多西他赛与奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物治疗晚期胃癌的临床对比研究

张　倩，卢　辉

(郑州市第一人民医院肿瘤血液科，河南 郑州 450004)

多西他赛与奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物治疗晚期胃癌的临床对比研究

张倩，卢辉

(郑州市第一人民医院肿瘤血液科，河南 郑州 450004)

[摘要]目的对比分析多西他赛与奥沙利铂分别联合氟尿嘧啶类药物在晚期胃癌一线化疗中的疗效及毒副反应，评价2种不同化疗方案在晚期胃癌化疗中的应用价值。方法57例晚期胃癌患者分为多西他赛联合氟尿嘧啶类化疗组(A组，26例)和奥沙利铂联合氟尿嘧啶类化疗组(B组，31例)，所有患者均化疗至少4周期，按RECIST标准评价并比较2组的客观疗效，按NCI-CTC 3.0标准评价并比较毒副反应发生情况。结果A组有效率为38.4%，疾病控制率为76.9%，中位疾病进展时间5.8个月，中位总生存时间12.5个月；B组分别为38.7%、80.6%、5.3个月、14.0个月,比较差异均无统计学意义(P>0.05)。毒副反应方面，A组白细胞减少总发生率为88.5%，高于B组的61.3%(P<0.05)；A组外周神经毒性发生率为30.8%，显著低于B组的67.7%(P<0.05)。结论多西他赛联合氟尿嘧啶类化疗方案与奥沙利铂联合氟尿嘧啶类化疗方案治疗晚期胃癌疗效相当，毒副反应有差异，但均属可耐受范围，2种方案均可作为晚期胃癌化疗方案，临床制定化疗方案需个体化选择。

[关键词]晚期胃癌;多西他赛；奥沙利铂;化疗

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，死亡率位居全球恶性肿瘤死亡率的第2位，是严重威胁人类健康的疾病[1]。迄今为止，胃癌的最佳治疗模式仍为以手术为主的综合治疗，然而因其早诊率较低，约50%的胃癌患者在确诊时已经处于晚期，失去手术根治机会，且分期相对较晚的患者术后复发风险仍然很高，总体预后较差，与最佳支持治疗相比，化疗可提高晚期胃癌患者的生活质量和总生存率。但目前对于晚期胃癌的标准化疗方案仍存在争议。胃癌的化疗有效率和生存时间均得到明显改善。目前，新一代紫杉类、铂类及氟尿嘧啶类化疗药物成为各化疗方案的基础药物[2]。本文通过回顾性分析医院近年来收治的93例晚期胃癌患者，分别应用多西他赛联合口服氟尿嘧啶类化疗及奥沙利铂联合口服氟尿嘧啶类药物化疗，旨在通过观察上述2种方案之间的近期疗效、远期疗效及安全性差异，寻找相对高效、低毒的化疗方案，为临床决策提供证据。

1资料与方法

1.1一般资料入组2009年1月至2014年10月我院收治的57例晚期胃癌患者，均经病理学证实，且有影像学可评价病灶，分别给予多西他赛联合氟尿嘧啶类药物化疗组(A组)，奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物化疗组(B组)，其中氟尿嘧啶类药物均为口服的替吉奥、卡培他滨。A组共26例，高分化腺癌1例，中分化腺癌8例，低分化腺癌14例，印戒细胞癌2例，黏液性腺癌1例；发病年龄35～78岁；男15例，女11例。B组共31例，高分化腺癌2例，中分化腺癌11例，低分化腺癌14例，印戒细胞癌3例，黏液性腺癌1例；发病年龄27～79岁；男14例，女17例。所有患者KPS评分均>70分，预计生存时间>3个月。2组患者的一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法A组：1)多西他赛联合卡培他滨方案：多西他赛(江苏恒瑞医药股份有限公司)60～75 mg·m-2，静滴1 h，d1,8；卡培他滨(上海罗氏制药有限公司)1 000～1 250 mg·m-2，分2次口服，d1～14，停服7 d，21 d为1周期；2)多西他赛联合替吉奥方案：多西他赛60 mg·m-2，静滴1 h，d1,8; 替吉奥(江苏恒瑞医药股份有限公司)40～60 mg·m-2，分2次口服，d1～14，21 d为1周期；3)多西他赛联合5-氟尿嘧啶方案：多西他赛60～75 mg·m-2，静滴1 h，d1,8；亚叶酸钙200 mg·m-2，静滴2 h，d1～2；5-氟尿嘧啶400 mg·m-2静脉推注2 h，然后 600 mg·m-2加入质量分数5%葡萄糖溶液中持续静脉泵入22 h，d1～5，每3周为1周期。

B组：奥沙利铂(江苏奥赛康药业股份有限公司)100～130 mg·m-2，静滴2 h，d1，其他药物用法用量同A组。

化疗静脉用药前均常规给予苯海拉明20 mg肌肉注射、5-HT3受体阻断剂静脉推注预防呕吐反应，多西他赛用药前1 d开始口服地塞米松预处理，连续3 d，化疗过程中必要时给予重组人粒细胞刺激因子升白细胞治疗及保肝、护胃、输血等对症支持治疗。均至少化疗3周期。

1.3观察指标2组治疗期间每周监测血常规及肝、肾功能，于每化疗2周期后、下周期化疗前复查影像学检查行疗效评价，按照RECIST评价标准将近期疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，以CR+PR为有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率，疾病进展时间指受试对象从接受治疗开始到影像学确定进展所经历到的时间，总生存时间指从接受治疗，至因任何原因引起死亡的时间。对于死亡之前就已经失访的受试者，通常将最后一次随访时间计算为死亡时间。毒副反应参照NCI-CTC 3.0标准进行评价。

2结果

2.1近期疗效A组有效率为38.4%，疾病控制率为76.9%；B组分别为38.7%、80.6%,比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表12组近期疗效比较

组别nCRPRSDPD有效率/%疾病控制率/%PA组261910638.476.9>0.05B组3101213638.780.6

2.2远期疗效对比A组中位疾病进展时间5.8个月，中位总生存时间12.5个月；B组分别为5.3个月、14.0个月,比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见图1。

图1　2组患者的生存曲线比较

2.3毒副反应2组主要毒副反应均为血液学毒性、胃肠道反应、脱发、末梢神经炎等。毒副反应方面比较结果发现，A组白细胞减少总发生率为88.5%，高于B组的61.3%(P<0.05)；A组外周神经毒性总发生率为30.8%，显著低于B组的67.7%(P<0.05)。2组均无化疗相关性死亡病例。见表2。

3讨论

晚期胃癌是严重威胁人类生存时间及生活质量的恶性疾病。与最佳支持治疗对比，对晚期胃癌患者进行化疗，能够缓解临床症状并获得生存益处[3]，但是目前晚期胃癌的治疗缺乏强说服力的金标准方案。临床应用较多的是以5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙为基础的联合化疗方案。近几年来,紫杉醇、奥沙利铂等新型抗肿瘤药物已越来越多地应用在晚期胃癌的治疗上,尤其是紫衫类或铂类联合氟尿嘧啶类组成的联合化疗方案逐渐成为胃癌治疗的主流方案。2006年的一项随机多中心Ⅲ期临床研究结果显示，与顺铂、氟尿嘧啶联合方案组比较，多西他赛、顺铂、氟尿嘧啶联合方案组的肿瘤进展时间明显延长(5.6个月vs3.7个月)[4]。据此，2006年美国食品药品管理局批准多西他赛、顺铂、氟尿嘧啶联合方案用于晚期胃癌的一线治疗，而该方案显示出有效性的同时也暴露出严重的毒副反应。近年来基于该方案衍生出了许多改良方案，包括紫杉类联合氟尿嘧啶类、铂类联合氟尿嘧啶类等两药联合方案。初步结果显示这2种改良方案与多西他赛、顺铂、氟尿嘧啶联合方案对比，毒副反应明显降低且疗效并无明显差异。因此临床上两药联合化疗方案的应用更为广泛。

多西他赛为细胞周期特异性药物，通过稳定微管并诱导维管束的装配，将细胞分裂阻断于M期。自20世纪90年代始,多西他赛开始被尝试应用于进展期胃癌的化疗，多项临床试验均证实,多西他赛单药用于晚期胃癌可获得约17%～24%的客观缓解率[5-6]。国内最新的一项Ⅱ期临床试验显示，多西他赛联合5-氟尿嘧啶。亚叶酸钙的缓解率为51.3%,中位疾病进展时间和中位生存期分别为6.7个月和14个月。发生率最高的毒副反应为贫血、乏力、中性粒细胞减少[7]。本研究显示多西他赛联合氟尿嘧啶类化疗药物治疗晚期胃癌的缓解率为38.4%，疾病控制率为76.9%,中位疾病进展时间为5.8个月，中位生存时间为12.5个月，比文献报道的稍低，毒副反应发生率总体比文献报道的低，这可能与患者整体年龄偏大、用药剂量不同有关。

奥沙利铂是第3代铂类药物,与5-氟尿嘧啶联合化疗发挥协同效应,能明显抑制胃癌细胞株的生长。本研究结果显示，奥沙利铂联合氟尿嘧啶类化疗缓解率为38.7%，疾病控制率为80.6%,奥沙利铂组的中位疾病进展时间为5.3个月，中位生存时间为14.0个月。

本研究结果显示，两药的有效率和疾病控制率均较高，且毒副反应发生率较低，在近期疗效及远期疗效方面均未见统计学差异。毒副反应方面存在差异，A组白细胞减少总体发生率为88.5%,高于B组的 61.3%。B组外周神经毒性的总发生率67.7,%，显著高于A组的30.8%。截至目前，奥沙利铂神经毒性的确切发生机制还不是很清楚，主要认为可能与奥沙利铂本身的毒性蓄积及代谢产物草酸(盐)有关[8-9]。其他毒副反应如血小板减少、贫血、胃肠道反应、转氨酶升高、肾损害、口腔黏膜炎等均未见明显差异。由此可见，对于既往接受过化疗或放疗、骨髓耐受能力较差的患者，可选择含奥沙利铂的治疗方案，如果患者对指端麻木、感觉功能障碍、感觉协调不能的状况不能耐受可选择含多西他赛的治疗方案。2种方案治疗晚期胃癌疗效相当，毒副反应轻微但各有其特点，均可作为晚期胃癌化疗方案，临床制定化疗需个体化选择。

表22组毒副反应比较

毒副反应A组(n=26)0ⅠⅡⅢⅣⅢ、Ⅳ度发生率/%总发生率/%B组(n=31)0ⅠⅡⅢⅣⅢ、Ⅳ度发生率/%总发生率/%χ2P白细胞减少33116330.888.512693112.961.35.38<0.05血小板减少12832111.553.814104309.754.80.01>0.05贫血11753011.557.71396309.758.10.00>0.05恶心呕吐4146207.784.651574012.983.90.08>0.05腹泻2141000.019.22542000.019.40.00>0.05便秘2330000.011.52740000.012.90.06>0.05口腔黏膜炎2060000.023.12371000.025.80.06>0.05外周神经毒性1862000.030.810137206.567.77.73<0.05脱发14102000.046.216132000.048.40.03>0.05转氨酶升高17621011.534.61893103.241.90.32>0.05胆红素升高2231000.015.42650000.016.10.02>0.05肾功能损害2510000.03.83010000.03.20.36>0.05体液潴留2420000.07.73100000.00.00.72>0.05手足综合征2132000.019.22272000.029.00.73>0.05

注：表中统计量为2组毒副反应总发生率比较分析计算所得

本文结果可能为中国内地的晚期胃癌治疗方案选择提供依据，但因样本量较少，且为回顾性分析，这可能影响研究结果的可靠性，因此有待大样本多中心随机对照试验证实。

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Comparative Observation of Docetaxel or Oxaliplatin Combined with Fluorouracil Regimens in the Treatment of Advanced Gastric Cancer

Zhang Qian,Lu Hui

(DepartmentofOncologyandHeamatology,theFirstPeople’sHospitalofZhengzhou,Zhengzhou450004,China)

[Abstract]ObjectiveTo compare the efficacy and toxicities of docetaxel or oxaliplatin combined with fluorouracil regimens in the treatment of advanced gastric cancer.MethodsFifty-seven patients with advanced gastric cancer were treated with cytotoxic drugs,were divided into 2 groups,and were given docetaxel (A group,26 patients) or oxaliplatin (B group,31 patients) combined with fluorouracil for at least 4 cycles,the efficacy and toxicities of the two groups were compared with RECIST standard and NCI-CTC 3.0 standard.ResultsThe A group: the objective remission rate was 38.4%,the disease control rate was 76.9%,the median time to progression was 5.8 months,the median overall survival was 12.5 months; those in the B group were 38.7%,80.6%,5.3 months and 14.0 months (P>0.05).The toxicities: the total incidence of leukopenia in the A group was 88.5%,and was 61.3% in the B group(P<0.05); the incidence of peripheral nerve toxicity in the A group (30.8%) was higher than that of the B group (67.7%) (P<0.05).ConclusionThe efficacy of docetaxel or oxaliplatin combined with fluorouracil regimens are similar in the treatment of advanced gastric cancer,the toxicities between the two drugs in the chemotherapy were slightly,while showed different characteristics.Both of them can be used for advanced gastric cancer,and the clinical chemotherapy should be individualized choice.

[Key words]advanced gastric cancer; docetaxel; oxaliplatin; chemotherapy

作者简介：张倩(1987-)，女，硕士，住院医师，主要从事肿瘤内科工作。E-mail：zhangqian62517@163.com 通信作者：卢辉(1978-)，女，硕士，主治医师，主要从事肿瘤内科工作。E-mail：luhuijinzi@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.03.007

[中图分类号]R735.2；R730.53

[文献标识码]A

[文章编号]1673-5412(2016)03-0206-04

(收稿日期：2015-12-13)