多西他赛联合洛铂方案与多西他赛联合顺铂方案同步放化疗治疗晚期非小细胞肺癌的随机对照研究

吴 晶，刘艳屏，龙志雄，张江洲，高 霞，陶 丹，黄 慧，黄娅丽，张利琼，黄 颖



多西他赛联合洛铂方案与多西他赛联合顺铂方案同步放化疗治疗晚期非小细胞肺癌的随机对照研究

吴 晶，刘艳屏，龙志雄，张江洲，高 霞，陶 丹，黄 慧，黄娅丽，张利琼，黄 颖

［摘要］目的 比较多西他赛+洛铂（docetaxel+lobaplatin，DL）方案与多西他赛+顺铂（docetaxel+cisplatin，DP）方案同步放化疗治疗晚期非小细胞肺癌的近期疗效和不良反应。方法 64例不能手术的Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌患者随机分为DL组和DP组。DL组32例，化疗方案为多西他赛75 mg/ m2第l天、洛铂30 mg/ m2第l天，静脉滴注；放射治疗从第1天开始，三维适形放疗或调强放疗，肿瘤靶区2.00～2.12 Gy/ d，总剂量60～74 Gy/ 30～35 F。DP组32例，化疗方案为多西他赛75 mg/ m2第l天、顺铂25 mg/ m2第1～3天，静脉滴注；放射治疗方案同DL组。结果 DL组获完全缓解9.7%，部分缓解64.5%，稳定16.1%，进展9.7%；DP组获完全缓解6.2%，部分缓解71.9%，稳定12.5%，进展9. 4%。DL组和DP组的有效率分别为74.2%和78.1%；DL组1年和2年生存率分别为74.2%和50.0%，DP组1年和2年生存率分别为75.0%和45.5%。2组疗效比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗的不良反应主要为骨髓抑制、消化道反应、放射性食管炎和放射性肺炎。2组Ⅲ～Ⅳ级白细胞计数和血小板下降率分别为29.0%、25.0%和16.1%、6.2%，差异均无统计学意义（P＞0.05）；Ⅲ～Ⅳ级消化道反应的发生率分别为3.2%、28.1%，差异有统计学意义（P=0.007）；放射性食管炎和放射性肺炎2组相比差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 DL方案和DP方案的联合同步放疗疗效没有明显差异。不良反应DP方案消化道反应的发生率高于DL方案。

［关键词］多西他赛；洛铂；顺铂；非小细胞肺癌；放射治疗；化学治疗；同步放化疗

［作者单位］430050湖北武汉，武汉市第五医院肿瘤中心（吴 晶，刘艳屏，龙志雄，张江洲，高 霞，陶 丹，黄 慧，黄娅丽，张利琼，黄 颖）

肺癌是严重危害人类健康的常见恶性肿瘤，75%～80%的患者在初次就诊时已是晚期而失去手术机会，单纯放疗和单纯化疗的近期疗效和远期生存率均不满意［1］。晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治疗仍然是棘手的课题，随着综合治疗的进展，同步放化疗目前成为不能手术的NSCLC主要治疗方法［2］。由于第一、二代铂类显著的肾毒性、消化道反应、血液学毒性，以及对生活质量的影响，在临床使用上受到限制。本研究进行第三代铂类洛铂（lobaplatin，LBP）联合多西他赛（docetaxel，DOC）治疗NSCLC的同步放化疗临床研究，以探讨该方案的疗效及不良反应。武汉市第五医院肿瘤中心于2012年1月—2013年11月进行了LBP与顺铂（diamminedichloroplatinum，DDP）的对照研究，现报道如下。

1　资料与方法

1.1临床资料 2012年1月—2013年11月Ⅲ～Ⅳ期不能手术或肿瘤不可切除的NSCLC 64例，男性42例、女性22例，中位年龄54（32～79）岁；其中，Ⅲa 期17例、Ⅲb期23例、Ⅳ期24例，鳞癌28例、腺癌33例、其他3例。经病理组织学和（或）细胞学检查确诊，均有可测量病灶；Karnofsky功能状态评分≥70分；预期生存时间≥3个月；无严重心、肝、肾功能障碍；以往化疗停止1个月以上；未接受过胸或颈部放疗。除外伴有严重的活动性感染或严重的心、肝、肾及造血系统疾病。

1.2方法

1.2.1分组 随机将参加入组的患者按1∶1的比例分配到DL组（DOC+LBP）或DP组（DOC+DDP）。DL组32例，男性20例、女性12例，中位年龄56（39～79）岁；其中，Ⅲa期8例、Ⅲb期12例、Ⅳ期12例，鳞癌14例、腺癌16例、其他类型2例。DP组32例，男性22例、女性10例，中位年龄52（32～75）岁；其中，Ⅲa期9例、Ⅲb期11例、Ⅳ期12例，鳞癌14例、腺癌17例、其他类型1例。2组资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2.2化疗方法 DL组：DOC 75 mg/ m2第1天，LBP 30 mg/ m2第1天，静脉滴注；DP组：DOC 75 mg/ m2第1天，DDP 25 mg/ m2第1～3天，静脉滴注。21 d为1个周期。化疗前后常规检查血尿常规、肝肾功能、电解质和心电图。化疗同时给予护肝、护胃、止吐等对症支持治疗。DOC用药前常规预处理，地塞米松7. 5 mg口服、2 / d，化疗前1 d睡前开始，连用3 d。顺铂用药同时给予水化、支持对症治疗。若外周白细胞计数下降至≤4. 0×109/ L，用粒细胞集落刺激因子治疗。所有患者在放疗结束后追加2个周期的巩固化疗，药物及剂量同同步治疗。

1.2.3三维适形放疗或调强放疗 直线加速器放疗设备为瑞典医科达电子直线加速器和Precise治疗计划系统。患者采用仰卧位，真空体模固定体位。后于螺旋CT下扫描胸部，层厚5 mm，CT图像经网络传输至放射治疗计划系统。图像重建后，由副主任医师以上医师勾画靶区及周围重要器官。肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）为原发灶及阳性淋巴结。临床靶区（clinical target volume，CTV）为GTV外放7 mm。计划靶区是在CTV基础上冠、矢状轴外放3 mm、人体长轴外放5 mm。通过剂量-体积直方图进行治疗计划的优化，90%的等剂量曲线覆盖计划靶区，因使用电子影像验证系统提高了精度。肺剂量-体积直方图V20≤0%，脊髓受照量≤40 Gy，食管受照量≤60 Gy，心脏受照量≤20 Gy。通过三维适形治疗或调强放疗计划系统计算结果，在模拟机下进行摆位，并验证各照射野的正确性。GTV 2. 00～2. 12 Gy/ d，每周5 d，30～35 F，总剂量为60～74 Gy。CTV 1. 7～1. 8 Gy/ d，每周5 d，30～35 F，总剂量为60～63 Gy。

1.2.4临床评价 按照世界卫生组织统一评价标准，分为完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定（stable disease，SD）和进展（progressive disease，PD）。总有效率为［（CR+ PR）/病例总数］×100%。不良反应按照世界卫生组织急性及亚急性毒性分级标准为0～Ⅳ级。近期疗效于全部治疗结束后2个月评估。

1.3统计学处理 应用SPSS 19. 0软件，率的比较采用χ2检验，检验水准α=0. 05。

2　结果

2.1患者治疗情况 预期每组患者接受128次化疗，每例4次化疗。DL组共完成126次化疗，32例中有31例完成预期治疗；但有8例延长化疗间隔时间，5例在同步放化疗时第2个周期化疗中选用LBP单药或DOC减量至70%进行化疗增敏；1例因Ⅳ级骨髓抑制停止化疗，剔除观察。DP组共完成128次化疗，32例全部完成预期治疗；但有15例延长化疗间隔时间；12例在同步放化疗时第2个周期化疗中选用DDP单药或DOC减量至70%进行化疗增敏。2组患者放疗全部完成。

2.2疗效

2.2.1随访情况 所有病例从首次治疗开始之日算起，观察期为2年，随访终点是死亡。截至2015 年11月，全组随访率为100%，随访时间6～39个月、中位随访期21个月。

2.2.2近期疗效 64例除1例剔除观察外，其余63例均完成全部治疗，全部可评价疗效。DL组和DP组总有效率分别为74. 2%、78. 1%，差异无统计学意义（P＞0. 05）。

2.2.3远期疗效 全部患者治疗后随访2年，DL 组1年和2年生存率分别为74. 2%和50. 0%；DP组1年和2年生存率分别为75. 0%和45. 5%。2年生存率DL组较高，但差异无统计学意义（P＞0. 05，表1）。

表1　63例NSCLC患者临床疗效及生存情况

2.3不良反应 主要不良反应为骨髓抑制、消化道反应和脱发等，经处理后均于短期内恢复，未出现严重的肝肾功能损害，未出现化疗相关性死亡病例。骨髓抑制：DL方案组白细胞计数下降83. 9%（26/ 31），Ⅰ～Ⅱ级占54. 9%（17/31），Ⅲ～Ⅳ级占29. 0% （9/31）；血小板下降35. 5%（11/31），Ⅰ～Ⅱ级占19. 4%（6/31），Ⅲ～Ⅳ级占16. 1%（5/31）。DP方案组白细胞计数下降81. 2%（26/32），Ⅰ～Ⅱ级占56. 2%（18/32），Ⅲ～Ⅳ级占25. 0%（8/32）；血小板下降15. 6%（5/32），Ⅰ～Ⅱ级占9. 4%（3/32），Ⅲ～Ⅳ级占6. 2%（2/32）。DL方案组较DP方案组骨髓抑制反应重，但2组差异无统计学意义（P＞0.05）。Ⅲ～Ⅳ级消化道反应，DL组为3. 2%，DP组为28. 1%，2组差异有统计学意义（P=0. 007）。放射性食管炎和放射性肺炎2组相比差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2　DL方案和DP方案治疗晚期NSCLC的不良反应（n）

3　讨论

晚期肺癌约占原发性肺癌的80%，尽管针对化疗药物和多种治疗方法的研究广泛展开，但远期预后仍很差。美国放射肿瘤学会发表的局部晚期NSCLC患者放疗指南中提出，同步放化疗相比于序贯放化疗更能提高晚期NSCLC患者的局部控制率和总生存率，对于不能耐受同步放化疗的患者序贯放化疗相对于单纯放疗能够提高生存获益。该共识在2015年美国临床肿瘤学会年会上得到专家小组认可［3］。因此，对于身体条件允许的晚期NSCLC患者，最主要的治疗方法为同步放化疗。美国国家综合癌症网2007版已将同步放化疗作为不能手术的NSCLC一线治疗方案。在化疗药物的选择上，铂类制剂具有重要地位，其中DDP和卡铂为主的联合化疗在NSCLC的治疗中有效率可达到50%，被推荐为治疗NSCLC的标准方案［4-5］。LBP是继DDP、卡铂之后德国首创研发的第三代铂类抗癌新药，其抗肿瘤作用机制是通过形成Pt2GG和Pt2AG链内交叉连接，阻碍DNA的复制和转录过程［6］，具有水溶性高、细胞毒性强、肝肾毒性低、胃肠道反应与骨髓抑制轻的特点。体外实验表明，LBP对癌细胞株的抑制作用明显强于其他铂类药物［7］。LBP体内外与DDP无交叉耐药性，对多种肿瘤和对DDP耐药的肿瘤有明显的抑制作用。LBP联合紫杉醇、DOC和长春瑞滨均具有明显的抗癌活性［8］。

本研究以DOC、LBP、DDP同步放疗组成DL/ DP方案治疗晚期NSCLC各32例，2种方案疗效相似，但不良反应不尽相同。DP方案的骨髓抑制和胃肠道反应非常明显，其中Ⅲ～Ⅳ级的白细胞计数减少及恶心、呕吐的发生率分别为25. 0%和28. 1%；针对其消化道反应，其中有15例延长化疗间隔时间，12例在同步放化疗时第2周期化疗中选用DDP单药或DOC减量至70%进行放疗增敏。而在DL组中Ⅲ～Ⅳ级白细胞计数下降的发生率为29. 0%，一般出现在给药后1～2周，给予粒细胞集落刺激因子治疗后均可恢复正常；血小板降低的发生率为35. 5%，胃肠道反应发生率较低，未见明显的肝、肾及神经毒性。2组放射性肺炎、放射性食管炎不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0. 05）。国内多项研究比较了LBP联合方案与DDP联合方案治疗晚期NSCLC，2组的总有效率相似，但含LBP组的消化道反应低于DDP组［9-12］。本研究中，DL组治疗晚期NSCLC患者的疗效与DP组相近，但胃肠道反应发生率明显下降，与国内其他学者的研究结果相似。在同步放化疗中，DL组化疗延长间隔时间及减量的患者明显较DP组减少，提示DL方案患者更能耐受。

在治疗过程中需要特别注意的是，LBP的剂量限制性毒性为骨髓抑制，其中DL组血小板降低发生率较高，但经统计学分析与DP组比较差异无统计学意义（P＞0. 05）。化疗中及化疗后应严密监测，建议监测血象3周以上，及时发现和处理重度的血小板减少症；积极选用重组人血小板生成素或白介素-11，必要时行血小板输注治疗。同时在同步放化疗过程中，出现Ⅲ级以上骨髓抑制的患者，在行DL方案化疗过程中，即便在粒细胞集落刺激因子的支持下，发生Ⅳ级骨髓抑制的情况仍明显增加，出现5例Ⅳ级骨髓抑制患者，多在化疗第14～16天出现；其中1例中断治疗而剔除观察，另外4例在给予粒细胞集落刺激因子及重组人血小板生成素后，血象恢复正常。但对于出现Ⅲ级以上骨髓抑制的患者改用LBP单药后，骨髓抑制情况减轻，未出现Ⅳ级骨髓抑制的情况，且治疗效果未见明显下降。因病例数目过少，仍需进一步研究。

综上所述，DL方案和DP方案同步放化疗在治疗晚期NSCLC中，远近期疗效、疾病控制率及中位生存期均相近；而DP方案消化道反应较重，2组差异有统计学意义（P = 0. 007）；DL组方案骨髓抑制较重，但2组差异无统计学意义（P＞0. 05）。由于消化道反应轻，故DL方案组患者耐受性更好，在同步放化疗中值得进一步推广。

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Comparative study of the effectiveness of treating advanced NSCLC using docetaxel+lobaplatin and docetaxel+cisplatin regimens with concurrent radiotherapy

WU Jing，LIU Yanping，LONG Zhixiong，ZHANG Jiangzhou，GAO Xia，TAO Dan，HUANG Hui，HUANG Yali，ZHANG Liqiong，HUANG Ying
（Cancer Center，the Fifth Hospital of Wuhan，Wuhan Hubei 430050，China）

［Abstract］Objective To compare the clinical effectiveness and adverse reactions of treating a NSCLC using docetaxel+lobaplatin（DL）and docetaxel+cisplatin（DP）regimens with concurrent radiotherapy. Methods Sixty-four patients with phaseⅢor phaseⅣwithout operation options，were randomly assigned to two groups for DL or DP regimen. The DL regimen（32 cases）involved chemotherapy of docetaxel 75 mg/ m2on day 1，iv drip；lobaplatin 30 mg/ m2on day 1，iv drip，and radiation therapy beginning on day 1，three dimensional conformal radiotherapy or intensity modulated radiation therapy gross tumor volume 2. 00—2. 12 Gy/ d，with a total dosage of 60—74 Gy/30—35 F. The DP regimen involved chemotherapy of docetaxel 75 mg/ m2on day 1，iv drip，cisplatin 25 mg/ m2day 1 through day 3，iv drip；and radiotherapy in the same with DL regimen. Results The DL regimen achieved complete remission（CR）of 9. 7%，partial remission（PR）of 64. 5%，stable disease（SD）of 16. 1%and progression disease（PD）of 9. 7%. The DP regimen achieved CR of 6. 2%，PR of 71. 9%，SD of 12. 5%and PD of 9. 4%. The effectiveness for DL and DP regimen was 74. 2%and 78. 1%respectively. The one-year and two-year survival rate were 74. 2%and 50. 0%for DL regimen，75. 0%and 45. 5%for DP regimen respectively. The comparison showed nodifference of statistical significance（P＞0. 05）between the DL and DP regimens. The main adverse reactions included myelosuppression，gastrointestinal reaction，radioactive esophagitis and radiation pneumonitis. The white blood cells and platelets decreased by 29. 0%and 16. 1%for phaseⅢrespectively，25. 0%and 6. 2%respectively for phase iv，both bearing no significant difference（P＞0. 05）. The digestive tract reaction rates were 3. 2%and 28. 1%for phaseⅢand phaseⅣrespectively，bearing a significant difference（P = 0. 007）. The radiation esophagitis and pneumonitis in two groups showed no significant difference（P＞0. 05）. Conclusion DL and DP regimens showed no significant difference in the effectivenes of treating NSCLC，with DP regimen resulting in more adverse reactions of digestive tract than the DL regimen.

［Key words］Docetaxel；Lobaplatin；Cisplatin；Non-small-cell lung carcinoma（NSCLC）；Radiotherapy；Chemotherapy；Concurrent chemo-radiotherapy

［中图分类号］R734. 2；R730. 53；R730. 55

［文献标志码］B

［文章编号］2095-3097（2016）02-0070-04

doi：10. 3969/ j. issn. 2095-3097. 2016. 02. 002

［通讯作者］龙志雄，E-mail：longzhixiong@hotmail.com

收稿日期：（2016-01-11 本文编辑：徐海琴）