类风湿关节炎患者静脉血栓栓塞发生率的Meta分析

杜文婷,娄小平,郑　晓,赵贝贝,申红霞

(郑州大学第一附属医院护理部　450000)



类风湿关节炎患者静脉血栓栓塞发生率的Meta分析

杜文婷,娄小平△,郑晓,赵贝贝,申红霞

(郑州大学第一附属医院护理部450000)

[摘要]目的系统分析和评价类风湿关节炎患者发生静脉血栓栓塞的风险程度。方法电子检索已发表的国内外关于类风湿关节炎患者发生静脉血栓栓塞的相关文献，采用RevMan5.1软件进行数据分析，对于无法合并的数据采用描述性分析。结果共纳入10篇文献，对静脉血栓栓塞发生率、深静脉血栓发生率、肺动脉血栓栓塞发生率3个指标进行Meta分析，各指标RR值及95%CI分别为：2.00(1.71,2.33)、2.31(1.84,2.90)、2.25(2.23,2.28)。结论类风湿关节炎患者发生静脉血栓栓塞的风险程度高于非类风湿关节炎患者。

[关键词]关节炎，类风湿；静脉血栓；Meta分析

静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)是指血液在静脉内不正常地凝结，使得血管完全或不完全阻塞的一种病症[1]，主要包括深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)及肺动脉血栓栓塞(pulmonary thromboembolism，PE)两种类型，病死率极高，患者30 d病死率可达11%～30%[2]。手术、重大创伤和恶性肿瘤等已被证明是VTE的确定危险因素，但近年来不断有研究发现，慢性炎症性疾病可能也是VTE的风险因素之一[3]。类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是常见的慢性炎症性疾病之一，关于RA是否是VTE的风险因素尚有争议。为了明确RA与VTE的关系，本研究对检索到的文献进行Meta分析，现将结果报道如下。

1资料与方法

1.1资料来源计算机检索或文献追溯Pubmed(Medline)、Cochrane、Embase、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBMdisc)、万方等数据库，检索时间为1985～2015年。检索词为：pulmonary embolism、deep venous thrombosis、venous thromboembolism and rheumatoid arthritis和肺栓塞、深静脉血栓、静脉血栓栓塞和类风湿关节炎。

1.2文献纳入标准(1)国内外公开发表的关于RA患者DVT、肺血栓、深静脉血栓栓塞的一次文献。(2)RA及静脉血栓都有明确的诊断标准。(3)有原始数据且提供OR值和95%CI，或通过数据可计算得到的。(4)研究结果包括至少一个的预测因素。

1.3文献排除标准参照Wells提供的NOS标准，对文献进行质量评价并删除以下文献：(1)实验设计不严谨、统计方法不正确者。(2)重复发表的论文、研究。(3)无可用数据或无对照组文献。

1.4统计学处理采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2版统计软件进行统计分析。对OR值进行异质性检验，当不存在异质性时，采用固定效应模型，反之则采用随机效应模型。采用漏斗图检测文献的发表偏倚。如果出现异质性，则根据异质性的来源进行亚组分析及敏感性分析来判断结果的稳定性。

2结果

2.1文献检索结果及方法质量学评价经过初筛，共检索到378篇文献，经2名研究者分别阅读摘要后筛选出15篇文献。经过全文阅读，筛选出无可用数据的文献2篇、由于分组方式不同无法纳入研究的病例对照研究3篇，最终纳入10篇文献[4-13]，发表语种均为英文。其中队列研究8篇、横断面研究2篇。RA组病例累计5 376 363例，对照组累计898 953 354例。NOS评分平均为7.3分，其中有7篇文献大于或等于7分，见表1。

2.2异质性检验经异质性检验显示，VTE发生率、DVT发生率的异质性较大(P<0.01)，按Meta分析要求采用随机效应模型，并进行亚组分析。PE发生率异质性检验差异无统计学意义(P>0.05)，按Meta分析要求采用固定效应模型进行Meta分析。

表1　纳入研究的一般情况及方法质量学评价

ICD：国际疾病分类。

2.3Meta分析结果

2.3.1RA患者VTE发生率的Meta分析文献[4-13]报道了VTE的发生情况。VTE发生率的RR值(95%CI)为2.00(1.71,2.33)。将RA患者VTE发生率按地域分组，北美洲、欧洲、亚洲、大洋洲的RR值(95%CI)分别为1.95(1.40,2.71)、1.93(1.64,2.28)、2.82(2.42,3.29)、0.83(0.26,2.69)。组间异质性为80.0%，见图1。

2.3.2RA患者DVT发生率的Meta分析文献[4,6-8,12]报道了DVT的发生情况。DVT发生率的RR值(95%CI)为2.31(1.84,2.90)。将RA患者DVT发生率按地域分组，北美洲、欧洲、亚洲的RR值(95%CI)分别为1.95(1.80,2.12)、2.15(1.75,2.63)、3.26(2.72,3.92)，组间异质性为92.1%，见图2。

2.3.3RA患者PE发生率的Meta分析文献[4,6-8,12]报道了PE的发生情况。RA患者PE的发生率的RR值(95%CI)为2.25(2.23～2.28)。组内异质性I2为0%，见图3。

2.3.4敏感性分析对研究结果存在异质性的两个研究因素：VTE发生率、DVT发生率分别应用随机效应模型和固定效应模型计算合并的OR值(95%CI)，结果基本相同且随机相应模型区间估计大于固定效应模型，本次研究的结果基本可靠，见表2。

表2　固定效应模型和随机效应模型计算结果比较

图1　RA患者VTE发生率的Meta分析

图2　RA患者DVT发生率的Meta分析

图3　RA患者PE发生率的Meta分析

3讨论

3.1相对于非RA患者，RA患者VTE、DVT、PE的发生率明显增高RA患者VTE发生率的RR值(95%CI)为2.00(1.71,2.33)，经过亚组分析，各亚组间RR值为0.83～2.82，各亚组的组内异质性较大，可能是由于原始文献所选取的研究对象不同，部分文献选取的研究对象为非住院患者而另一部分研究选取的对象为住院患者或者是急诊患者。也可能是由于各个研究开始时间、持续时间不同，导致的组内异质性较大。本次Meta分析还检索到2篇关于VTE患者RA患病率的病例对照研究[14-15]，但由于分组方式不同，无法纳入本研究。2篇病例对照研究显示VTE组患者RA患病率的OR、IRR值分别为1.5 (1.2,1.9)、3.0(1.4,6.4)，说明RA是VTE的风险因素。

研究结果显示，RA患者DVT、PE发生率的RR值分别为2.31(1.84,2.90)、2.25(2.23,2.28)。在RA患者DVT发生率的Meta分析中，各亚组间RR值为1.95～3.26。本次Meta分析检索到1篇关于DVT患者RA患病率的病例对照研究[16]，其OR值为1.92(1.46,2.53)，提示RA是DVT发生的风险因素。

到目前为止，并没有研究能证明RA是静脉血栓栓塞发生的确定危险因素及RA患者静脉血栓栓塞的发病机制。Virchow在1856年提出静脉血栓栓塞的发生有三大危险因素：即血流滞缓、血管内膜损伤、血液高凝状态。而RA作为一类自身免疫性疾病，同时具有慢性炎症性的特征，已经被证明可以促进凝血、影响抗凝通路、抑制纤溶从而使血液处于高凝状态[17]，同时也会导致内皮功能紊乱[18]。在RA患者的治疗中，非甾体类抗炎药与糖皮质激素是较为普遍的治疗药物，而有研究证明，非甾体类抗炎药可导致前列环素I2 (prostacyclin,PGI2)与血栓素A2(thromboxane A2,TXA2) 失衡，从而导致血栓形成的风险增加[19]。而在丹麦，Johannesdottir等[20]进行了一项基于全国性数据库的病例对照研究中证明，糖皮质激素的使用，也是静脉血栓栓塞的风险因素之一。除此之外，由于疼痛导致的活动障碍、关节肿胀导致的受压迫部位血流障碍受限都会导致血流滞缓，这些因素都增加了静脉血栓栓塞发生的风险。

3.2本研究的局限性尽管本研究纳入的文献质量均较高，但仍存在一定的局限性。(1)发表偏倚，可能由于部分研究结果为阴性未能发表；(2)本次研究纳入的都为观察性研究，没有实验性研究。因此，只能说明RA与VTE之间有联系，但并不能证明RA与VTE的因果关系；(3)大部分研究是基于医疗的数据库，可能会出现记录不准确或时效性差的现象；(4)由于RA患者患病后更多的需要医疗的帮助，因此他们的信息更容易出现在数据库中，可能会导致结果的偏差。

综上所述，本文的Meta分析结果发现，RA患者发生VTE的危险度明显增加。而VTE的发生可导致高致残率及高病死率，因此，笔者建议医生加强对RA患者的风险评估。研究者可以进一步的研究RA患者VTE的发病机制，进一步为RA患者VTE的预防提供可靠的依据。

参考文献

[1]Naess IA,Christiansen SC,Romundstad P,et al.Incidence and mortality of venous thrombosis:a population-based study[J].J Thromb Haemost,2007,5(4):692-699.

[2]Cushman M,Tsai AW,White RH,et al.Deep venous thrombosis and pulmonary embolism in two cohorts:the longitudinal investigation of thromboembolism etiology[J].Am J Med,2004,117(1):19-25.

[3]Xu J,Lupu F,Esmon CT.Inflammation,innate immunity and blood coagulation[J].Hämostaseologie,2010,30(1):5-6,8-9.

[4]Bacani AK,Gabriel SE,Crowson CS,et al.Noncardiac vascular disease in rheumatoid arthritis:increase in venous thromboembolic events?[J].Arthritis Rheum,2012,64(1):53-61.

[5]Holmqvist ME,Neovius M,Eriksson J,et al.Risk of venous thromboembolism in patients with rheumatoid arthritis and association with disease duration and hospitalization[J].JAMA,2012,308(13):1350-1356.

[6]Choi HK,Rho YH,Zhu Y,et al.The risk of pulmonary embolism and deep vein thrombosis in rheumatoid arthritis:a UK population-based outpatient cohort study[J].Ann Rheum Dis,2013,72(7):1182-1187.

[7]Chung WS,Peng CL,Lin CL,et al.Rheumatoid arthritis increases the risk of deep vein thrombosis and pulmonary thromboembolism:a nationwide cohort study[J].Ann Rheum Dis,2014,73(10):1774-1780.

[8]Kim SC,Schneeweiss S,Liu J,et al.Risk of venous thromboembolism in patients with rheumatoid arthritis[J].Arthritis Care Res (Hoboken),2013,65(10):1600-1607.

[9]Miehsler W,Reinisch W,Valic E,et al.Is inflammatory bowel disease an independent and disease specific risk factor for thromboembolism?[J].Gut,2004,53(4):542-548.

[10]Ramagopalan SV,Wotton CJ,Handel AE,et al.Risk of venous thromboembolism in people admitted to hospital with selected immune-mediated diseases:record-linkage study[J].BMC Med,2011,9:1.

[11]Yusuf HR,Hooper WC,Grosse SD,et al.Risk of venous thromboembolism occurrence among adults with selected autoimmune diseases:a study among a U.S.cohort of commercial insurance enrollees[J].Thromb Res,2015,135(1):50-57.

[12]Matta F,Singala R,Yaekoub AY,et al.Risk of venous thromboembolism with rheumatoid arthritis[J].Thromb Haemost,2009,101(1):134-138.

[13]Yusuf HR,Hooper WC,Beckman MG,et al.Risk of venous thromboembolism among hospitalizations of adults with selected autoimmune diseases[J].J Thromb Thrombolysis,2014,38(3):306-313.

[14]Johannesdottir SA,Schmidt M,Horváth-Puhó E,et al.Autoimmune skin and connective tissue diseases and risk of venous thromboembolism:a population-based case-control study[J].J Thromb Haemost,2012,10(5):815-821.

[15]Ocak G,Vossen CY,Verduijn M,et al.Risk of venous thrombosis in patients with major illnesses:results from the MEGA study[J].J Thromb Haemost,2013,11(1):116-123.

[16]Kang JH,Keller JJ,Lin YK,et al.A population-based case-control study on the association between rheumatoid arthritis and deep vein thrombosis[J].J Vasc Surg,2012,56(6):1642-1648.

[17]Montecucco F,Mach F.Common inflammatory mediators orchestrate pathophysiological processes in rheumatoid arthritis and atherosclerosis[J].Rheumatology (Oxford),2009,48(1):11-22.

[18]Delgado-Frías E,López-Mejias R,Genre F,et al.Relationship between endothelial dysfunction and osteoprotegerin,vitamin D,and bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis[J].Clin Exp Rheumatol,2015,33(2):241-249.

[19]Patricio JP,Barbosa JP,Ramos RM,et al.Relative cardiovascular and gastrointestinal safety of non-selective non-steroidal anti-inflammatRRy drugs versus cyclo-oxygenase-2 inhibitRRs:implications fRR clinical practice[J].Clin Drug Investig,2013,33(3):167-183.

[20]Johannesdottir SA,Horváth-Puhó E,Dekkers OM,et al.Use of glucocorticoids and risk of venous thromboembolism:a nationwide population-based case-control study[J].JAMA Intern Med,2013,173(9):743-752.

Meta-analysis on incidence of venous thromboembolism in patients with rheumatoid arthritis

Du Wenting,Lou Xiaoping△,Zheng Xiao,Zhao Beibei,Shen Hongxia

(Department of Nursing,First Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou,Henan 450000,China)

[Abstract]ObjectiveTo systematically analyze and assess the risk of venous thromboembolism in the patients with rheumatoid arthritis(RA).MethodsThe related literatures on the venous thromboembolism occurrence in the patients with RA published at home and abroad were performed the electronic retrieval.The obtained data were analyzed by adopting the RevMan5.1 software.The data unable to merge were analyzed by adopting the descriptive analysis method.ResultsA total of 10 related papers were included.The 3 indicators of venous thromboembolism occurrence rate,deep vein thrombosis occurrence rate and pulmonary thromboembolism occurrence rate were performed the meta analysis.The RR and 95%CI of the occurrence rates of venous thromboembolism,deep vein thrombosis and pulmonary thromboembolism were 2.00(1.71,2.33),2.31(1.84,2.90),2.25(2.23,2.28) respectively.ConclusionThe risk degree of venous thromboembolism occurrence in the RA patients is higher than that in the non-RA patients.

[Key words]arthritis,rheumatoid;venous thromboembolism;Meta-analysis

doi:·循证医学·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.09.027

作者简介：杜文婷(1989-)，硕士在读，主要从事临床护理方面研究。△通讯作者，E-mail:louxiaoping@163.com。

[中图分类号]R593.22

[文献标识码]A

[文章编号]1671-8348(2016)09-1244-05

(收稿日期：2015-09-13修回日期：2015-12-06)