密度灶，增强强化不明显，对比2015年2月11日CT片范围增大，密度、强化减低，考虑射频术后改变；②门静脉增宽，门静脉右支内可见低密度充盈缺损影，考虑门静脉右支癌栓(图5～6)。综合考虑为肝癌射频消融术后门静脉癌栓，于2015年3月17日开始口服索拉非尼治疗，每天2次，一次400 mg。1个月后复查，体检及实验室检查未见明显异常，彩超提示：肝右叶可及两个低回声结节，内未见明显血流信号，考虑射频术后改变；门静脉主干内径9 mm，入肝血流。CT示：①肝占位射频消融术后，肝右叶可见两个大的低密度灶，上方大小约37 mm×27 mm，下方37 mm×22 mm，增强强化不明显，对比2015年3月14日CT片范围略减小，边缘清晰；②门静脉增宽(图7～8)。对比病人1个月前复查结果，门静脉癌栓消失，考虑可能是索拉非尼的作用。 随后病人服用索拉非尼至今，且每隔1个月随访一次，至今共随访5个月，肝脏无新发病灶，门静脉无癌栓，远处未见转移，病人精神状态及面色较前明显改善。

讨 论

PVTT是HCC常见的并发症，Llovet等[2]的研究报道称HCC合并PVTT的发生率为44.0%～62.2%，其自然中位生存期仅为2.7个月。一旦门静脉癌栓形成，常提示病情已处于晚期，因癌栓可引起肝内播散、远处转移、术后复发，加重肝硬化病人门静脉压力，引起上消化道出血，甚至导致肝衰竭，治疗效果不佳，预后较差。Zhu等[3]的研究也显示如果不治疗，此类病人中位生存期仅为2～4个月。目前，关于PVTT形成的机制仍不明确，可能与肿瘤增生分化、肿瘤血管生成、肿瘤细胞脱落、黏附结合内皮细胞、侵犯血管及基底膜以及逃避宿主免疫攻击等有关；其次血流动力学改变如门静脉压力改变、门静脉反流等也在PVTT的形成中起到了重要作用[4]；Leppert等[5]的研究表明组织因子与肿瘤血管的形成、复发和转移密切相关。以往对于此类病人，多采取保肝治疗为主的保守治疗。近年来，由于医疗技术的进步，HCC合并PVTT的治疗也更加积极，Shi等[6]和吴东波等[7]根据癌栓的发展程度(即侵犯门静脉的位置)，将癌栓分为四型：癌栓累及二级及二级以上门静脉分支者为I型；累及一级门静脉分支者为Ⅱ型；累及门静脉主干者为Ⅲ型；累及肠系膜上静脉或下腔静脉者为Ⅳ型。部分学者认为Ⅰ型、Ⅱ型及部分Ⅲ型适合肝癌连同癌栓的切除或取出癌栓，而Ⅳ型不宜手术治疗[8]，其中Ⅰ型和Ⅱ型效果较好，Ⅲ型效果较差。其他方法如介入、消融、化疗、放射治疗、分子靶向治疗也逐渐增多，其中分子靶向治疗是近年来研究最热的领域之一。

图1～2 箭头所示为射频消融术前肝脏两肿块的动静脉期CT表现； 图3～4 箭头所示为消融术前门静脉情况 图5～6 箭头所示为射频消融术后门静脉癌栓 图7～8 箭头所示为口服索拉非尼治疗后门静脉癌栓消失

甲苯磺酸索拉非尼是一种同时针对多靶点的口服多激酶抑制剂，一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导途径直接抑制肿瘤生长；另一方面又通过阻断血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板生长因子受体(PDGFR)而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长，它是第一个也是唯一一个被批准用于原发性肝癌的分子靶向治疗药。根据巴塞罗那肝癌临床分期和治疗策略，索拉非尼被认为是治疗具有血管侵犯肝癌(BCLC-C期)的首选方法[9]，其治疗PVTT方面的报道也日益增多[10-11]。SHARP研究[12]和Oriental研究[13]已经证明口服索拉非尼对不能手术切除的晚期肝癌能够显著改善无进展生存期(progression-free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS)。近年来Curtit等[14]和Lulla等[15]也报道了类似的晚期肝癌口服索拉非尼达到完全缓解的病例。

但单纯口服索拉非尼对HCC合并PVTT病人的疗效的病例报道不多， Irtan等[16]报道了2例HCC合并PVTT病人服用索拉非尼10～12个月后肝癌病灶明显缩小，PVTT消失，AFP恢复至正常值，从而获得了根治性切除。陈卫等[17]报道了1例HCC合并PVTT病人服用索拉非尼治疗3个月后肿瘤病灶相对稳定，门静脉癌栓明显缩小。本例病人首次发现时肝右叶有两个病灶，大小分别约为2 cm和3 cm，没有门静脉癌栓及远处转移灶，考虑到为多发病灶、肝硬化程度也较重，遂行局部射频消融术，术后1个月复查，门静脉右支有癌栓形成，且属于Ⅱ型，给予口服多吉美治疗，服药1个月后复查，超声及CT均提示门静脉右支癌栓消失，且肝脏射频周围无复发及新发病灶。随访至今，病人持续服用索拉非尼，病情稳定，无复发，治疗期间也没有手足皮肤反应、腹泻等，仅有轻度脱发。

1 中华人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范(2011年版).临床肿瘤学杂志,2011,16:929-946.DOI:10.3969/ j.issn.1009-0460.2011.10.017.

2 Llovet JM,Bustamante J,Castells A,et al.Natural history of un-treated nonsurgical hepatocellular carcinoma:rationale for the design and evaluation of therapeutic trials.Hepatology,1999,29:62-67．

3 Zhu K,Chen J,Lai L,et al.Hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus:treatment with transartefial ehemoembolization combined with sorafenib——a retrospective controlled study.Radiology,2014,272:284-290.DOI:10.1148/radiol.14131946.

4 黄陕州,周奇.原发性肝细胞癌合并门静脉癌栓研究进展.肝胆外科杂志,2015,23:155-157.

5 Leppert U,Eisenreich A.The role of tissue factor isoforms in cancer biology.Int J Cancer,2015,137:497-503.DOI:10.1002/ijc.28959.

6 Shi J,Lai EC,Li N,et al.A new classification for hepatocellular carcinoma portal vein tumor thrombus.J Hepatobiliary Pancreat Sci,2011,18:74-80．DOI: 10.1007/s00534-010-0314-0.

7 吴东波,黄顺荣,吴鸿根等.肝细胞癌合并门脉癌栓的形成分型与手术治疗进展.中国临床新医学,2009,2:1110-1113.DOI:10.3969/j.issn.1674-3806.2009.10.46.

8 周俭,肖永胜,樊嘉.肝癌合并门静脉癌栓的研究进展.中国普外基础与临床杂志,2012,19:243-246．

9 Llovet JM.Updated treatment approach to hepatocellular carcinoma.Gastroenterol,2005,40:225-235．

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11Kermiche-Rahali S,Di Fiore A,Drieux F,et al.Complete pathological regression of hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis treated with sorafenib.World J Surg Oncol,2013,11:171-175. DOI: 10.1186/1477-7819-11-171.

12Llovet JM,Ricci S,Mazzaferro V,et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma.N Engl J Med,2008,359:378-390.DOI: 10.1056/NEJMoa0708857.

13Cheng AL,Kang YK,Chen Z,et al.Efficacy and safety of sorafenib inpatients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma:a phase Ⅲrandomized,double-blind,placebo-controlledtrial. Lancet Oncol,2009,10:25-34. DOI: 10.1016/S1470-2045(08)70285-7.

14Curtit E,Thiery-Vuillemin A,Nguyen T,et al.Complete histologic response induced by sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma: a case report.J Clin Oncol,2011,29:330-332. DOI: 10.1200/JCO.2010.32.6785.

15Lulla PD,Brammer JE,Bandeali S,et al.Sustained Complete Remission of Metastatic Hepatocellular Carcinoma with Single Agent Sorafenib.J Gastrointest Cancer,2013,44:98-101.DOI: 10.1007/s12029-012-9438-6.

16Irtan S,Chopin Laly X,Ronot M,et al.Complete regression of locally advanced hepatocellular carcinoma induced by sorafenib allowing curative resection.Liver Int,2011,31:740-743.DOI: 10.1111/j.1478-3231.2010.02441.x.

17陈卫,周颜,陆忠华,等.索拉非尼有效治疗肝癌门静脉癌栓1例.肝脏,2013,18:430-431.DOI:10.3969/j.issn.1008-1704. 2013.06.023.

河南省教育厅科技研究重点项目(13A32041)

450052 郑州，郑州大学第一附属医院肝胆胰外科 河南省消化器官移植重点实验室

唐哲，Email：tang．zhe@126．com

R735.7

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10.3969/j.issn.1003-5591.2016.02.020

2015-12-20)