通脉养心丸治疗期前收缩随机双盲安慰剂平行对照多中心临床研究

尹倚艰，徐贵成，刘　坤，王　洋

通脉养心丸治疗期前收缩随机双盲安慰剂平行对照多中心临床研究

尹倚艰，徐贵成，刘坤，王洋

中国中医科学院广安门医院(北京 100053)

摘要：目的观察通脉养心丸治疗期前收缩的疗效及安全性。方法将入选的期前收缩病人随机分为试验组(174例)和对照组(68例)。试验组给予通脉养心丸，对照组给予通脉养心丸模拟剂。疗程4周。观察治疗后24 h时AECG期前收缩次数和中医证候等疗效及安全性。结果治疗后期前收缩疗效试验组显效率35.09%，有效率19.30%；对照组显效率28.79%，有效率24.24%；组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，但试验组显效率高于对照组。24 h期前收缩次数两组均较疗前有明显下降(P<0.05)，但组间比较无统计学意义(P>0.05)。中医证候疗效试验组显效率23.56%、有效率58.05%，明显优于对照组显效率4.41%、有效率26.47%(P<0.05)。治疗后两组血常规、尿常规、肝肾功能检测无明显异常变化，无严重不良事件发生。结论通脉养心丸治疗期前收缩(气阴两虚证)安全有效。

关键词：期前收缩；通脉养心丸；中医证候；心悸；怔忡

期前收缩是临床常见的心律失常之一，以其临床特点有功能性与器质性之分，有室上性与室性之别。西医治之重在诊治原发病基础上找出诱因、缓解症状、减少发作，然常用抗心律失常药物的副反应及不良反应又不同程度地限制了其应用。中医以“心悸”“怔忡”辨证施治，具有理论深远，临床经验丰富，改善症状明显，有效减少发作以及不良反应少等优势，正在步入从“抗律”到“调律”的思维转变与临床路径。通脉养心丸以其益气养阴，通脉止痛之功用，展示了良好的疗效与代表性。现就2009年4月—2010年9月由中国中医科学院广安门医院等8家医院进行的通脉养心丸治疗期前收缩随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床研究做一总结，以示其效。

1资料与方法

1.1期前收缩西医诊断标准参照《临床心电图学》、《中药新药临床研究指导原则第二辑》制定[1-3]。

1.2期前收缩临床分级标准采用24 h动态心电图(AECG)或每天固定时间心电示波或监护观察30 min。轻度：病人无明显症状，平均每分钟过早搏动≤5次。中度：平均每分钟5次以上，或呈二、三联律。重度：有多源性，或连续2个以上过早搏动，或R波在T峰上，而Q-T延长者。

1.3期前收缩气阴两虚证辨证标准参照卫生部《中药新药临床研究指导原则(第二辑)》制定[2]。主症：胸闷、心悸。次症：气短、乏力、头晕、口干。舌脉：舌淡或稍红、少苔，脉沉细或结。具备以上主症，次症2项或以上，结合舌脉即可诊断。

1.4中医证候记分法以证候轻重主症记0～9分不等，次症记0～3分不等。

1.5纳入标准符合期前收缩西医诊断标准，24 h动态心电图检测期前收缩>720次；中医辨证为气阴两虚证病人；年龄18岁～70岁，性别不限；自愿接受该药治疗，并签署知情同意书。

1.6排除标准重度心律失常、合并室上性或室性心动过速；合并重度心、肺功能不全、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病、精神病病人；由药物、精神因素、电解质紊乱或其他系统疾病(如贫血、甲状腺功能亢进等)导致的期前收缩；合并疾病如高血压病、糖尿病等控制不良者；正在接受具有抗心律失常作用的药物治疗者；肝、肾功能指标异常者；妊娠或哺乳期妇女；过敏体质或已知对试验药组分过敏者；近1个月内参加其他临床试验的病人。

1.7一般资料两组病人入组时性别、年龄、身高、体重、心率、血压、期前收缩程度和类型、合并疾病、24 hAECG期前收缩次数、中医证候总积分和1 h最多期前收缩次数等一般资料比较，组间差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1、表2、表3。

表1　两组一般资料比较

表2　两组受试者基本病史情况　例(%)

表3　两组治疗前病情情况

1.8治疗方法采用随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验。试验组口服通脉养心丸，一次40粒，一日2次。对照组口服安慰剂(通脉养心丸模拟剂)，一次40粒，一日2次。连续服用4周。合并用药： 对临床观察开始前即已有的合并疾病所必需继续使用的药物或其他治疗，应详细记录药名、用法、用量和时间等，以便总结时加以分析和报告。除规定用药外，试验期间禁止使用一切与试验药物效用相同的中西药物或其他疗法。

1.9观察指标体温、心率、呼吸、脉搏、血压。血常规、尿常规，肝功能、肾功能。可能出现的不良事件。治疗前和治疗后24 hAECG期前收缩次数变化、中医证候疗效。单项症状变化、1 h最多期前收缩次数变化。

1.10疗效评定标准参照卫生部《中药新药临床研究指导原则(第二辑)》制定[2]。

24 h AECG期前收缩次数疗效判定。显效：期前收缩消失或减少90%以上；有效：期前收缩减少50%以上；无效：未达到有效水平。中医证候疗效。显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%；无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%。

1.11统计学处理采用SAS8.2统计分析软件，治疗前数据描述和两较组间的比较采用χ2检验或确切概率计算、t检验和非参数检验；两组主要疗效指标比用中心效应的CMH方法；两组次要疗效指标比较采用χ2检验或确切概率计算、t检验和非参数检验；不良反应发生率的比较采用χ2或Fisher确切概率法。

2结果

2.1主要指标疗效

2.1.1期前收缩试验组显效率35.09%，有效率19.30%，无效45.61%，对照组显效率28.79%、有效率24.24%，无效46.97%，两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.1.224 h期前收缩次数变化两组期前收缩总次数均较疗前有明显下降(P<0.05)，但组间下降值变化无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4　24 h期前收缩总次数(±s)

2.1.3中医证候疗效治疗后试验组显效率23.56%，有效率58.05%，无效率18.39%；对照组显效率4.41%，有效率26.47%，无效率69.12%，两组间疗效差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2次要指标疗效治疗后试验组各中医单项症状(胸闷、心悸、气短、乏力、头晕及口干)的改善情况均明显优于对照组(P<0.05)。 1 h最多期前收缩次数变化分析： 疗后两组1 h最多期前收缩次数均较疗前有明显下降(P<0.05)，但组间下降值变化的差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3安全性分析试验组发生1例不良事件，发生率为0.60%，对照组发生1例不良事件，发生率为1.56%，均为“胃肠胀气”，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。无严重不良事件(SAE)发生。

3讨论

心律失常是临床常见病，隶属于中医“心悸”“怔忡”范畴，多因气血阴阳亏虚，痰饮瘀血阻滞，心脉痹阻，心失所养而致，病性为本虚标实。轻者无明显不适，或偶感心悸气短。重者心悸怔仲，悸动不安，伴有胸闷憋气，甚者呼吸急促，血压下降，直至晕厥。据其发病原因、诱因、临床表现、伴随疾病以及相关检查，一般有功能性与器质性、快速性与缓慢性之分。临床用于抗心律失常的西物大多针对快速性心律失常，虽有疗效但长期应用的负性肌力、负性传导、致心律失常以及心脏外的不良反应，在一定程度上限制了其应用。因此，具有多层次、多靶点、广谱抗心律失常、疗效显著、不良反应少特点的中药制剂近年来受到临床关注[4-5]。

通脉养心丸系天津中新药业集团股份有限公司乐仁堂制药厂研制生产，并已经通过国家食品药品监督管理局批准(批准文号：国药准字Z12020531)上市的中药复方品种。该药由甘草、地黄、党参、麦冬、五味子、制何首乌、阿胶、龟甲(醋制)、鸡血藤、桂枝、大枣等药组成，具有益气养阴，通脉止痛之功效，临床上已广泛用于冠心病心绞痛、心律失常的治疗。通脉养心丸处方由炙甘草汤与生脉散加减化裁而来，是经典名方与临床经验的有机组合。方中甘草、地黄为君，益气养阴，使心气充则主血有权，阴血旺则神明君安；《本草汇言》有云：“甘草，和中益气，补虚解毒之药也。健脾胃，固中气之虚羸，协阴阳，和不调之营卫。故治劳损内伤，脾气虚弱，元阳不足，肺气衰虚，其甘温平补，效与参、芪并也。”《名医别录》谓地黄“补五脏内伤不足，通血脉，益气力”。党参、麦冬、五味子合为生脉散，乃益气养阴、敛汗生脉之名方，具有扩张冠脉、增加冠脉血流量、改善心功能、抗心律失常等功效，再配以制何首乌共为臣药，益气滋阴，充养血脉，使气有所依，神有所附，助君药以统血脉；阿胶、龟甲、鸡血藤为佐，育阴养血，补肾填精，通脉止痛，使水火既济，心肾融通；桂枝、大枣为使，温通经脉、调和诸药。总之，通脉养心丸益气养阴为主，强调气血调和，气为血帅，血为气母的作用。既重视气血阴阳平衡，兼顾补与通的燮理，亦重视心、脾、肾的协调统一在心血管疾病中的作用。

临床观察显示，通脉养心丸治疗期前收缩试验组显效率35.09%，高于对照组28.79%，治疗后两组24 h期前收缩总次数均较疗前明显减少，但差异均无统计学意义(P>0.05)，可能与样本量有关，表明通脉养心丸对期前收缩具有一定疗效。同时，通脉养心丸在改善中医证候方面具有明显优势。试验组中医证候显效率、有效率明显优于对照组(P<0.05)。且试验组疗后2周、4周中医证候积分均较疗前有明显下降，并优于对照组，差异有统计学意义。

王怡等[6]研究表明，通脉养心丸对大鼠缺氧损伤的心肌细胞能够显著提高超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽酶(GSH)活性，降低丙二醛(MDA)及炎性因子IL-6、IL-1β浓度。具有抗氧化、抗炎、抗心肌细胞缺氧损伤作用。蔡小军等[7]研究显示，通脉养心丸能显著缩短盐酸肾上腺素所致心律失常潜伏期及持续时间，降低心律失常发生率，并能提高血清SOD活力，降低MDA含量，具有抗肾上腺素所致大鼠急性心律失常作用。 通脉养心丸治疗期前收缩(气阴两虚证)安全有效。能够减少24 h期前收缩总次数和1 h最多期前收缩次数，明显改善中医证候，减轻胸闷、心悸、气短等症状。至疗程结束，未发现血、尿常规及肝肾功能的异常变化，无严重不良事件发生。

参考文献：

[1]黄宛.临床心电图学[M].第5版.北京：人民卫生出版社，1998：265-297.

[2]中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则(第二辑)[M].北京：卫生部出版社，1995：91-94.

[3]中华人民共和国卫生部药政局.新药(西药)临床研究指导原则汇编[M].北京：卫生部出版社，1993：45-46.

[4]谷春华，吴以岭，田书彦，等.参松养心胶囊对冠心病室性早搏疗效及心脏自主神经功能的影响[J].中国中西医结合杂志，2005，25(9)：783-786.

[5]李珂，孙兰军，高克俭，等.通脉养心丸治疗冠心病室性早搏(气阴两虚证)多中心临床研究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2010，8(4)：401-403.

[6]王怡，张玲，肖扬，等.通脉养心丸对缺氧诱导心肌细胞损伤炎症因子及氧化应激的影响[J].中医杂志，2011，52(4)：326-328.

[7]蔡小军，王怡，胡利民，等.通脉养心丸抗肾上腺素急性心律失常作用[J].天津中医药大学学报，2009，28(3)：133-135.

(本文编辑王雅洁)

通讯作者：徐贵成，E-mail：xuguicheng8005@126.com

中图分类号：R541.7R256.2

文献标识码：B

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.10.022

文章编号：1672-1349(2016)10-1123-04

(收稿日期：2015-10-19)

·心血管病临床观察/研究·