利用光纤导入的组织内光动力疗法治疗45例面部中-重度痤疮

刘 伟，袁 丹，王 倩，程 石，闫 凯，李福民，薛 竞，林新瑜，陈 金，段西凌，林昭春(四川省医学科学院·四川省人民医院，四川 成都 6007；.西南医科大学，四川 泸州 646000)

利用光纤导入的组织内光动力疗法治疗45例面部中-重度痤疮

刘 伟1，袁 丹2，王 倩1，程 石1，闫 凯1，李福民1，薛 竞1，林新瑜1，陈 金1，段西凌1，林昭春1
(四川省医学科学院·四川省人民医院，四川 成都 610072；2.西南医科大学，四川 泸州 646000)

目的 观察5-氨基酮戊酸(ALA)光纤导入红光组织内照射治疗45例面部中-重度痤疮的临床疗效及安全性。方法 面部中-重度痤疮患者45例，予ALA光纤导入红光于痤疮皮损部位进行组织内照射，每次5 min，每7～10天治疗一次，共6次；在第4次、第6次治疗后及治疗完成后的第4、8、16周进行疗效判断，并记录治疗时及治疗后不良反应的发生情况。结果 共44例完成治疗，1例因色素沉着退出试验。第4次、第6次治疗后及治疗结束后随访的第4、8、16周，有效率分别为86.4%、90.9%、88.6%、88.6%及86.4%；治疗时不良反应发生总数110次，治疗后不良反应发生总数123次。结论 ALA光纤导入红光组织内照射是一种治疗面部中-重度痤疮疗效理想，不良反应轻微的新方法。

痤疮；光化学疗法；氨基酮戊酸；光导纤维

痤疮俗称“青春痘”，是一种好发于15～30岁青年男女的毛囊皮脂腺慢性炎症性疾病，主要以面部、胸背部为好发部位。轻度痤疮较易治疗，但中-重度痤疮临床治疗较困难，多顽固、反复，且愈后易遗留瘢痕，对患者的身心健康造成不良影响。光动力疗法(ALA-PDT)治疗中-重度痤疮的疗效已被广泛确认，但治疗过程中患者不良反应的发生率较高，有学者观察到[1，2]接受光动力治疗的患者不良反应明显，包括疼痛、红斑、水肿、脓疱、水疱、渗出、表皮剥脱、色素沉着等。为降低传统光动力治疗痤疮的不良反应，提高有效率，四川省人民医院皮肤科2014年1月至2015年8月采用光纤导入红光组织内照射的光动力疗法治疗面部中-重度痤疮45例，取得满意疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2014年1月至2015年8月在四川省人民医院皮肤科门诊就诊的面部中-重度痤疮患者45例，诊断及分级参考 Cunkuffe 分级法[3]，皮损以炎症性丘疹、脓疱、结节及囊肿为主，伴有不同程度色素沉着与瘢痕形成。其中男24例，女21例；年龄 15～36岁[(23.50±4.80)岁]，病程2月至7年。其中32例曾接受过多种方法治疗，疗效均不佳。排除标准:①入选前4 周内服或外用抗生素；②治疗前6月内系统性使用维A 酸制剂患者；③有光敏史或者瘢痕疙瘩史等；④孕妇及肝肾功功能异常严重者；⑤同时排除面部银屑病、口周皮炎等；⑥不能坚持完疗程者；⑦直接参加此项研究的工作人员；⑧3个月内参加过其他临床研究或目前正在参加其他临床研究者。该研究通过伦理委员会批准进行，所有患者自愿参与，并签署知情同意书。

1.2 方法 ①治疗前准备:患者或家属签署知情同意书，常规留取照片。②每次治疗过程:常规清洁消毒干燥皮肤，根据患者皮损面积的大小，用ALA散(商品名:艾拉，上海复旦张江生物医药股份有限公司) 配制成3.6%的乳膏均匀外涂于皮疹及其周围0.5～1.0 cm处正常皮肤，并保鲜膜局部避光封包1～1.5 h，封包结束后擦净未吸收的光敏剂，消毒皮损区后，在炎性丘疹、结节等的毛囊开口处插入一次性光纤针，直接引导红光照射到毛囊口下方3 mm左右(光照深度覆盖皮脂腺深度)，时间5 分钟，波长(633±3)nm，首次治疗输出功率为前期动物实验中所测到的安全功率密度30 mW/cm2的50%，即到皮功率为15 mW/cm2，以后治疗输出功率根据患者不良反应情况作调整(到皮功率10～80 mW/cm2)，照射时患者戴避光眼镜保护眼睛。照射结束再次消毒皮肤，面部避光3天，每7～10天治疗一次，治疗6次。

1.3 观察指标 在每次治疗前后及完成治疗后的第4、8、16周，由同一皮肤科医师对面部粉刺、丘疹、脓疱、结节、囊肿5种皮损进行皮损消退率及不良反应进行评价。皮损消退率=(治疗前皮损数-治疗后皮损数)/治疗前皮损数×100%。疗效判定标准[4]:皮损消退率≥90%为痊愈；皮损消退率≥60%为显效；皮损消退率≥ 20%为有效；皮损消退率<20%或加重为无效。有效率 =(痊愈例数 + 显效例数)/ 总例数×100%。不良反应包括:瘙痒、疼痛、脓疱、水疱、水肿性红斑、色素沉着、反应性痤疮、脱屑等，并记录其出现和消退时间、严重度、采取的措施、转归情况等。

2 结果

2.1 疗效评价 第4次、第6次治疗后及治疗结束后随访的第4、8、16周，有效率分别为90.0%、93.3%、93.3%、90.0%，86.7%，见表1；典型病例如图1。

表1 治疗期间疗效评价

图1 典型病例治疗前

2.2 不良反应

2.2.1 治疗时的不良反应发生情况 不良反应发生总次数110次(患者每次治疗时及治疗结束后出现1种不良反应记录1次，若同时出现2种及以上则在对应的不良反应处记录1次)。红光照射期间11例出现灼热感，其中8例同时伴轻微刺痛，3例伴有瘙痒。随治疗次数增加以上症状出现时间延迟，持续时间缩短，且程度较轻，患者可耐受，无需处理，可以继续治疗，发生后并无需采取任何措施，照光结束症状都能消失。

2.2.2 治疗结束后不良反应发生情况 不良反应发生总次数123次。45例治疗期间因1例患者第2次治疗后出现色沉要求退出试验，其余44例患者均未出现严重不良反应，无不能耐受治疗而退出者。外敷3.6% 5-ALA 乳膏所有患者均无任何不适感。照光结束后其中7例于照光后出现明显的局部灼热感，3%硼酸湿敷1天后缓解；5例出现明显疼痛，于治疗后1天内自行缓解；4例出现面部潮红，经胶原蛋白贴敷面后 1天内缓解；4例出现皮肤干燥、脱屑，给予保湿治疗后好转，不影响后续治疗；4例出现局部色素沉着，均在16周随访时基本消退；3例出现水肿性红斑，给予强的松口服及3%硼酸液湿敷3天后均明显缓解，不影响后续治疗；3例出现皮损一过性加重即反应性痤疮，在第2次治疗前均能缓解，不影响后续治疗，且均获得痊愈；无渗出病例。

图2 同一患者治疗后第16周随访

3 讨论

痤疮是皮肤科常见及多发病之一，对于中-重度痤疮，临床上多系统用药(维A酸制剂和抗生素、抗雄激素药)结合局部外用药物治疗，但系统性药物存在较明显的不良反应[5]，使临床应用受到一定的限制，且治疗后复发率较高。使得大量临床工作者投入大量的人力物力积极研究高效而不良反应较小的治疗痤疮的新途径。近年来，PDT疗法为皮肤病的治疗带来了新的治疗途径，受到了广泛关注。ALA-PDT 治疗痤疮是通过给予ALA乳剂外用后被表皮及毛囊皮脂腺单位大量摄取，其在细胞内转化为原卟啉Ⅸ(PpⅨ)，与痤疮丙酸杆菌产生的内源性卟啉相结合，在特定波长光源的照射下PpⅨ被激发并将能量传递给周围的氧，生成具有极强氧化活性的单态氧和自由基，能直接杀灭痤疮丙酸杆菌[6]；并能可逆性损伤皮脂腺，使皮脂腺活性减低，皮脂分泌显著减少[7]；还可抑制毛囊皮脂腺导管开口处的过度角化[8]。本研究中改良的ALA-PDT疗法是在传统ALA-PDT疗法的基础上进行了照光方式的改良，树立了以毛囊皮脂腺为治疗靶目标的定点治疗观念，而对治疗靶目标的周围正常组织造成损害较小。改良的ALA-PDT治疗痤疮的机制与传统ALA-PDT的机制一样。

光是光动力治疗的三大因素之一，波长为633 nm 的红光具有相对较好的皮肤穿透性且具有抗炎作用，能消除炎症造成的红肿；同时它还可刺激巨噬细胞释放细胞因子，并继发性促进成纤维细胞增生和生长因子的产生来达到抗炎和促修复的作用[9]。已有较多研究者用传统红光外照射ALA-PDT治疗痤疮取得了确切的疗效，特别对于中、重度痤疮的治疗疗效尤为明显[10，11]。故本文笔者采用红光治疗。根据光在皮肤组织模型内传输理论，光在组织内的吸收量主要随各层组织吸收系数的增大而增大。表皮层角质层吸收系数值远远大于真皮、脂肪、肌肉层[12]。目前的光动力均采用外照射方式，因此红光需要穿透皮肤表皮层才能到达毛囊皮脂腺部位，但这样势必增加了光能的衰减，可能会造成表皮吸收较多光能出现局部副作用，而毛囊皮脂腺吸收的能量较少而使疗效有限。为了减少能量衰减、提高光动力治疗的起效速度、增强疗效同时避免对正常皮肤的损害，我们采用一次性光纤针穿透皮肤角质层将红光导入靶部位皮下3 mm处(毛囊皮脂腺部位)，达到精确、微创、组织内靶位定点治疗。

关于ALA-PDT治疗痤疮的安全性，Wiegell等[13]观察到传统光动力治疗过程中所有的患者均有轻重不一的不良反应如:中到重度的疼痛、严重的水肿性红斑、反应性痤疮、脱皮，其中有7位患者因不能耐受不良反应而终止治疗。现已知的影响光动力治疗痤疮的临床疗效和副作用的因素包括光敏剂浓度、光敏剂封包时间、光敏剂类型、光源类型及照光参数等。目前改善光动力治疗不良反应常规的方法是在每次光动力治疗结束后进行冷喷(20～30 min)、冷敷修复面膜及近期内严格的避光防晒等，但这些措施对不良反应预防有限。为了减少光动力治疗的不良反应，各国学者对以上因素进行探索研究。最新的研究重点聚焦在PDT治疗痤疮的最佳优化方案方面，即如何在获取最大疗效的同时，减少不良反应的发生，且对非炎症性皮损也有效。有学者研究光动力治疗痤疮使用光敏剂最佳浓度，分别用5%、10%、15%及20%浓度的ALA治疗中-重度痤疮患者，结果显示疗效与ALA浓度呈正相关关系，但疗效提高的同时不良反应发生率也明显增高，使用20%的 ALA治疗似乎是不可接受的[14 ]。本文笔者考虑到将光纤针导入到皮脂腺的位置可增加光的吸收，使光敏剂的作用最大化，故选用3.6%的ALA，在减少不良反应的同时不影响治疗效果。一些研究[15～17]报道建议缩短ALA封包时间即从几小时缩短到1小时以内，这种“短接触时间”的研究显示不良反应发生率低，特别是在发生色素沉着方面，但其疗效受到一定程度的影响。Ryou曾通过采用局部皮损注射光敏剂后配合红光外照射的方法治疗痤疮，减少了相关不良反应，增加了疗效[18]。据了解目前国内、外均未见照光方式上的改进研究。本研究通过改变照光方式，改良了现有的光动力疗法，即通过光纤导入进行局部组织内照射，由于该种方式只作用于痤疮靶皮损而周围正常组织未受到光能照射，从而在保证疗效的同时降低了不良反应的发生，本科前期动物实验中也充分证实ALA光纤导入红光组织内照射较传统光动力治疗中-重度痤疮的不良反应更小[19]。

本研究结果显示，ALA光纤导入红光组织内照射治疗面部中-重度痤疮，第4、6次治疗后有效率分别为86.4%、90.9%；治疗结束后随访的第4、8、16周，有效率分别为88.6%、88.6%及86.4%；发生的不良反应均可耐受，大多数在短期内都能消退，极少部分的患者出现的色沉等基本在4个月内恢复。因此，本研究认为ALA光纤导入红光组织内照射是一种疗效理想、且患者可较好耐受的治疗中-重度痤疮的新方法，该技术使光动力疗法治疗痤疮的方法得到丰富和优化。

[1] 李飞，陶诗沁，杨莉佳，等.3.6%氨基酮戊酸光动力疗法治疗中重度痤疮的临床疗效及安全性观察[J].临床皮肤科杂志，2016，45(4):298-301.

[2] Ko DY，Kim KH，Song Kh.Comparative study of photodynamic therapy with topical methyl aminolevulinate versus 5-aminolevulinic acid for facial actinic keratosis with long-term follow-up[J].Ann Dermatol，2014，26(3):321-31.

[3] Cunliffe WJ， Goulden V.Phototherapy and acne vulgaris [J].Br J Dematol，2000，142(5):855-856.

[4] Shalita AR，Berson DS，Thiboutot DM，et al.Effects of Tazarotene 0.1% Cream in the Treatment of Facial Acne Vulgaris:Pooled Results from Two Hulticenter，Double-Blind，Randomized，Vehicle-Controlled，Parallel-Group Trials [J].Clin Ther，2004，26(11):1865-73.

[5] 袁丹，陈金.痤疮的药物治疗进展[J].实用医院临床杂志，2016，13(1):128-131.

[6] Ashkenazi H，Malik Z，Harth Y，et al.Eradication of Propionibacterium acnes by its endogenic porphyrins after illumination with high intensity blue light [J].FEMS Immunol Med microbiol，2003，35(1):17-24.

[7] Ding HL，Wang XL，Wang HW，et al.Successful treatment of refractory facial acne using repeat short-cycle ALA-PDT:Case study[J].Photodiagnosis Photodyn Ther，2011，8(4):343-346.

[8] Yung A，Stables GI，Fernandez C，et al.Microbiological effect of photodynamic therapy (PDT) in healthy volunteers:a comparative study using methyl aminolaevulinate and hexyl aminolaevulinate cream[J].Clin and Exp Dermatol，2007，32(6):716-721.

[9] Elman MS，Latkine MH，Arth Y.The effective treatment of acne vulgaris by a high-intensity，narrow band 405-420 nm light source[J].J Cosmet Laser Ther，2003，5(2):123-125.

[10]Yang GL， Zhao M，Wang JM，et al.Short-term clinical effects of photodynamic therapy with topical 5-aminolevulinic acid for facial acne conglobata:an open， prospective， parallel-arm trial[J].Photodermatol Photoimmunol Photomed，2013，29(5):233-238.

[11]Wang HW，Lv T，Zhang LL， et al.Prospective study of topical 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy for the treatment of moderate to severe acne vulgaris in Chinese patients[J].J Cutan Med Surg，2012，16(5):324-333.

[12] 陈荣，黄宝华，王月云，等.皮肤的光学模型[J].激光生物学报，2005，14(6):401-404.

[13] Wiegell SR，Wulf HC.Photodynamic therapy of acne vulgaris using 5-aminolevulinic acid versus methyl aminolevulinate[J].J Am Aca Dermatol，2006，54(4):647-651.

[14] Yin R，Hao F，Deng J，et al.Investigation of optimal aminolaevulinic acid concentration applied in topical aminolaevulinic acid-photodynamic therapy for treatment of moderate to severe acne:a pilot study in Chinese subjects[J].Br J Dermatol，2010，163(5):1064-1071.

[15] Oh SH，Ryu DJ，Han EC，et al.A comparative study of topical 5-aminolevulinic acid incubation times in photodynamic therapy with intense pulsed light for the treatment of inflammatory acne[J].Dermatol Surg 2009，35(12):1918-1926.

[16] Gold MH，Goldman MP.5-aminolevulinic acid photodynamic therapy:where we have been and where we are going[J].Dermatol Surg，2004，30(8):1077-1083.

[17] Taylor MN，Gonzalez ML.The practicalities of photodynamic therapy in acne vulgaris[J].Br J Dermatol 2009，160(6):1140-1148.

[18]Ryou J H ，Lee S J，Park Y M，et al.Acne-photodynamic therapy with intra-lesional injection of 5-aminolevulinic acid[J].Photodermatology，Photoimmunology & Photomedicine，2009，25(6):57-58.

[19]刘伟，王倩，林新瑜，等.利用激光光纤介入的光动力疗法治疗兔耳痤疮模型的实验研究[J].激光生物学报，2016，37(1):39-43.

Use of optical fiber imported intra-tissue photodynamic therapy for treatment of 45 patients with facial moderate to severe acne

LIUWei1，YUANDan2，WANGQian1，CHENGShi1，YANKai1，LIFu-ming1，XUEJing1，LINXin-yu1，CHENJin1，DUANXi-ling1，LINZhao-chun1
(1.SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincialPeople’sHospital，Chengdu610072,China； 2.SouthwestMedicalUniversity，Luzhou646000，China)

LINXin-yu

Objective To investigate the clinical efficacy and safety of optical fiber irradiation 5-aminolevulinic acid (ALA) photodynamic therapy for treatment of 45 patients with facial moderate to severe acne.Methods We used an intra-tissue irradiation-importing red light directly into the target lesion with optical fiber to treat 45 patients with facial moderate to severe acne.Each treatment lasted 5 min.All patients

irradiation every 7 to 10 days for a total of 6 irradiations.Treatment effects and adverse reactions were recorded after the 4th and 6th irradiation，and at 4，8 and 16 weeks after the entire treatment.Results Forty-four patients completed the treatment and 1 case existed because of the heavy pigmentation.After the 4th and 6th irradiation and at 4，8 and 16 weeks，efficiencies were 86.4%，90.9%，88.6%，88.6% and 86.4%，respectively.There were 110 adverse reactions recorded during treatment and there were 123 adverse reactions recorded after the treatment.Conclusion The optical fiber irradiation 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy is a relatively safe and effective new method for moderate to severe acne.

Acne； Photochemical therapy； Amino ketones pentanoic acid； Optical fiber

林新瑜

四川省科研院所科技成果转化资金项目(编号:14010134)

R758.73+3

A

1672-6170(2016)05-0104-04

2016-02-26；

2016-06-29)