痰瘀型代谢综合征合并冠心病病人脂联素和胰岛素抵抗的关系

鹿小燕，高永红，李　耿，孙逸坤，肖玉娟

痰瘀型代谢综合征合并冠心病病人脂联素和胰岛素抵抗的关系

鹿小燕1，高永红2，李耿1，孙逸坤2，肖玉娟1

1.中日友好医院中西医结合心内科、心血管中心实验室(北京100029)；2.北京中医药大学附属东直门医院中医内科学重点实验室

摘要：目的 探讨痰瘀型代谢综合征(MS)及合并冠心病(CHD)病人血清脂联素和胰岛素抵抗(IR)的关系。 方法 酶联免疫吸附法测定痰瘀型单纯MS病人(16例)、MS合并CHD病人(17例)、健康对照者(14名)的脂联素和空腹血清胰岛素水平；计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)；收集MS合并CHD病人冠脉造影数据，计算Gensini积分。结果脂联素：MS组为(15.47±8.06) μg/mL和MS合并CHD组为(12.75±3.74) μg/mL，均显著低于健康对照组的(28.40±26.19) μg/mL，有统计学意义(P<0.01)。HOMA-IR分别为1.75±0.98、1.60±0.89，均显著高于健康对照组的1.02±0.15，有统计学意义(P<0.05)。 脂联素与高血压呈负相关；HOMA-IR与糖尿病、高血压病呈正相关。以脂联素为因变量，显示性别、高血压病、高密度脂蛋白(HDL-C)与脂联素具有相关性。 以Gensini积分为应变量的多元逐步线性回归分析提示，Gensini积分与脂联素相关(r2=0.520，P=0.038)。结论 痰瘀型MS合并CHD病人脂联素水平明显降低，且与冠脉狭窄程度明显相关，提示MS和CHD均存在IR，脂联素降低所引起的胰岛素抵抗加重了AS进展，在MS发展为CHD中起到了一定作用，而脂联素的水平可反映胰岛素抵抗和冠心病病情的严重程度，有一定的疾病诊断、预测价值。

关键词：代谢综合征；冠心病；痰瘀；脂联素；胰岛素抵抗；心悸；消渴

代谢综合征(metabolic syndrome，MS )是一组代谢异常起源的致心血管疾病的危险因素聚集，包括腹型肥胖、血脂异常、糖耐量异常、高血压病等，可相互协同共同引起或者加速动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的进程，并增加斑块的不稳定性，导致冠心病(coronary heart disease，CHD)发生，因此MS是CHD极其重要的危险因素，MS病人是冠心病的高危人群。大量研究已证实MS和冠心病的共同病理生理基础是胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)，脂联素(adiponectin)是由脂肪细胞分泌的一种特异性蛋白，在IR的形成过程起到了关键作用。痰瘀与IR的形成密切相关，是MS和冠心病最常见的证候，并贯穿于疾病的始终[1-2]。本研究就痰瘀型MS及其合并冠心病病人血清脂联素的水平、与IR的相关程度及其与冠脉病变的严重程度关系探讨如下。

1资料与方法

1.1临床资料选取2013年6月—2013年12月中日友好医院心血管中心门诊和住院病人，痰瘀型MS 16例，痰瘀型MS合并CHD 17例，健康对照者14名。

1.2诊断标准MS西医诊断标准，参照中华医学会糖尿病学分会2004年修订版；冠心病西医诊断标准参照1979年国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化联合专业组《缺血性心脏病的命名及诊断标准》，MS、冠心病的中医辨证标准均参照《中药新药临床研究指导原则》。

1.3纳入标准年龄35岁～75岁；符合上述诊断标准的痰瘀型MS、MS合并冠心病病人，冠心病病人需在稳定期内，确诊需经过冠状动脉造影或冠脉CTA，或心脏超声提示既往心肌梗死；签署知情同意书。

1.4排除标准急性心肌梗死；血液系统疾病；合并甲状腺功能亢进等内分泌疾病者；肝肾功能不全或肺心病；恶性肿瘤病人；参加其他临床试验者。

1.5临床信息及标本采集记录病人及健康对照者的一般情况(吸烟、饮酒等)、主要伴发疾病、治疗情况、中医症状、一般检测项目。每位受试者脱去外衣和双鞋后，测量身高、体重、腰围、血压、心电图；冠心病病人需根据冠脉造影资料，记录冠脉病变狭窄部位和程度。所有入组者空腹抽取肘静脉血10 mL，5 mL送中日友好医院检验科测定常规生化指标；5 mL以3 500 r/min离心20 min，分离血清，放入-80℃冰箱保存。

1.6观察指标和测定方法生化指标如谷丙转氨酶

(ALT)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、尿素氮(BUN)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、空腹血糖(FPG)，由中日友好医院检验科进行检测。ELISA方法检测空腹血清胰岛素(FINS)、脂联素。试剂盒购自USCN、上海联硕。胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FINS(mIU/L)×FPG(mmol/L)/22.5，该指数越高，表明胰岛素抵抗程度越严重。

Gensini积分(冠状动脉病变程度积分)：采用Gensini评分系统对每支血管病变程度进行定量评定，其评分计算由两部分组成。根据冠状动脉狭窄程度确定基本评分：无任何异常发现为0分，冠状动脉狭窄≤25%为1分，<50%为2分、<75%为4分、<90%为8分、<99%为16分、100%为32 分。根据冠状动脉病变部位确定评分系数：①左冠状动脉主干×5，前降支近段×2.5，中段×1.5，心尖支×1，第一对角支×1，第二对角支×5；回旋支：近段×2.5，钝缘×1，远段×1，后降支×1，后侧支×0.5；②右冠状动脉：近段×1，中段×1，远段×1，后降支×1。以每一冠状动脉的狭窄评分乘以该病变部位的系数，即为该病变的积分(一位病人如有多处病变，则各病变的积分累计总和为该病人冠状动脉病变严重程度的总积分)。

2结果

2.1临床资料3组病人性别分布、年龄具有可比性，差异无统计学意义。腰围：3组呈逐渐递增趋势，健康对照组最低，单纯MS组、CHD合并MS组均高于健康对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。生化指标：3组血ALT、Cr、TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP差异无统计学意义，UA在CHD合并MS组水平最高，与健康对照组比较差异有统计学意义(P<0.01)，与单纯MS组比较差异亦有统计学意义(P<0.01)；空腹血糖单纯MS组最高，与健康对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)，CHD合并MS组虽较健康对照组升高，但差异无统计学意义。详见表1。

表1　单纯MS组、CHD合并MS组与对照组临床特点比较

2.2脂联素、HOMA-IR比较与健康对照组比较，脂联素水平呈逐渐下降趋势，CHD合并MS组最低，差异有统计学意义(P<0.05)。HOMA-IR水平呈逐渐上升趋势，单纯MS组、CHD合并MS组明显高于健康对照组(P<0.05)。FINS水平3组无明显差异。详见表2。

表2　单纯MS组、CHD合并MS组与对照组IR相关指标(±s)

2.3脂联素与心血管危险因素的相关性分析脂联素与性别相关，女性水平低于男性，差异有统计学意义(r=0.346，P=0.017)；与有无高血压呈负相关，有统计学意义(r=-0.347，P=0.017)；与腰围、有无糖尿病、hs-CRP呈负相关，但无统计学意义(r=-0.276，P=0.060； r=-0.286，P=0.052；r=-0.154，P=0.301)。

2.4以脂联素为应变量的多元线性逐步回归分析以脂联素为应变量，性别、吸烟、腹围、有无糖尿病、有无高血压、TC、TG、HDL-C、LDL-C为自变量，进行多元逐步线性回归分析，最终性别、高血压、HDL-C进入回归模型，有统计学意义(r2=0.340，P=0.013；r2=-0.347，P=0.017；r2=0.287，P=0.032)，从标准化系数看，高血压对脂联素的影响最大。

2.5以Gensini积分为应变量的多元线性逐步回归分析CHD合并MS组，以Gensini积分为应变量，性别、吸烟、腹围、有无糖尿病、有无高血压、TC、TG、HDL-C、LDL-C、脂联素、HOMA-IR为自变量，进行多元逐步线性回归分析，显示Gensini积分与脂联素相关，有统计学意义(r2=0.520，P=0.032)。

3讨论

脂联素是由脂肪细胞分泌的一种特异性蛋白，具有保护血管内皮、抗炎、抗AS的功能，同时还具有抗糖尿病、维持胰岛素敏感性等作用。 Hotta等[3]研究报道，血浆脂联素水平在CHD病人中显著降低。Nakamura等[4]报道，急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)较稳定型心绞痛病人及健康对照者血浆脂联素水平更低，提示低脂联素血症不仅是CHD的一个独立的不同于其他传统心血管疾病的危险因素，而且与ACS的发病发展有关。

本研究结果显示：单纯MS组、CHD合并MS组病人的脂联素水平与健康对照组比较均有明显降低，尤其CHD合并MS组脂联素水平更低。冠状动脉造影(CAG)是诊断冠心病的金标准，而Gensini 评分是CAG基础上最全面的AS评价指标，同时反映冠脉狭窄的严重程度。本研究显示，CHD合并MS组病人脂联素水平与Gensini 积分有明显的相关性，脂联素水平随AS病变程度的发展呈进行性下降，在由单纯MS向CHD的演变过程中发挥了重要作用，是AS发生及病变程度的重要标志因子。

本研究显示脂联素水平有性别差异，女性脂联素水平明显低于男性，这与文献报道女性高于男性不同。脂联素在循环中的浓度较高，但它在肥胖病人体内的水平却低于消瘦者。除了与肥胖呈负相关外，在IR和糖尿病病人中，脂联素水平也降低，内脏性肥胖是脂联素水平下降的独立预报器。因此，MS的诸多特点都与脂联素呈负相关。本项目由于研究周期仅为1年，无法收集更多的健康对照者及病人，性别差异尚需进一步大样本的研究进行验证。

本研究中脂联素与多种心血管危险因素相关性分析显示，脂联素与高血压、HDL-C具有相关性，控制血压、提高HDL-C的水平有助于提高脂联素水平。Iwashima等[5]研究提示低脂联素血症为原发性高血压的独立危险因素，张志伟等[6]提示低脂联素血症与原发性高血压密切相关。Marcin等[7]研究发现血浆脂联素浓度在高血压病病人明显减低，且与收缩压、舒张压、平均动脉压呈负相关，认为脂联素在高血压发病过程中起一定作用。

脂联素是肥胖病人体内唯一表达水平下降的脂肪细胞因子，同时也是与AS 发生关系最为密切的因子，是AS 发生的独立危险因素。因此，有人提出存在一个脂肪-血管调节轴，调节着AS 的发生与发展，而脂联素则可能是联系二者的桥梁[8]。近年来许多研究表明，脂联素与许多AS的危险因素如高血脂、原发性高血压、肥胖等密切相关，因此脂联素可能通过对这些危险因素起作用来调控AS的发生、发展。本研究显示，控制腰围、血压和血糖等心血管危险因素，可升高脂联素水平，改善IR，减轻对血管内皮的损伤，减轻或延缓AS的发展。冠心病一、二级预防中不仅需要控制体重、降压、控制血糖、调脂、抗血小板、扩张冠状动脉等对症治疗，更要把防治其本质的IR放在重要地位。脂联素的可调控性与血管保护性使其具有潜在的治疗价值、疾病诊断和疾病预测价值，它不仅对心肌梗死后的心肌具有保护作用，而且还可以用来预测发生心肌梗死病人的预后情况[9]。Shioji等[10]研究表明，接受介入治疗术的心肌梗死病人脂联素浓度高的一组，MACE事件(全因死亡、再梗死、冠脉再次重建、因充血性心力衰竭入院、脑梗死)发生率较脂联素低的一组明显降低，差异有统计学意义。脂联素还可能是一种胰岛素的增敏剂，加速脂肪酸氧化，促进糖转运及降低肝糖输出，有望成为一种新的治疗IR的药物。

MS、MS合并CHD痰瘀型病人脂联素水平明显降低，脂联素水平与冠脉狭窄程度明显相关；脂联素水平降低所引起的IR加重了AS进展，在MS发展为CHD中起到了一定作用，而脂联素水平可反映IR和冠心病病情的严重程度，有一定的疾病诊断、预测价值。IR是一慢性炎症过程，IR对血管的损伤也是长期、慢性的过程，中医讲求“治未病，不治已病”，血管内皮损伤是IR的早期阶段，因此应从保护血管内皮入手，对MS病人进行早期干预，才能有效防止和延缓AS的发生、发展，防止MS向CHD的演变，最终降低冠心病发病率与病死率。在早期干预方面，中医药有着不可替代的优势，而IR的形成与痰瘀密切相关，痰瘀病人较非痰瘀HOMA-IR增高，具有更明显的脂质紊乱、更高的hs-CRP水平、更高的颈动脉硬化和斑块检出率，其患CHD的风险更大[2]。

研究证实很多活血、化痰的中药都具有保护血管内皮的作用，因此可选择活血化痰的复方制剂，围绕IR，从保护血管内皮角度对MS和CHD病人进行大样本的干预随访研究，不仅为CHD的防治提供一种新的诊疗思路，亦可为CHD的客观化辨证提供依据。

参考文献：

[1]鹿小燕，曹洪欣.冠心病从“痰瘀相关”论治探讨[J].中医杂志，2010，51(2)：101-103.

[2]朱亚琴，程晓霞，张伟成，等.代谢综合征痰浊瘀阻型与胰岛素抵抗及患冠心病风险等关系研究[J].福建中医药，2011，42(1)：6-7；11.

[3]Hotta K，Funahashi T，Arita YJ，et al．Plasma concentrations of a novel adipose-specific protein adiponectin in type 2 diabetic patients[J]．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2000，20(6)：1595-1599．

[4]Nakamura K，Shimada K，Fukuda D，et al．Implications of plasma concentrations of adiponectin in patients with coronary artery disease[J]．Heart，2004，90(5)：528-533．

[5]Iwashima Y，Katsuya T，Ishkawa K，et al.Hypoadiponectinemia is an independent risk factor for hypertension [J].Hypertension，2004，43：1318-1324.

[6]张志伟，林泽鹏，徐验，等.高血压病患者血清脂联素浓度的变化及其意义[J].岭南心血管病杂志，2005，11(2)：13-14.

[7]Marcin A，Wiecek A，Funahashi T，et al.Decreased plasma adiponectin concentration in patients with essential hypertension [J].Am J Hypertens，2003，16(1)：72-77.

[8]刘岩，邹大进.脂联素在动脉粥样硬化中的保护作用[J].中国临床康复，2003(7)：2969-2970.

[9]Shibata R，Izuniya Y，Sato K，et al.Adiponectin protects against the development of systolic dysfunction following myocardial infarction [J].Mol Cell Csrdiol，2007，42(6)：1065-1069.

[10]Shioji K，Moriwaki S，Takeuchi Y，et al.Relationship of serum adiponectin level to adverse cardiovascular events in patients who undergo percutaneous coronary intervention[J].Circ J，2007，71(5)：675-681.

(本文编辑王雅洁)

Relationship between Adiponectin and Insulin Resistance in Patients with Phlegm and Blood Stasis Type of Metabolic Syndrome Combined with Coronary Heart Disease

Lu Xiaoyan，Gao Yonghong，Li Geng，Sun Yikun，Xiao Yujuan

China Japan Friendship Hospital，Beijing 100029，China

Abstract：ObjectiveTo investigate the relationship between the levels of adiponectin and insulin resistance (IR) in patients with phlegm and blood stasis type of metabolic syndrome (MS) combined with coronary heart disease (CHD).Methods Levels of serum adiponectin and insulin were measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) in phlegm and blood stasis type of 16 MS patients，17 MS+CHD patients，and 14 healthy controls.Other information on the conventional clinical features of MS，such as waist circumference and fasting blood levels of glucose and fat，was collected，and homeostatic model assessment (HOMA)-IR values were calculated.At the same time，coronary angiography data were collected，and Gensini scores were calculated in CHD patients.Statistical analyses，such as Pearson correlation and regression analysis，were used in this study. Results There were significant differences in adiponectin among healthy controls (28.40 μg/mL± 26.19 μg/mL)，patients with MS (15.47 μg/mL±8.06 μg/mL)，and patients with MS+CHD (12.75 μg/mL±3.74 μg/mL).There were significant differences in HOMA-IR among healthy controls (1.02±0.152)，patients with MS (1.75±0.98)，and patients with MS+CHD (1.60±0.89).Pearson correlation analyses suggested that adiponectin was associated with gender；the level in women was less than in men.Furthermore，adiponectin was negatively correlated with hypertension.HOMA-IR was positively correlated with diabetes，hypertension，and HS-CRP.Logistic regression analysis indicated a statistically significant relationship between adiponectin and gender，hypertension and HDL-c，and Gensini score and adiponectin. Conclusion The levels of adiponectin were clearly decreased in patients with phlegm and blood stasis type of MS and lower in patients with MS+CHD，which were significantly correlated with the degree of coronary artery stenosis.This indicated that IR existed in both MS and CHD，and IR caused by the reduction of adiponectin might promote the progress of atherosclerosis，which contributes to the development of CHD from MS.Adiponectin levels could reflect the severity of IR disease and CHD，which had certain disease diagnosis and prediction value.

Key words：metabolic syndrome；coronary heart disease； phlegm and blood stasis；adiponectin； insulin resistance

基金项目：国家自然科学基金项目(No.81273973)

通讯作者：高永红，E-mail：deerxiaoyan@126.com

中图分类号：R541.4R256.2

文献标识码：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.10.001

文章编号：1672-1349(2016)10-1057-04

Corresponding Author：Gao Yonghong(Key Laboratory of Chinese Internal Medicine of Ministry of Education and Beijing，Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China)

(收稿日期：2016-04-18)

·临床医学论著·