口腔鳞状细胞癌肿瘤标记物的研究

邵婷如　赵萌　吕晓智



口腔鳞状细胞癌肿瘤标记物的研究

邵婷如赵萌吕晓智

［摘要］口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）不仅危及患者的生命，还影响其美观和生存质量。虽然以手术、放疗和化疗为主的综合序列治疗方法不断完善，晚期OSCC的5年生存率只有40%～50%，但是早期患者的5年生存率高达85.4%。因此，OSCC的早期诊断对提高其疗效至关重要。研究证实，肿瘤标记物（tumor markers，TM）对于多种恶性肿瘤的早期诊断和监测非常有价值，但关于OSCC的TM研究，文献报道较少，如果能找出特异性的TM，将对OSCC患者的早期诊断，治疗和预后判断提供帮助。本文就此做一综述。

［关键词］口腔；鳞状细胞癌；肿瘤标记物

广东省医学科研基金（A2012362）；2013年南方医院新业务新技术课题（2013015）

作者单位：南方医科大学南方医院口腔-头颈外科，广东，广州510515

口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcino⁃ma，OSCC）是全球最常见的十大癌症之一，是最常见的口腔肿瘤，占比约达90%以上，每年约有500 000新增OSCC病例［1］，且近年来仍呈上升趋势。OSCC不仅危及患者的生命，还影响其美观和外形，以及患者的咀嚼、语音、吞咽等生存质量。尽管目前有包括手术治疗、放化疗、生物治疗、基因靶向治疗等在内的综合序列治疗法，但是OSCC的长期治疗效果仍不理想［2］。据文献报道，约有2/3的OSCC患者被诊断时已处于癌症晚期，而在过去的30年中，晚期OSCC的5年生存率只有40%～50%［3］。此外，晚期患者经历手术、放疗和化疗等综合治疗后，面部外形严重破坏，生存质量明显降低。但是，对于早期的OSCC患者5年生存率高达85.4%［4］，早期患者治疗后生存质量也显著提高。因此，OSCC的早期诊断对提高患者生存预后至关重要［5⁃6］。对于OSCC分子生物学的更深入的认识可以为疾病的研究提供新的视角，包括血清中不同的标记物在肿瘤早期诊断和监测上的应用。特异性和敏感度高的标记物能对OSCC患者的早期诊断，治疗和预后判断提供很大的帮助。本文就OSCC和其相关的血清学标记物做一综述。

1　肿瘤标记物（tumor markers，TM）的发展历史及价值

TM的概念1978年由Herberman首次提出，是指肿瘤细胞产生和释放的某种物质，常以抗原、酶、激素等代谢产物的形式存在于肿瘤细胞内或者患者血液、体液及组织中，临床上可通过生化或免疫监测手段检测这些特异性物质而辅助诊断相关的肿瘤。目前，TM的检测已被广泛应用于临床，在肿瘤的辅助诊断、疗效评价、复发或转移检测、预后判断方面有重要的临床意义［7］。

至今可供临床应用的TM有近200种，可分为细胞表面肿瘤标记物、肿瘤的血清标记物以及癌基因标记物。例如：在胚胎期表达，健康成人不表达，随着肿瘤发生又重新表达的胚胎抗原如甲胎蛋白（α⁃fetoprotein，AFP）及癌胚抗原（carcino em⁃bryonic antigen，CEA）；与肿瘤相关的糖蛋白如癌抗原50（cancer antigen 50，CA50）、癌抗原125 （cancer antigen 125，CA125）、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC⁃Ag）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor，EGFR）等；在正常组织中有表达，但因肿瘤细胞分裂破溃时释放的抗原过渡表达，如β⁃人绒毛膜促性腺激素（β⁃human chorionic gonadotrophin，β⁃HCG）、甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）、神经元特异性烯醇化酶（neuron⁃specific enolase，NSE）、组织多肽特异性抗原（tissue polypeptide specific antigen，TPS）、细胞角蛋白19片段（cytokeratin⁃19 fragments，CYFRA21⁃1）等。还有像血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体、增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）等与肿瘤细胞增殖分化有关。但是，应用于临床的特异性强、敏感度高的TM尚非常少。

CEA是目前应用最广泛的TM之一，虽然CEA对诊断结直肠癌（colorectal cancer，CRC）无特异性，但由于CRC患者血清中CEA阳性率较高，因此CEA阳性患者的检测对肿瘤的早期发现、疗效及预后判断意义重大［8］。AFP一直被认为是诊断原发性肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的特异性标记物，一般认为AFP持续〉400 pcg/L 1个月以上、或200 pcg/L 2个月以上，并排除妊娠、活动性肝炎及生殖腺胚胎性肿瘤等，便可确诊原发性肝癌。AFP有助于对肝癌的早期诊断和病情监测［9］。NSE目前已作为检测小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的首选标志物［10］，并用于与其它非小细胞肺癌（non⁃small cell lung cancer，NSCLC）的鉴别诊断，临床上可监测SCLC放化疗后的治疗效果和预后的评估。

2　OSCC相关的TM

OSCC是口腔颌面部最常见的恶性肿瘤，占比约达90%以上［1］。其生物学特性主要表现为局部浸润生长及颈部淋巴结转移。OSCC患者易发生早期颈淋巴结转移。在OSCC患者血清中有许多潜在的抗原物质，如能找到相关TM，便能为OSCC的早期诊断、治疗和预后判断提供帮助。

2.1SCC⁃Ag

SCC⁃Ag是1977年由Kato等［11］从宫颈上皮细胞癌分离出的一种分子量约为48 000的肿瘤相关蛋白，是T4⁃A的一个亚片段，其基因位于染色体18q21.3上，包括SCC1和SCC2 2个基因，分别编码SCC⁃Ag1和SCC⁃Ag2糖蛋白，其中SCC⁃Ag1可增强肿瘤细胞抗程序性死亡能力，SCC⁃Ag2可抵抗糜蛋白酶样蛋白激酶介导的炎性反应［12］。

SCC⁃Ag在正常人血清中含量较低，但在宫颈癌、头颈癌、食道癌及肺癌中均可见升高，目前SCC⁃Ag在肿瘤细胞中的作用机制尚不明确。研究发现，SCC⁃Ag有可能通过抑制NK细胞向肿瘤迁移，从而抑制肿瘤细胞凋亡以及肿瘤细胞逃避宿主的免疫系统来参与恶性生物学过程［13］。

作为鳞状细胞癌的重要标志，SCC⁃Ag的表达水平与鳞癌患者的生存及预后密切相关。SCC⁃Ag常用于宫颈鳞癌（squamous carcinoma of the cer⁃vix，SCC）的监测。文献报道，SCC⁃Ag不仅可以早期发现SCC的复发，还能早期提示SCC对治疗是否有反应［14-15］。研究证实，SCC患者的血清中SCC⁃Ag初始浓度有意义的升高，且初始浓度升高水平在3个化疗疗程中均没有降至临界参考值以下，可以考虑不用继续化疗［16-17］。在鼻咽癌中的研究发现，血清中SCC⁃Ag水平与鼻咽癌肿瘤大小、淋巴结转移和临床分期有关，且检测的敏感度随TNM分级和临床分期而升高［18］。在头颈部肿瘤中的研究发现患者血清SCC⁃Ag水平和TNM分期相关；对于口咽部的肿瘤，SCC⁃Ag的表达水平与患者生存率呈负相关，提示SCC⁃Ag是影响患者总生存率的一个危险因素［19］。

目前已有许多研究证实，血清中SCC⁃Ag水平和OSCC患者的预后呈负相关。文献证实，OSCC患者在行肿瘤根治术后，术前异常升高的SCC⁃Ag水平可在术后72 h内迅速降至正常水平，但姑息性切除术后SCC⁃Ag水平可暂时下降，但多数仍高于正常；同时，OSCC治疗后复发时SCC⁃Ag水平明显升高［20-22］，提示SCC⁃Ag是OSCC一个特异性的标记物。但是，并非所有晚期预后不佳的患者都有血清中SCC⁃Ag水平升高，这也提示了SCC⁃Ag并不是OSCC的唯一标志物；此外，早期肿瘤患者血清中SCC⁃Ag很少升高，因此不适用于鳞状上皮癌的筛查和早期诊断［23-24］。不同的学者对OS⁃CC患者血清中SCC⁃Ag进行研究，发现其特异性相对较高，为60.0%～93.0%；敏感度为15.0%～45.0%［22，25，33，39，49］（表1）。以上研究结果，证实SCC⁃Ag是OSCC一个有价值的TM，可用于OSCC疗效预测和预后判断。

2.2SCC⁃Ag与其他TM的联合应用

由于肿瘤生物学十分复杂，且表达的抗原呈多态性，单靠某一种标记物的测定难以作出对肿瘤的确切诊断。在治疗前肿瘤标记物为阴性的患者中也有可能存在肿瘤标记物抗原的表达，所以有必要进行血清中2种或多种TM的联合检测，以提高诊断的敏感性。目前临床上常的TM的联合检测有：AFP+CEA联合检测肝癌［9］、CEA+NSE+ CYFRA21⁃1联合检测肺癌［10］、CEA +CA199 + CA242+CA50联合检测胃癌［26］、CEA +CA199+ CA242+CA125联合检测胰腺癌［28］、CEA+β⁃HCG+ SCC⁃Ag联合检测宫颈癌［16，28］、CEA+SCC⁃Ag+EBV联合检测鼻咽癌［18］、CEA+SCC⁃Ag联合检测食道癌［29］等。近年来，有一些学者报导了在OSCC中SCC⁃Ag与其他TM的联合检测，在OSCC患者治疗前后联合检测患者血清中多种标记物的表达水平可能作为OSCC患者疗效评价和复发及生存率监测的重要标志［22，24］。

细胞角蛋白是与上皮分化相关的标记物，在上皮细胞恶变过程中，被激活的蛋白酶加速降解，大量的角蛋白片段释放入血，CYFRA21⁃1是细胞角蛋白降解片段之一。CYFRA21⁃1目前被认为主要用于检测肺癌，尤其是NSCLC［30］。此外，CYFRA21⁃1在头颈部、乳腺、宫颈、消化道肿瘤均有一定的阳性率。最早由Cerus等［31］提出CYFRA21⁃1在OSCC诊断中的应用，发现患者血清中CYFRA21⁃1有显著升高。随后更多研究发现，OSCC患者血清中CYFRA21⁃1水平较高的患者一般预后较差，而且治疗初期的血清中CYFRA21⁃1的变化与预后相关［31-32］，而且术后CYFRA21⁃1血清浓度与术前相比显著下降，CYFRA21⁃1可作为一个独立判断的重要指标之一，联合检测CYFRA21⁃1及SCC⁃Ag对于判断肿瘤的复发和转移具有重要的临床意义［33-34］。

C反应蛋白（C⁃reaction protein，CRP）在1930年由Tillet和Francis［35］发现，因能与C⁃多糖反应而得名。CRP是典型的急性期蛋白，血清中CRP水平的升高常伴随组织损伤、局部缺血、急性感染与炎症反应，临床主要应用于疾病评估及疗效监控。CRP升高的程度反应炎症组织的活动性，CRP值的升高滞后于炎症活动变化12 h左右，但是比临床症状的变化要早出现。对于肿瘤患者，已升高和正在升高的CRP水平提示肿瘤发生转移或是并发感染，预后不佳［21-22］。目前，血清中SCC⁃Ag与CRP水平已被证明与肿瘤侵袭、淋巴结转移、肿瘤分期和患者生存率有关，并被成功地用于原发OSCC的危险分级；OSCC复发时患者血清中同时存在高水平的SCC⁃Ag（ 2 ng/mL）和CRP（ 5 mg/L）被认为是重要的危险因素，与复发肿瘤分期、有无远处转移和患者总体生存率显著相关，预示更差的预后［19，22］。提示SCC⁃Ag与CRP联合检测对OSCC预后判断更有价值。

CEA在1965年由Gold等［36］发现，因最初发现于结肠癌和胎儿肠组织中，故名癌胚抗原。正常的肠组织分泌CEA进入胃肠道，在血清中也可有微量CEA的存在；而失去极性的癌细胞分泌的CEA则进入血液和淋巴。在大肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌等患者血清中常有CEA水平的升高，尤其发现与大肠癌的分期有明确关系，越晚期的病变，CEA浓度越高。CEA有助于对肿瘤的疗效判断、病情监测和预后估计，但其特异性和敏感性均不高［26-27］，其它非肿瘤性疾病如肠道炎症、肾功能不全、肝硬化等，或是大量吸烟、妊娠等，血清中CEA都可有一定的升高，因此，CEA常与血清中其它标记物的联合检测，以提高检测的敏感度和特异性。研究发现，早在肿瘤复发前几个月，患者血清中已有SCC⁃Ag和CEA水平的同时升高［37］。通过比较原发性OSCC患者血清中多种标记物的检测发现，患者血清中CEA、SCC⁃Ag、CYFRA21⁃1及整合素相关蛋白（integrin associated protein，IAP）的阳性表达对OSCC患者具有诊断价值；而且这4种标记物联合检测的敏感度和特异性明显高于单个标记物检测（见表1），可被用于OSCC的筛查［38-39］。

表1　单独或联合检测TM对OSCC诊断的敏感度和特异性Table 1 Single or combination assays for diagnostic sensitivity and specificity of TM in OSCC

恶性肿瘤特异性生长因子（tumor supplied group of factors，TSGF）是目前公认的数种与恶性肿瘤形成和生长相关的糖类物质和代谢物的统称。1989年首次发现在恶性肿瘤病人血液中存在TSGF［40］。肿瘤的生长和转移需要血管增生以提供营养，TSGF作用于恶性肿瘤血管，是肿瘤及其周边毛细血管大量增生的物质基础，随着肿瘤生长而逐渐释放入血，在恶性肿瘤形成早期即可明显升高［27，40］。TSGF仅对恶性肿瘤的血管新生发挥作用，而与非肿瘤血管新生无明显关系。经研究证实，肿瘤组患者血清中TSGF水平明显高于正常对照组，而非恶性肿瘤组与恶性肿瘤根治组并无明显差异［41-42］。联合检测OSCC患者血清中TSGF、SCC⁃Ag和Cyfra21⁃1，对于OSCC的诊断，其敏感度和特异性均较单个标记物检测明显升高［41］（表1）。血清中的TSGF和CEA一样，并非OSCC特异性的标记物，但TSGF作为恶性肿瘤的特异性标记物，在病变早期血清中其它肿瘤标记物浓度不高时，患者血清中TSGF即可出现明显升高，如果将TSGF与SCC⁃Ag等OSCC特异性标记物联合检测，对于OSCC的筛查和早期诊断具有重要意义［27，42-43］。

以上研究提示，SCC⁃Ag联合其他TM检测在OSCC的早期诊断、治疗和预后判断方面较单独SCC⁃Ag检测更有应用前景。

3　特殊的标记物——VEGF

VEGF为1989年由Gospodarowicz等［44］从牛垂体滤泡细胞培养液中分离出的一类能选择性促进血管内皮细胞分裂的糖蛋白，可由血管内皮细胞、巨噬细胞、纤维母细胞、平滑肌细胞等组织细胞以及各种肿瘤细胞分泌。VEGF有6个亚型，VEGF⁃A、VEGF⁃B、VEGF⁃C、VEGF⁃D、VEGF⁃E和胎盘生长因子（placental growth factor，PIGF）。其中，VEGF⁃A和VEGF⁃C在头颈部鳞癌的转移过程中发挥了重要作用［45］。研究发现，VEGF在正常人多种组织中不表达或少量表达，在低度恶性的肿瘤中不表达或表达很低，而在恶性程度较高的肿瘤中表达较强［45-46］。VEGF可以自分泌或旁分泌作用于血管内皮细胞，促进细胞生长和扩散；同时肿瘤内相对缺氧的环境可通过刺激VEGF分泌，促进血管生成，因而与多种肿瘤的转移、预后及复发相关［7，43］。研究证实OSCC患者血清VEGF表达阳性与区域淋巴结转移和患者临床分期密切相关，OSCC中VEGF的表达上调可能与肿瘤血管生成和疾病的严重程度相关，对OSCC进展有一定的预测作用［45-46］。

EGFR是人表皮生长因子受体（human epider⁃mal growth factor receptor，HER）家族成员之一，广泛存在于各种组织中，主要在上皮细胞表达。研究表明，EGFR在90%以上的头颈鳞癌患者中都有过度表达，EGFR的表达与肿瘤进程相关，并预示更差的预后，且检测出EGFR阳性的患者预后明显差于EGFR表达阴性患者［47］。EGFR可通过调节VEGF水平影响肿瘤血管生成促进肿瘤的转移，而淋巴内皮细胞的生长与血管内皮细胞相似，均受HER调控，因此可以推断EGFR通过促进淋巴管上皮细胞增生与淋巴结转移相关，用于对OSCC患者预后的判断，但是其确切的机制尚不清楚。

在对血清中多种标记物联合检测的研究中发现，OSCC患者血清SCC⁃Ag、EGFR和CyclinD1水平明显高于健康对照组。在单独检测时，EGFR的敏感度和特异性最高（表1）；任何2个标记物联合检测时，EGFR和CyclinD1联合检测的敏感度、特异性和准确性最高（表1），而增加检测SCC⁃Ag并不能提高检出率。因此，EGFR和CyclinD1可作为潜在的OSCC的TM，两者联合检测对OSCC有一定的辅助诊断价值，而血清中SCC⁃Ag虽然敏感度不高（表1），但是术后血清中水平显著下降，提示SCC⁃Ag水平变化可用于OSCC的动态监测［48］。在检测OSCC患者血清中SCC⁃Ag、CEA、VEGF和TSGF水平时，又发现其敏感度和特异性分别为76.92%和77.42%［41］（表1）。多种标记物联合检测的特异性虽然有一定降低，但其敏感度升高。目前还未发现特异性和敏感度均十分理想的TM，因此，在临床工作中，可以分别单独和联合检测TM，先用特异性较高的TM进行初筛，再通过多种TM的联合检测提高检测敏感度，协助诊断。

4　问题与展望

以肿瘤相关抗原作为TM，通过血清学对肿瘤进行早期检测一直是研究的热点，并在其他一些肿瘤中取得了显著的效果。OSCC特异性的TM，一方面有助于早期诊断OSCC，从而及时对肿瘤进行治疗，大大提高患者的疗效；另一方面，通过定期检测各种TM的动态变化，从而为监测肿瘤的复发和转移及判断预后提供依据。在OSCC中，有关TM应用的报道很少，OSCC特异性的TM也不明确。因此，需要进一步的研究去寻找和筛选OSCC特异性的TM。

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综述

Investigation on the tumor markers of oral squamous cell carcinoma

SHAO Tingru，ZHAO Meng，LV Xiaozhi
（Department of Oral & Head and Neck Surgery of Nanfang Hospital Affiliated to Southern Medical Univesity，Guangzhou，Guangdong，China，510515）

［ABSTRACT］Oral squamous cell carcinoma (OSCC) not only endangers patients’lives, but also effects their cosmetic appearances, and quality of lives. Despite improvements in therapeutic approaches such as comprehensive therapies with operation, radiotherapy, and chemotherapy, the 5⁃year overall survival rates for patients with late⁃stage tumorsare between 40% and 50%. However, for patients with early⁃stage tumors, the 5⁃year overall survival rates rise to 85.4%. Accordingly, early detection of OSCC is sorely needed to improve patients’outcomes. It is confirmed that suitable tumor markers (TM) are essential for early diagnostic and monitoring of malignant tumors in early stages. However, there are few literature reported. In this paper, specific tumor markers which are helpful for early diagnosis, treatment and prognosis in patients with OSCC will be discussed.

［KEY WORDS］Oral cavity；Squamous cell carcinoma；Tumor marker

基金项目：国家自然科学基金（81472536）；广东省自然科学基金（S2011010003852）；广东省科技计划（2012B031800139）；

通讯作者：吕晓智，E⁃mail：lxzsurgeon@126.com