健脾强肌汤联合康复训练对重症肌无力患者免疫功能及症状改善的研究

杨爱萍　胡传国

(新疆维吾尔自治区人民医院中医科，新疆　乌鲁木齐　830001)

健脾强肌汤联合康复训练对重症肌无力患者免疫功能及症状改善的研究

杨爱萍胡传国

(新疆维吾尔自治区人民医院中医科，新疆乌鲁木齐830001)

【摘要】目的观察健脾强肌汤联合康复训练对重症肌无力患者免疫功能及症状改善的疗效。方法将81例重症肌无力患者随机分为2组，对照组39例予溴吡斯的明联合醋酸泼尼松片治疗，治疗组42例在对照组治疗基础上加健脾强肌汤联合康复训练治疗。2组均治疗3个月后统计疗效。检测2组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)及自然杀伤(NK)细胞水平变化情况，并采取四分五级计分法对肌力状况评分进行比较。结果治疗组总有效率85.71%，对照组总有效率74.36%，比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组总有效率高于对照组。2组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及各项肌力评分均较本组治疗前下降，CD8+、NK细胞水平升高，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。2组治疗后组间比较显示，CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK细胞水平、各项肌力评分比较差异均有统计学意义(P<0.05)。结论健脾强肌汤联合康复训练治疗重症肌无力疗效显著，可明显提高各项肌力评分，纠正免疫系统T淋巴细胞亚群失衡，疗效持久稳定。

【关键词】重症肌无力；康复；中药疗法

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种由抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与的，累及神经—肌肉接头处突触后上乙酰胆碱受体的自身免疫性疾病，发病与胸腺瘤或胸腺疾病有密切关系，病理可无特殊改变。此病可见于任何年龄，以20～40岁为多发，女性多于男性。主要症状是横纹肌易疲劳，全身骨骼肌均可受累，但以颅神经支配肌(眼外肌、面肌、延髓肌)受累最为常见，晨轻暮重。若呼吸肌受累可引起呼吸困难，危及患者生命。西医治疗MG主要采用胆碱酯酶抑制剂和β2受体激动剂等对症治疗及糖皮质激素、静脉注射丙种球蛋白、环磷酰胺等免疫治疗，可有一定缓解，但效果不佳。20世纪50年代出现了中医治疗MG的报道，70年代开始了大量的临床研究，近年来中医药治疗MG无论是在临床还是基础研究上，均取得了较好的成绩，弥补了现代医学治疗的不足[1]。MG是康复医学的重点病种之一，可促进肢体功能恢复。本研究采用中药方健脾强肌汤联合康复训练治疗MG 42例，并与西医治疗39例对照观察，结果如下。

1资料与方法

1.1病例选择

1.1.1诊断标准[2]依据《神经内科学》确诊，并分为Ⅰ、ⅡA、ⅡB、Ⅲ、Ⅳ型。Ⅰ型(单纯眼肌型)：病变仅限于眼外肌，表现为一侧或两侧，或左右交替出现上眼睑下垂，早起眼裂较大，午后或傍晚时睑下垂明显，可有复视、斜视，眼睑闭合不全，晚期则眼球固定。ⅡA型(轻度全身型)：先累及眼外肌，渐波及四肢肌、咀嚼肌及咽候，呼吸肌不累及，四肢肌和其他骨骼肌轻度无力，一般生活可自理。ⅡB型(中度全身型)：症状同ⅡA型，但程度较重，四肢肌和其他骨骼肌明显无力，常伴有眼肌麻痹和轻度咀嚼、吞咽困难，进食饮水易呛咳，构音不清，说话声音逐渐减低，多鼻音等延髓肌无力症状，一般生活不能自理。疲劳试验阳性：使受累肌肉重复活动则症状明显加重；新斯的明试验阳性有诊断意义；神经电生理检测：低频(10 Hz以下)神经重复频率刺激时出现动作电位波幅递减。乙酰胆碱受体抗体滴度升高，胸部X线或胸部CT扫描发现胸腺肿大或胸腺瘤，以上检查皆有诊断价值。

1.1.2纳入标准符合临床诊断标准，且分型为Ⅰ、ⅡA及ⅡB型者；能够配合治疗，坚持完成治疗疗程，并配合完成相关指标检测者；治疗期间未使用其他药物者；参加研究前停药3个月以上，或未经治疗者。

1.1.3排除标准接受本治疗前已经使用免疫抑制剂或胆碱酯酶抑制剂3年以上者；Ⅲ、Ⅳ型患者；合并心、脑、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病及精神病患者；胸腺摘除术后、放疗后及换血浆治疗后者；妊娠及哺乳期妇女；年龄<18岁，>65岁者；因心理或精神等因素而自行缓解者；未按规定用药，无法判断疗效者。

1.2一般资料选择2006-01—2014-04我院神经内科门诊(59例)及住院(22例)的MG患者81例，采用随机数字表分为2组。治疗组42例，男15例，女27例；年龄17～53岁，平均 (47.5±7.72)岁；病程2个月～9年，平均(2.6±1.8)年；分型：Ⅰ型12例，ⅡA型19例，ⅡB型11例；合并胸腺瘤7例，胸腺增生12例，甲状腺功能亢进6例；诱因：无明显诱因18例，受凉10例，劳累8例，手术3例，感染3例。对照组39例，男15例，女24例；年龄18～56岁，平均 (49.3±6.74)岁；病程57 d～8.5年，平均(2.9±1.6)年；分型：Ⅰ型11例，ⅡA型20例，ⅡB型8例；合并胸腺瘤7例，胸腺增生10例，甲状腺功能亢进8例；诱因：无明显诱因14例，受凉9例，劳累11例，手术4例，感染1例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3治疗方法

1.3.1对照组予西医治疗。抗胆碱酯酶药溴吡斯的明片(上海中西三维药业有限公司，国药准字H31020867)60～120 mg，每日3次口服；免疫抑制剂醋酸泼尼松片(广东华南药业集团有限公司，国药准字H44020682)10 mg/d为初始剂量，逐渐增至60 mg，待肌无力症状明显缓解后维持量8～12周，然后逐渐停药。

1.3.2治疗组在对照组治疗基础上加健脾强肌汤联合康复训练。1.3.2.1健脾强肌汤药物组成：黄芪40 g，党参30 g，白术20 g，当归10 g，升麻10 g，柴胡10 g，陈皮6 g，甘草6 g，生地黄10 g，肉桂10 g，淫羊藿 10 g。兼胃阴虚加石斛；兼湿加茯苓、薏苡仁；兼气滞加陈皮、枳壳；合并甲状腺功能亢进者加山慈姑、浙贝母；失眠者加酸枣仁、首乌藤。每日1剂，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次饭前温服。在患者临床症状改善、病情相对稳定的前提下，可逐渐减停醋酸泼尼松，首次减5 mg，服2次(4 d)后再减5 mg，如此递减，直至每次5 mg隔日顿服。1.3.2.2康复训练吞咽困难的康复训练：让患者微笑、皱眉，张口后闭合、鼓腮后轻轻吐气，吮手指以锻炼面颊部、口轮匝肌肉功能；做咀嚼动作，锻炼下颌运动功能；医者拇指和示指轻置于患者喉部，让其反复吞咽，锻炼喉部吞咽功能。构音障碍的康复训练：患者张口发音或吹口哨，通过张闭口动作促进口唇肌肉运动；舌体自由上下左右舔唇，严重者可用压舌板在舌部按摩，或用拉舌器对舌体上下左右拉动[3]。四肢肌力的康复训练：对四肢肌及骨骼肌群主要采取扌衮法、拿法进行按摩，以促进肌群血液循环，恢复肌力。指导患者主动进行肢体功能锻炼，做抬举上肢、伸屈腿练习，在家属搀扶下抬腿、迈步、上下台阶，逐渐增加运动量，坚持锻炼；让家属帮助患者先做被动上肢、后做下肢，先做大关节、再做小关节内旋外展，要充分牵伸肌肉、肌腱和关节周围组织，肩部上举过头和旋转动作。康复训练每日1次，每周6次。

1.3.3疗程2组均治疗3个月后评价疗效。

1.4观察指标

1.4.1免疫功能指标比较2组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及自然杀伤(NK)细胞水平变化情况。

1.4.2肌力评分参照文献[4]采取四分五级( 0～4分)计分法，对上睑无力、上睑疲劳、眼球水平活动受限、上肢肌疲劳、下肢肌疲劳、面肌无力、咀嚼吞咽功能进行评分，分数越高表示肌无力程度越重。左、右两侧肌肉受累采取左、右侧分别计分后取其平均值。

1.5疗效标准临床治愈：临床症状和体征全部消失，恢复正常工作，3个月无复发；显效：临床症状和体征大部分消失，恢复部分工作或轻工作；有效：临床症状和体征有改善，一般生活可自理，但不能恢复工作；无效：症状体征无改善[5]。

2结果

2.12组临床疗效比较见表1。

与对照组比较，*P<0.05

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组临床疗效优于对照组。

2.22组治疗前后T淋巴细胞亚群及NK细胞水平变化比较见表2。

表2　2组治疗前后T淋巴细胞亚群及NK细胞水平变化比较　±s

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表2可见，2组治疗后CD3+、CD4+、及CD4+/CD8+均较本组治疗前下降，CD8+、NK细胞水平升高，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。2组治疗后组间比较显示，CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK细胞水平比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.32组治疗前后肌力评分变化比较见表3。

表3　2组治疗前后肌力评分变化比较　分，±s

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表3可见，治疗组及对照组治疗后MG各项肌力评分均较本组治疗前下降，且治疗组治疗后低于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

3讨论

现代医学对MG的发病机制仍未完全阐明，但普遍认为该病是经典的体液免疫疾病，拥有特殊的免疫学机制。 T淋巴细胞作为机体内最重要的免疫活性细胞之一，T细胞依赖机制在MG发病中占有重要地位。T细胞依赖的乙酰胆碱受体抗体(AChR-ab)介导是其主要发病机制。CD4+可以通过分泌细胞因子对AChR-ab产生调控作用， 因此认为MG是一种CD4+T细胞异常激活的自身免疫性疾病[6]。正常情况下，外周血CD4+、CD8+比例相对稳定，当T细胞亚群数量和功能发生异常时，可导致机体免疫功能紊乱，并发生一系列的病理变化。文献报道， 与正常人群相比，MG患者外周血中T淋巴细胞亚群异常, CD4+明显升高，CD8+降低，CD4+/CD8+比例明显增高(P<0.05)，且随着年龄增加，比值升高越明显[7-8]。因此，纠正紊乱的免疫功能是治疗MG的根本。溴吡斯的明为胆碱酯酶抑制剂，是治疗MG的一线用药。此药对有轻度症状的MG患者能很快奏效，但对其免疫发病机制毫无作用，对严重的和进行型MG作用不大，且用药后患者有大量乙酰胆碱受体存在，需要逐渐加大药量，从而加重神经—肌肉接头处的病理改变，并让患者产生一定的依赖性，故不宜长期单独应用，而是联合免疫抑制剂运用。醋酸泼尼松为肾上腺皮质激素类药，具有免疫抑制作用，包括防止或抑制细胞介导的免疫反应，减少T淋巴细胞、单核细胞等的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，并减轻原发免疫反应的扩展。但该药长期服用可出现库欣综合征、糖尿病、消化道溃疡，引起免疫力低下，并发感染。

虽然中医历代著作中对MG没有明确的完整的记载，但早在《内经》中有类似MG的症状记载，根据其临床表现，可与中医学上胞下垂、视岐、痿证、咽噎、音喑等相对应。关于“上胞下垂”，隋·巢元方《诸病源候论》中载“目乃脏腑血气之精华，肝之外候。然则五脏六腑之血气皆上荣于目也。若血气虚, 则肤腠开而受风, 风客于睑肤之间, 所以其皮缓纵，垂覆于目,则不能开,世呼为睢目”。《圣济总录》称“眼睑垂缓”。视岐的记载可见于《灵枢·大惑论》“精散则视岐，视岐见两物”，并指出“肌肉之精为约束，裹撷筋骨血气之精而与脉并为系，上属于脑，后出于项中。故邪中于项，因逢其身之虚，其入深，则随眼系以入于脑，入于脑则脑转，脑转则引目系急，目系急则目眩以转矣”。目系肌肉之精所约束，视岐为“目系急”所引起，与主肌肉约束的脾关系密切。而瞳神为水轮，为肾所主，肝开窍于目，肝受血而能视，可见视岐与肝肾密切相关。《素问·痿论》有皮痿、脉痿、筋痿、肉痿、骨痿五痿之论。MG可属肉痿之症。《素问·太阴阳明论》有载“脾病而四肢不用何也?岐伯对曰：四肢者，皆禀气于胃，而不得至经，必因脾乃得禀。今脾病，不能为胃行其津液，四肢不得禀水谷气，气日以衰，脉道不利，筋骨肌肉皆无气以生，故不用焉”。《太平圣惠方》云：“夫咽喉者，生于肺胃之气也。咽者也，空可咽物，又谓之嗌，主通利水谷，胃气之道路，故为胃之系。”故胃气健运，咽喉始得通调。脾胃互为表里，若脾胃虚损，则摄纳运化无权；又肾为胃之关，胃肾亏损，吞咽功能也随之下降，出现吞咽困难。构音不清可属于中医音喑。声出自喉由气鼓动声门而成。《景岳全书》云“声音之标在肺，而声音之本在肾”，“音哑之病，当知虚实，实者其症在标，因窍闭而喑也，虚者其症在本，因内夺喑也”。MG构音障碍主要是因为气海不足，气少不足以发音，久病及肾，损音之本。

由以上经文可以看出，MG的发病与脾、肾有密切关系。禀赋不足，后天失养，或情志所伤，外邪侵袭，久病失养，导致脾胃气虚。脾主四肢肌肉，脾虚则四肢肌肉失去濡养，痿软不用[9]。脾胃是人体气机升降之枢纽，气出于肺而根于肾，脾虚日久，气机升降失调，肾不纳气，终至肾虚。 因而MG的病机关键为脾、肾虚，虚久致损，累及他脏，出现一系列临床症状。该病缠绵难愈，容易复发。《金匮要略》有云“虚犹可补，损则罕有复完者矣”，在治疗中尤其强调“虚损”二字，因虚当补，损而难复。因此在MG治疗上要久治才能收其功。本研究治疗MG用药时在补“虚”的基础上，加入补肾药物，拟定健脾强肌汤，取得了较好的治疗效果。方中重用黄芪益气固表，大补脾气，为君药；配合党参、白术加强健脾益气之功，且生气不助火；当归补血活血，养血生气；脾虚气陷宜升阳举陷，用升麻、柴胡以担其职；肉桂、淫羊藿温补肾阳，填精补血；生地黄清热、滋肾阴、养阴血，与肉桂、淫羊藿阴阳同补，又防补阳太过而生火；陈皮理气消滞，以防重用补益之品而滞气，为反佐；甘草调和诸药。该方源于补中益气汤，又异于原方。原方重补中益气，健运脾胃。此方加入补肾之品，针对“久虚损之”之因，增强疗效。不仅能提高临床疗效，而且对改善症状、提高肌肉力量也有明显的效果。同时调整患者的免疫功能，能够下调T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+，升高CD8+、NK细胞水平。现代药理研究表明,黄芪多糖对T淋巴细胞亚群具有双向调节作用，能够降低结肠炎大鼠小肠派尔集合淋巴结CD4+细胞数量，调高CD8+细胞水平，同时明显降低CD4+/CD8+比值[10]；黄芪糖蛋白对活化T细胞的免疫功能具有较强的抑制作用，可对已活化的T细胞起到凋亡诱导的作用，进而使机体逐渐恢复外周免疫耐受[11]。其他作用机制有待进一步研究。

早期药物治疗虽然可以延缓MG的症状，但大部分患者仍遗有严重的功能障碍，因此及时进行康复治疗就显得尤为重要。研究证实，康复治疗可以增强神经元的可塑性，改善临床症状及预后，并且康复介入越早，疗效越好，功能恢复越完全[12]。此外，康复训练可增强肌肉的协调能力，防止肌肉萎缩废用，采用传统的推揉按摩法具有舒筋活血、疏通经络、调和气血、促进血循环、消除肌肉疲劳的作用。

综上研究，采用中药健脾强肌汤联合康复训练治疗MG疗效显著，可明显提高各项肌力评分，纠正免疫系统T淋巴细胞亚群失衡，对长期依赖激素治疗的患者，可辅助药量递减，控制病情，防止反弹，疗效持久稳定，值得临床推广应用。

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(本文编辑：曹志娟)

Study of Jianpi-qiangji decoction combined with rehabilitation training on the immunologic function and symptom improvement in patients with myasthenia gravis

YANGAiping,HUChuanguo.

DepartmentofTraditionalChineseMedicine,People'sHospitalinXinjiangUygurAutonomousRegion,Xinjiang,Urumchi830001

【Abstract】ObjectiveTo observe the curative effect of Jianpi-qiangji decoction combined with rehabilitation training on the immunologic function and symptom improvement in patients with myasthenia gravis. Methods81 subjects with myasthenia gravis were randomly divided into two groups. 39 subjects in control group were treated by pyridostigmine bromide combined with prednisone acetate tablets. 42 subjects in treatment group were treated by Jianpi-qiangji decoction combined with rehabilitation training on the basis of control group treatment. The curative effect was evaluated three months after treatment in two groups. The levels of peripheral T-lymphocyte subgroup (CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+) and natural killer (NK) cell before and after treatment were detected in two groups. The myodynamia was evaluated by four grade-five levels scoring method. ResultsThe total effective rate in treatment group(85.71%) was superior to that in control group (74.36%,P<0.05). The levels of CD3+, CD4+,CD4+/CD8+and the myodynamia after treatment were decreased in two groups, and the CD8+and NK cells were increased, with statistical differences (P<0.05), and there were statistical differences between two groups on the levels of CD4+, CD8+, CD4+/CD8+, NK cells and the myodynamia (P<0.05). ConclusionJianpi-qiangji decoction combined with rehabilitation training has exact effects on the treatment of myasthenia gravis, can obviously enhance myodynamia, and to correct imbalanced T-lymphocyte subgroup, with persistent and stable curative effect.

【Key words】Myasthenia gravis; Rehabilitation; Traditional Chinese medicine

doi:10.3969/j.issn.1002-2619.2016.03.006

作者简介：杨爱萍(1972—)，女，主治医师。从事康复理疗工作。

【中图分类号】R746.105；R493.2

【文献标识码】A

【文章编号】1002-2619(2016)03-0343-05

(收稿日期：2014-12-18)