遗传性结直肠癌基因检测及其在临床上的应用规范化问题

姜烈君　陆晓旭　黄华艺，2



遗传性结直肠癌基因检测及其在临床上的应用规范化问题

姜烈君1陆晓旭1黄华艺1，2

［摘要］遗传性结直肠癌是一类多因素遗传特征家族性疾病，包括Lynch综合征、家族结直肠腺瘤性息肉和MYH相关性息肉，约占所有结直肠癌的5%。Lynch综合征（又称遗传性非息肉性结直肠癌）是因无效的错误配对修复（mismatch repair，MMR）而导致微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）的一系列相关癌症，常由MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）突变引起。家族性结直肠腺瘤性息肉（familial adenomatous polyposis，FAP）是APC基因突变引起的广泛性结肠息肉病。而MUTYH基因突变可引起MYH相关性息肉（MYH⁃associated polyposis，MAP）。为了规范对遗传性结直肠癌的分子诊断技术流程，美国医学遗传学和基因组学会制定检测大纲以供各相关实验室参考。本文对该大纲进行归纳并结合我国的大纲进行讨论。

［关键词］遗传性结直肠癌；家族性腺瘤样息肉；Lynch综合征；MYH相关性息肉；基因检测

作者单位：1.广西壮族自治区人民医院检验科，广西，南宁530021
2.美国罗斯威尔帕克癌症研究所肿瘤外科，纽约，布法罗14263

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）可分为散发性、家族性或遗传性几种特征。约20%～30% CRC为多因素遗传特征家族性疾病，因遗传获得的高度外显率单基因突变约占所有CRC的5%。Lynch综合征、家族结直肠腺瘤性息肉（familial adenoma⁃tous polyposis，FAP）和MYH相关性息肉（MYH⁃associated polyposis，MAP）为3种常见遗传性CRC，约占所有CRC的5%。随着分子诊断技术水平的发展和测序成本的降低，遗传性CRC基因的临床检测发展迅速。为帮助临床发现和确诊遗传性CRC患者群体，美国医学遗传和基因组学会（American College of Medical Genetics and Genom⁃ics，ACMG）与美国病理学家学会（College of American Pathologists，CAP）于2014年发布了遗传性结直肠癌基因诊断技术标准和大纲［1］。本文就指南中遗传性CRC突变基因的检测策略、方法、结果解释进行概括，并结合我国的相关标准进行讨论。

1　Lynch综合征的基因检测

Lynch综合征为遗传性CRC的常见类型，占所有CRC的3%，常伴其他肿瘤且80%的病例可发展成CRC，平均发病年龄为61岁，为常染色体显性遗传。多数患者自父母获得某个突变的错误配对修复基因（mismatch repair，MMR）［2］。MMR蛋白在细胞周期调控和遗传物质维护中发挥重要作用，MMR缺失或缺陷导致组织特异性肿瘤的易感性大大增加。MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）突变为常见的4种致病基因，其他基因（PMS1、TGFBR2、MLH3、EpCAM、BRAF）突变也可见，任何一种MMR基因缺失均可导致Lynch综合征。在肿瘤组织中，MMRs基因突变导致高频微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）［3］。但有MMR基因突变的易感个体，可能终身都不会患CRC。

MMR基因突变可发生于任何种族，4种基因中有多达2 000多种不同突变类型，其中MLH1基因875个、MSH2基因860个、MSH6基因290个、PMS2基因111个。突变类型有错义、无义、剪接位点或调节类型。大片段缺失分别占MLH1和MSH2突变的5%～10%和17%～50%。鲜见MSH6 和PMS2大片段缺失和重复，未发现突变热点。我国对MMR基因的突变情况也有报道。聂辰等［4］对北京地区94例结直肠癌患者的组织标本研究发现遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch综合征）的发病率为13.83%，MSH2基因突变所占比例达84.62%，与遗传性非息肉病性结直肠癌国际合作组织提供的数据（40%）相比高于世界每年新发病例的水平，且MSH2基因突变致病尤为突出。刘晓红等［5］对100例连续的结直肠癌患者进行Lynch综合征的初步筛查，结果发现9%的病例出现MMR蛋白缺失表达，以MLH1和MSH2蛋白缺失表达为主，1例患者存在BRAF突变。

1.1检测标准

ACMG制定的检测标准为符合以下任何一项者，需进行MSI检测：（1）50岁以下CRC患者；（2）同时或异时CRC或有其它遗传性非息肉CRC相关肿瘤；（3）60岁以下CRC患者，伴肿瘤浸润淋巴细胞；（4）CRC及一代亲属中有50岁以下CRC或遗传性非息肉病变CRC相关肿瘤诊断史；（5）CRC且2个一代或二代亲属中有50岁以下CRC或遗传性非息肉病变CRC相关肿瘤诊断史。我国于2004年发布了中国人遗传性大肠癌的筛检标准［6］：家系中至少有2例组织病理学明确诊断的CRC，其中的2例为父母与子女或同胞兄弟姐妹的关系，并且符合以下一条：（1）至少1例为多发性大肠癌患者（包括腺瘤）；（2）至少1例大肠癌发病早于50岁；（3）家系中至少1人患遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC）相关肠外恶性肿瘤（包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管或肾盂癌、卵巢癌、肝胆系统癌）。相比之下，ACMG的筛检范围更广泛，减少漏诊的可能性。

1.2检测策略

2004年我国遗传性大肠癌协作组制定的筛查策略制定了中国人HNPCC家系筛查标准［6］：在实验室条件允许的情况下，符合中国人HNPCC筛检标准的家系均应该进行hMLH1、hMSH2基因的免疫组织化学研究和MSI检测。两者均阴性者，可无需进行突变检测分析；两者之一为阳性者，则需进入下一步的hMLH1和hMSH2基因种系突变（germline mutation）检测分析。而ACMG推荐的检测策略更为详细、实用，流程如图1［1］所示。

ACMG推荐，高度怀疑为Lynch综合症患者需做MMR蛋白免疫组化（immunohistochemistry，IHC）染色和MSI分析。

（1）如果检测结果提示微卫星稳定或低频率微卫星不稳定，且IHC检测结果为有MMR蛋白表达，则无Lynch综合征。

（2）如果检测结果提示高频率微卫星不稳定，IHC结果为MLH1或PMS2缺失，则进行MLH1启动子“C区”的甲基化分析与BRAF基因突变p. V600E检测［7］。BRAF基因突变p.V600E多见于散发性CRC，罕见于Lynch综合征肿瘤患者［8］。因此，如检测到MLH1高甲基化和BRAF突变，则认为是散发性CRC，无需家系分析。如检测结果提示MLH1有高甲基化，但无BRAF突变，正常组织里无高甲基化，则CRC为非MMR缺陷引起；如果正常组织中存在高甲基化，则为遗传性表观突变。如检测结果提示MLH1甲基化正常且无BRAF突变，进一步进行MLH1基因突变检测，如检测到突变则为Lynch综合征，需进行家系分析；如无MLH1基因突变，则再进行PMS2基因检测，有突变则为Lynch综合征，需家系分析，无突变则为Lynch综合征携带未经确认的突变。

（3）如果检测结果提示高频率微卫星不稳定，IHC结果提示MLH2缺失，或MSH6单一缺失或MSH2/MSH6双缺失，则进一步进行MSH2基因突变检测，如有突变则为Lynch综合征，需家系分析；如无突变则进行EpCAM缺失检测，如有突变则为Lynch综合征，需家系分析；无突变者则再进行MSH6基因突变检测，如有突变则为Lynch综合征，需家系分析；无突变则为Lynch综合征携带未经确认的突变。

1.3MMR基因突变检测方法

ACMG规定，检测样本应同时包含肿瘤和正常组织，新鲜冰冻或石蜡包埋的组织均适用。组织切片先行H&E染色以辨别正常和肿瘤组织的边界再进行IHC检测。肿瘤组织提取的DNA用于MSI检测，血液中提取的DNA可作为正常对照。除PMS2基因外，可用石蜡包埋的组织提取的DNA进行MMR基因突变分析。从病人血液中提取的DNA用于测序分析。

1.3.1MMR蛋白IHC检测

IHC适用于所有4种MMR基因表达产物分析并应同时对其进行检测。观察MMR基因蛋白在细胞核和邻近非肿瘤组织中的表达情况，结果以MMR基因蛋白存在（阳性）或缺失（阴性）表示。这与我国的标准的模式不同，即把缺失表达MMR蛋白的定为阳性结果，正常表达MMR蛋白的定为阴性结果。

1.3.2MSI检测方法

用PCR检测MSI，可使用美国国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）的微卫星重复序列组套BAT25、BAT26、D2S123、D17S250和D5S346。不建议用BAT26评估Lynch综合征高危人群，因为BAT26稳定性也见于Lynch综合征微卫星不稳定性肿瘤中，特别是大片段MSH2缺失。BAT25和BAT26可在同一基因座上呈多态性，因此归类为MSI阳性并不正确。

1.3.3MMR基因的突变检测

MMR基因突变分子检测为Lynch综合征的确诊方法。

我国2004年大纲推荐用聚合酶链反应单链构象多态（polymerase chain reaction⁃single strand con⁃formation polymorphism，PCR⁃SSCP）或变性高效液相色谱分析（denaturing high performance liquid chromatography，DHPLC）法，或直接进行DNA序列测定。如上述方法检测结果阴性，需考虑大片段缺失的检测。

ACMG推荐PCR法检测MMR点突变，数套引物、PCR条件以及分离检测方法详见文献［1］。dbSNP数据库建立135及1000基因组突变数据库定期更新人类基因组SNPs。实验室应每年在最低引物量的情况下检测SNPs的出现情况。

用靶向突变检测技术检测BRAF基因p.V600E错义突变，如限制酶切技术、等位基因特异性引物延伸技术，或实时荧光定量PCR。用改良重亚硫酸盐处理结合甲基化特异荧光定量PCR，分析MLH1启动子C区甲基化，检测甲基化和非甲基化基因座。

Sanger测序是对MMR基因的所有编码外显子进行突变检测的金标准，在PMS2突变检测时可用功能基因特异引物长链PCR来克服假基因的干扰。下一代测序（next generation sequencing，NGS）可高通量、低成本地对CRC相关基因进行测序，但PMS2因假基因存在不能用NGS测序。NGS无法检测所有目的区（如外显子缺失或重复），只能用Sanger测序和其它方法弥补。对NGS中临床意义未明的序列变异，遵循ACMG对序列变异的解释。家系研究可阐明错义突变属病理性或良性特征。

检测大片段缺失的主要方法为Southern blot和多重连接依赖的探针扩增技术（multiplex ligation⁃dependent probe amplification，MLPA）。MLPA可有效检测2个或多个连续外显子缺失，通过一个缺失外显子可推断其他外显子缺失。若MLPA是初始方法，则Southern blot或实时定量PCR法作为确认方法。其它检测大基因重排的方法包括多重扩增探针杂交法和实时定量PCR。

基因靶向的基于阵列比较基因组杂交技术（array⁃base comparative genomic hybridization，aCGH）检测单个或多个外显子缺失和重复：aCGH使用多重探针，灵敏度极高，克服了MLPA法中因SNPs引起的基因座信号丢失的缺点。假阳性结果可由引物、探针或限制性核酸内切酶消化位点引起的SNP造成。证实真阳性通常需使用另一种缺失检测方法，可用Southern blot和MLPA对同一基因进行缺失分析，也可用定量PCR分析。搜索GenBank dbSNP数据库和选择无SNP的引物及探针位点可消除假阳性。通过测序可容易地检测到该外显子的SNP。对于单一外显子缺失，可通过第2种方法使用相同引物，检测另一区域的序列来证实，如实时定量PCR可作确证方法。

EpCAM基因缺失：常见EpCAM基因的3’端缺失，缺失引起MSH2基因体细胞超甲基化，因为这2个基因在2号染色体上毗邻。由EpCAM基因缺失引起的肿瘤，IHC分析证实有高频MSI和MSH2或MSH6缺失。对IHC发现的MSH2或MSH6缺失，可用Southern blot、MLPA和基因靶向的aCGH检测EpCAM基因的3’端缺失。

1.4结果解释

1.4.1IHC结果

MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）染色结果报告为“某某蛋白存在（阳性）”、“某某蛋白缺失（阴性）”、或“无法解释”。“无法解释”是指作为内标用的阳性对照品不染色（阳性对照物显阴性结果）的阴性结果的肿瘤标本。不推荐定量解释。

1.4.2PCR法检测MSI

报告应包括微卫星分析板的分析结果和每个基因座的结果。若MSI不稳定重复序列大于或等于40%则报告为：高频微卫星不稳定性（high fre⁃quency of micro⁃satellite instability，MSI⁃H）；若MSI不稳定重复序列小于40%则报告为：低频微卫星不稳定性（low frequency of micro⁃satellite instability，MSI⁃L）；未检测到不稳定重复序列则报告为微卫星稳定（micro⁃satellite stable，MSS）。MSI⁃H提示Lynch综合征易感。

1.4.3MMR基因的突变检测

报告应包括基因名、突变（核苷酸位置）、氨基酸改变、缺失或插入，以及转录产物数量。如有改变应注明：有害（病理性的）、良性或结果未明的改变。

2　家族性腺瘤性息肉病（familial adenoma⁃tous polyposis，FAP）基因检测

FAP易转化成CRC，占所有CRC的1%。该病以大量结直肠腺瘤息肉（〉100颗）为特征，平均发病年龄16岁，为染色体显性遗传病。FAP曾被认为是Gardner综合征。渐弱型腺瘤息肉病（attenuated ad⁃enomatous polyposis，AFAP）以结肠息肉少（平均30颗）和发病时间晚（平均发病年龄为40岁）为特征。FAP、AFAP和Gardner综合征均由腺瘤性息肉病基因（adenomatous polyposis coli，APC）的种系突变引起。APC为抑癌基因，正常APC蛋白与细胞粘附和微管聚合有关。APC功能丧失导致癌基因c⁃myc、cyclin⁃D和其它靶基因的异常转录。无论被检者父母、同胞是否患该病，若继承2种隐性遗传MUTYH突变基因，其可患腺瘤性息肉。

APC基因种系突变达1 500多种。大部分为点突变，包括核苷酸置换、缺失或插入，多数APC突变可产生终止密码，翻译出无功能的“截短蛋白”。少数突变为错义突变，诱导FAP发生。约20%种系突变包含大范围缺失、插入和复杂的基因重排。APC基因突变存在民族差异，我国珠珠［9］等对云南5个FAP家系APC基因突变研究，用DNA测序法查出1个家系的APC基因密码子1196S＞SX突变，云南省少数民族家系APC基因的突变率不高。

FAP新突变率已高达20%，突变检测可评估遗传风险，但不能明确特定突变与临床表型的关系，无法指导FAP临床诊疗。APC基因的p.I1307K错义突变可增加CRC的易感性（10%～20%）［10］，建议存在此突变的个体进行早期筛查。p.E1317Q错义突变可能与结直肠腺瘤及CRC易感性相关。

2.1检测标准

ACMG的检测标准为：（1）小于40岁诊断为CRC的患者；（2）一级亲属诊断为CRC的患者；（3）其他的腺瘤或肿瘤患者。FAP测试： 100颗显性遗传腺瘤性息肉；AFAP测试：10～100颗显性遗传腺瘤性息肉。我国遗传性大肠癌协作组制定的检测指征：大肠内弥漫腺瘤性息肉，100颗以上；或腺瘤性息肉不足100颗者，伴有家族史或先天性视网膜色素上皮肥厚。ACMG的检测标准更为宽泛。

2.2检测策略

2004年我国遗传性大肠癌协作组制定的检测策略［6］：被诊为FAP者应进行APC基因的突变检测。ACMG推荐FAP/AFAP综合征检测的方案如图2［1］所示：使用APC基因全序列检测FAP。若突变检测阳性，诊断为FAP/AFAP；对于高危家庭成员，可提供遗传咨询。若突变检测阴性，则进行大片段基因重排检测。可能存在所采用的检测方法未能检测到患者的APC基因突变，应考虑MAP测试（对无或弱的FHx以及较少息肉的患者很重要）。

2.3检测方法

2.3.1点突变检测

涉及PCR法、引物设计、PCR产物、基因筛查、Sanger测序和NGS。大部分APC基因突变是点突变，直接测序法灵敏度最高，大部分实验室把DNA直接测序（Sanger和NGS）列为标准方法。

2.3.2大范围突变检测

可用基因靶向aCGH分析方法。

2.4结果解释

约80% FAP发生基因突变，FAP基因突变检测阳性结果可诊断CRC。APC基因突变检测用于疾病诊断和发病前期的筛查，外显率100%。用于产前诊断要求有患病家族史，样品为羊水细胞和绒毛膜。

3　MYH相关的结直肠息肉（MYH⁃associat⁃ed polyposis，MAP）基因检测

MYH相关息肉是由MUTYH基因的双等位基因突变引起，这种突变的个体60岁时患CRC的外显率高但不全是CRC，为常染色体隐性遗传，通常无确切家族史。MAP引起的CRC约占所有CRC 的0.7%，占家族性或早发CRC（息肉数量〈15～20颗）的2%。MAP患者息肉数量不固定，双等位基因突变在息肉数15～100颗的患者中占30%，在息肉数大于100的患者中达7%，双等位基因突变也见于无息肉患者。由于MAP家族史不显著，AFAP、FAP新突变的发生率高，多腺瘤息肉患者应同时检测MUTYH和APC基因突变。

MUTYH是碱基切除修复基因，在DNA复制时，MUTYH通过切除与8⁃羟鸟嘌呤错配的腺嘌呤残基修复DNA。含MUTYH等位基因突变的肿瘤组织有大量的APC基因体细胞突变。MUTYH基因突变见于多数种族中，特定种族存在若干主要突变，如p.Y90X和p.E499X，国内尚未见有报道。目前已知100多种MUTYH基因突变，约有1%～2%普通人群携带MUTYH基因突变［11］。

3.1检测标准

（1）诊断为CRC，年龄在40岁以下；（2）息肉数量10颗以上，且APC基因突变检测阴性；（3）有CRC家族史且属隐性遗传，包括伴随息肉和无息肉的CRC。

3.2检测策略

MAP综合征的推荐检测方案如图2［1］所示：建议在进行MUTYH基因全序列检测前先进行p.Y165C和p.G382D检测。若检测到等位基因突变，可诊断为MAP，为后代和亲属提供测试以确定携带者。若2种突变检测均阴性，则根据临床表现及家族史决定是否行MUTYH基因全序列检测。若检测到一种杂合子突变，下一步则进行MUTYH基因全序列检测。如检测到等位基因突变可诊断为MAP；如检测到一种杂合子突变，病人至少为MAP的携带者，此时可能存在所使用的测试方法无法检测出MUTYH突变，考虑进行FAP检测，为亲属提供筛查与遗传咨询；如阴性，根据FHx与临床表现筛查，考虑进行FAP检测。

3.3检测方法

大部分MUTYH基因突变为点突变，包括无义、错义和小片段插入或缺失。在MUTYH基因中未见大的缺失或复制被报道。

用PCR法检测点突变。限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism，RFLP）是检测p.Y165C和p.G382D突变最常用的方法。高压液相色谱、焦磷酸测序和等位基因特异引物伸展等技术也可用于p.Y165C和p.G382D突变检测。多数靶向方法对MUTYH基因突变的检测率非常灵敏，可达99%。意义未明的SNPs与突变极为相似，可导致结果假阴性。也可用Sanger测序和NGS检测点突变。MUTYH基因全序列检测可检出高达99%的突变，Sanger测序法不适用于检测杂合子单个外显子以及多个外显子缺失和重复。

3.4结果解释

MUTYH基因突变检测用于疾病确诊及携带者检查。对于杂合子若共同突变中只有一项阳性，或突变检测阴性，则行MUTYH基因测序。

4　报告格式和其它

分子遗传学测试报告应该提供如下信息：病人和医生的信息、测试操作者、测试结果和解释、进一步的建议和补充信息。理想的报告模板，应该包含基因名字、突变的核苷酸位置、氨基酸的改变、缺失或插入和转录物数量等，还要注明所发现的改变属病理性、无害或目前无法解释。设计分子遗传学测试报告模板，旨在提高临床决策，让实验室和开单临床医师之间更有效地沟通，并评估使用该模板生成的分子检测报告的实用性和有效性。

5　小结

对于可疑的遗传性结直肠癌家系来说最好的方法是通过分子遗传学检测证实这个家族中是否具有遗传性结直肠癌胚系突变，然后将家系资料交给肿瘤遗传学专家和相关人员进行远期评价，一旦遗传性结直肠癌得到确诊，家族中患病高危人群应该得到重视，予以早期、连续监测和早期手术有重要意义。而对已有临床症状体征的患者，进行分子遗传学检测对诊断起确定作用。虽然我国遗传性大肠癌协作组制定了遗传性CRC筛检标准的实施方案，但不够全面和详细，ACMG关于遗传性结直肠癌的分子遗传学检测的指南，对检测策略和检测方法进行了详细讨论。尽管遗传性结直肠癌筛查检测的临床实施关键的问题已经解决，但是，测试方法无法检测出来的突变及携带未经确认的突变的具体临床应用还需要研究者们进一步交流完善。

参考文献

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讲座

Genetic testing of inherited colorectal cancer and its laboratory standards in clinical application

JIANG Liejun1，LU Xiaoxu1，HUANG Huayi1，2
（1. Department of Laboratory Medicine，the People’s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region，Nanning，Guangxi，China，530021；2. Department of Surgical Oncology，Roswell Park Cancer Institute，Buffalo，New York，USA，14263）

［ABSTRACTS］Inherited colorectal cancer (Lynch syndrome, familial adenomatous polyposis, and mut Y homolog (MYH)⁃associated polyposis) is a type of multifactor inherited familial diseases which accounts for about 5% of all colorectal cancers. Lynch syndrome is typically recognized as an assemblage of associated cancers characterized by defective mismatch repair (MMR) leading to microsatellite instability (MSI) usually caused by the mutation of the MMR gene (MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2). Familial adenomatous polyposis (FAP) is caused by mutations in the APC gene while MYH⁃associated polyposis (MAP) is caused by mutations in the MUTYH gene. In order to assist clinical laboratories to develop and validate testing for this group of inherited colorectal cancers in China, this paper discusses the technical standards and guidelines for genetic testing of inherited colorectal cancer established by China’s peers in reference to the standards and guidelines developed by American College of Medical Genetics and Genomics.

［KEY WORDS］Inherited colorectal cancer；Familial adenomatous polyposis；Lynch syndrome；MYH⁃associated polyposis；Genetic testing

通讯作者：黄华艺，E⁃mail：Huayi.Huang@Roswellpark.org