Implanon皮下埋植避孕剂出血模式及副作用临床分析

姬萌霞，彭萍，刘鹏飞，刘欣燕，郁琦

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京　100730)

Implanon皮下埋植避孕剂出血模式及副作用临床分析

姬萌霞，彭萍*，刘鹏飞，刘欣燕，郁琦

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京100730)

【摘要】目的观察Implanon皮下埋植避孕剂植入后出现的出血模式改变及副作用。方法纳入有避孕需求的妇女45例，签署知情同意书后植入皮下埋植避孕剂。以90 d为一个观察期，观察避孕效果、出血模式改变和副作用。随访4个观察期。记录出血模式、痛经、体重、痤疮及其他不良反应。结果在观察期内，无意外妊娠发生。第1个观察期末，患者平均出血天数为28.2 d，平均出血次数为3.2次。频繁出血和/或出血时间延长、出血次数减少、出血次数正常、闭经者分别占40%、35.6%、35.6%和11.1%。随着使用时间的延长，在第4个观察期末，平均出血天数降至17.3 d，平均出血次数为2.3次。频繁出血和/或出血时间延长、出血次数减少、出血次数正常和闭经者分别占11.1%、41.7%、38.9%和13.9%。使用1年后，82.4%的患者痛经完全缓解或程度减轻。使用皮埋剂后患者的平均体重[(60.5±9.8)kg]显著高于放置前[(58.0±9.9)kg](P<0.01)，平均增加了(2.5±3.3)kg。其他不良反应较少，1例出现痤疮，2例出现情绪改变，1例出现嗜睡症状。结论Implanon植入1年避孕有效(有效率100%)。其最主要的副作用是出血模式的改变，但出血时间延长和/或频繁出血会随着植入时间的延长逐渐改善。Implanon能有效缓解痛经，但使用后体重有所增加，其他不良反应较少。

【关键词】避孕；皮下埋植；依托孕烯；出血模式改变；副作用

Objective： To observe the bleeding pattern change and side effects of a single-rod，subdermal，progestin-only，long-acting，and reversible contraceptive implant-Implanon.

Methods： A total of 45 healthy women were included and inserted Implanon after they signed a informed consent. The women were followed-up for four periods，90-day for one period，to observe their bleeding pattern，dysmenorrhoea，weight change，acne and other side effects.

Results： No pregnancies occurred during this study. At the end of the first 90 days，the average number of bleeding/spotting days and bleeding/spotting episodes was 28.2 days and 3.2 times respectively. Bleeding patterns were as follows：frequent and/or prolonged bleeding (40%)，infrequent (35.6%)，normal frequency (35.6%) and amenorrhoea (11.1%). However，the average number of bleeding/spotting days and bleeding/spotting episodes were decreased to 17.3 days and 2.3 times respectively at the end of the 4thperiod. The proportion of frequent and/or prolonged bleeding，infrequent，normal frequency and amenorrhoea was 11.1%，41.7%，38.9%，and 13.9% respectively. After 1 year，82.4% of patients had complete remission or symptoms relief of dysmenorrheal. The women experienced significant weight gain compared with baseline [(60.5±9.8)vs.(58.0±9.9)kg] (P<0.01)，and the average increase weight was (2.5±3.3)kg. Other side effects included acne (n=1)，mood fluctuation (n=2) and drowsiness (n=1).

Conclusions： The contraceptive efficacy (100% efficiency in one year) was satisfied with Implanon. However，Implanon is associated with change of bleeding pattern，which includes amenorrhoea and infrequent，frequent and/or prolonged bleeding. The unpleasant bleeding pattern will be gradually reduced along with extension of the insertion time. Implanon is effective in relieving dysmenorrhoea，but increases weight after use. The incidences of other side effects are rather low.

Key words： Contraception；Subdermal implant；Etonogestrel；Bleeding pattern change；Side effect

(J Reprod Med 2016，25(5)：401-405)

Implanon(依托孕烯植入剂，欧加农，荷兰)是一种新型皮下埋植避孕剂，该药所含的孕激素为依托孕烯(Etonogestrel)，共68 mg，由单根乙烯-醋酸乙烯酯聚合体(EVA)构成载体材料，有效期为3年[1]。Implanon植入后每天将微量依托孕烯恒定释放至血液，保持血药浓度恒定，从而达到长效避孕作用。本研究以使用Implanon皮下埋植避孕剂的妇女为观察对象，进行为期1年的临床观察。

资料与方法

一、一般资料

选择2013年12月至2014年4月有避孕需求的妇女45例(41例育龄期妇女，4例哺乳期妇女)，年龄25～40岁，有正常性生活，已生育或未生育，无其他内分泌、免疫、代谢性疾病，于月经第1～3天内植入Implanon皮下埋植剂。哺乳期妇女尚未恢复月经者，于产后6周～6个月内任意时间植入皮埋剂。所有妇女在入组前均除外妊娠，并签署知情同意书。

二、随访时间及内容

入组前，记录所有妇女的体重、月经情况、是否痛经、面部痤疮等基础状况。Implanon植入后，发给每位妇女一张月经卡，嘱其记录出血情况。卫生巾血染面积≥1/5定义为出血，卫生巾血染面积<1/5定义为点滴出血，每3个月回收一次月经卡，并随访使用情况。3个月(90 d)为1个观察期，统计1个观察期内的出血天数和出血次数。出血天数定义为连续出血和/或连续点滴出血的总天数，出血次数定义为90 d内连续出血和/或连续点滴出血的次数。

出血模式依据WHO标准[2]进行分析。根据WHO标准：闭经为90 d内无出血或点滴出血；出血次数减少为90 d内出血次数<3次；出血次数正常为90 d内出血次数为3～5次；频繁出血为90 d内出血次数为>5次；出血时间延长为连续出血/点滴出血的总天数>14 d。痛经程度以视觉模拟评分法(VAS)评分评判[3]，0分表示无痛，10分表示剧痛，VAS评分降为0分为痛经完全缓解，VAS评分降低且≥1分为痛经程度减轻。

在第4个观察期末，记录患者的体重、痛经情况、面部痤疮，以及用药期间是否有意外妊娠。此外，随访4例哺乳期妇女喂养婴儿1周岁龄时的身高、体重及疾病情况。

三、统计分析

结果

一、随访情况

第1个观察期末，无失访及退出；第2个观察期末，1例失访，1例因频繁出血退出；第3个观察期末，2例失访，1例频繁出血伴出血时间延长退出；第4个观察期末，1例失访，2例因计划妊娠取出皮埋剂，1例因出血时间延长取出皮埋剂。

二、避孕效果

截至观察期末，无1例发生意外妊娠。

三、出血模式变化

第1个观察期末，使用者平均出血天数为28.2 d，平均出血次数为3.2次，频繁出血和/或出血时间延长的使用者占40%，随着观察期的延长，截至第4个观察期末，平均出血天数和次数分别降至17.3 d和2.3次，频繁出血和/或出血时间延长的发生率降至11.1%。大多数使用者表现为出血次数减少(41.7%)和出血次数正常(38.9%)(表1)。

表1　各观察期受试者使用皮埋剂后出血模式变化 [(x-±s)，n(%)]

四、痛经情况

入组时，痛经的妇女共有18名，截至第4观察期末，有10名妇女(55.6%)痛经完全缓解，5名妇女(27.8%)痛经程度减轻，只有3位妇女(16.6%)表现为痛经程度无明显改变(图1)。

五、体重的变化

使用皮埋剂前，患者的平均体重为(58.0±9.9)kg，使用皮埋剂1年后平均体重为(60.5±9.8)kg，平均增加了(2.5±3.3)kg，有显著性差异(P<0.01)(图2)。

图1　Implanon使用前后痛经变化情况

六、其他

随访期间，哺乳期妇女母乳量无显著变化。皮埋剂放置1年后随访，3名男婴、1名女婴1周岁龄时平均身长为(79.1±2.0)cm，平均体重(10.53±1.20)kg。除患过上呼吸道感染、湿疹外，4例婴儿未患过其它重大疾病。

皮埋剂使用前，共有两位患者(4.4%)面部有痤疮，使用1年后无明显变化；使用前无痤疮的患者有1位出现痤疮，主要为面部痤疮，每月出现1～2个痤疮，持续7 d左右，后自行好转。其余患者无明显变化。

此外，使用者有2例出现抑郁、烦躁、注意力不集中的情绪改变，1例出现嗜睡症状。

讨论

根据Trussell[4]对美国人群使用各种避孕方式避孕效果的观察，皮下埋植避孕剂使用3年的累计妊娠率<0.05%，远远低于宫内节育器、男性避孕套、短效避孕药等避孕方式。本研究截至观察结束时，无1人发生意外妊娠。可见，Implanon是一种可靠的避孕方式。此外，本研究还纳入4例哺乳期妇女，在使用皮埋剂后，仍继续母乳喂养，乳汁量无明显变化，婴儿身高、体重符合中国儿童发育标准[5]。有研究发现，少量依托孕烯可通过乳汁排泄，随着哺乳时间的推移，浓度逐渐减少；和使用宫内节育器的母亲相比，使用Implanon的妇女母乳喂养时间的婴儿在生长、生理及心理方面的发展无显著差异[6]。但本研究纳入的哺乳期妇女例数较少，Implanon是否适用于哺乳期妇女仍有待于进一步研究。

出血模式的改变是孕激素类避孕药最常见的反应。子宫内膜长期暴露于较高浓度的孕激素，表浅静脉和毛细血管的结构发生改变，可发生突破性出血，这有别于螺旋小动脉破溃形成的正常月经出血[7]。另有研究发现，内皮素、组织因子、一氧化氮(NO)等血管活性因子也发生变化，导致内膜的出血倾向增强，出现异常出血[8]。此外，子宫内膜白细胞数量增加，引起一些炎性因子和基质金属蛋白酶增加，细胞外基质减少，内膜结构不稳定，同样会导致异常出血[8]。单孕激素类避孕药带来的出血模式改变通常包括出血时间延长、频繁出血、出血次数减少或闭经等。本研究中，部分Implanon使用者也可见上述出血模式。

据报道，月经正常的育龄期女性90 d内中位月经天数约为20 d，90%女性的月经天数在13～25 d，出血次数减少的妇女不到10%，而闭经、频繁出血、出血时间延长的妇女占的比例更小，约为0.5%[9]。Mansour等[10]综合了11项临床试验的结果，研究表明使用Implanon的妇女中位出血天数为22 d，平均出血天数为27.9 d，随着观察期的延长，中位出血天数和平均出血天数在14 d和17 d左右。本研究结果与之相似，至第4个观察期末，平均出血天数和出血次数较正常月经缩短。可见，使用皮埋剂后的总体趋势是出血时间减少。这可能与依托孕烯抑制排卵，拮抗雌激素对内膜的增殖作用有关。此外，有文献报道，使用Implanon的妇女，出血次数减少、闭经、出血时间延长和频繁出血的发生率分别为33.6%、22.2%、17.7%和6.7%[10]。本研究结果与文献[10]报道较为一致，其中频繁出血和/或出血时间延长的比例略高，可能与本研究总观察期较短有关。

对使用Implanon 1～2年的妇女进行子宫内膜活检，发现内膜主要呈不活跃或微弱的增殖状态，活检前超声检查内膜厚度<4 mm[11]，这可能是多数人使用后出现闭经、出血次数减少的原因。在一项超声研究中发现，出血模式异常的妇女卵泡直径更大，内膜较厚，提示孕激素未能完全抑制卵巢功能，雌激素水平较高，进而导致出血模式的异常改变[12]。本研究仅限于观察Implanon使用者的出血模式变化，未来我们将进一步探究其具体的机制。

出血时间的延长和频繁出血是困扰Implanon使用者的主要临床症状，也是影响依从性的重要原因。在美国和欧洲，约11%的患者因出血模式的改变弃用皮埋剂。这部分人与继续使用皮埋剂的患者相比，出血时间延长和/或频繁出血的发生率更高[13]。在第1个观察期末，出血模式不理想(出血时间延长和/或频繁出血)但继续使用皮埋剂的患者，至少有50%的机会可以得到改善；出血模式较为理想(闭经、出血次数减少、出血次数正常)的妇女在以后的观察期中也基本没有变化[11]。本研究中，共有3名患者因频繁出血或出血时间延长取出皮埋剂。从第1个观察期开始，尽管中途有少数人退出或失访，仍可观察到出血时间延长和/或频繁出血的人数呈下降趋势。由此可见，频繁出血或出血时间延长这种困扰使用者的出血模式随着使用时间的延长是有可能改善的。在植入皮埋剂前，对使用者进行充分地告知十分必要。复方口服避孕药、米非司酮、非甾体类抗炎药等可能对出血时间延长、频繁出血有一定的治疗作用[14]。

孕激素类制剂可有效缓解痛经。有研究报道使用Implanon后，83%的妇女表现为痛经症状完全缓解或减轻，仅有5.5%的妇女表现为痛经程度加重[10]。本研究中，绝大多数妇女在使用Implanon后痛经症状完全缓解或减轻，可见Implanon对痛经症状有很好的改善作用。但本研究样本量较小，子宫内膜异位症或子宫肌腺症不作为纳排标准，Implanon是否能应用于治疗子宫内膜异位症或子宫肌腺症还有待于进一步研究。

避孕药常见的副作用包括体重增加、痤疮、乳房胀痛等。Blumenthal等[13]对11项Implanon临床试验的结果进行统计，发现31%的妇女在使用Implanon后体重无明显增减，25%的妇女体重增长0.1～2.5 kg，24%的妇女体重增长2.6～5.0 kg，9%的妇女体重增长5.1～7.5 kg，11%的妇女体重增长7.5 kg以上。Vickery等[15]比较了使用Implanon与含铜宫内节育器的妇女1年后的体重变化，发现前者增加的体重显著高于后者(P=0.02)。本研究中，Implanon使用1年后妇女的体重平均增加2.5 kg，与使用前比较有显著性差异(P<0.05)。因本研究样本量较小，加之饮食、锻炼等生活方式的影响，体重变化与使用Implanon的关系还有待于进一步研究。

痤疮的形成是由于部分孕激素的雄激素样作用造成的。Implanon所含的依托孕烯衍生自19-去甲睾酮，有轻微的雄激素样作用。有研究发现71%的妇女在使用Implanon前后痤疮情况无明显变化，15%的妇女使用后痤疮加重，14%的妇女使用后痤疮有所减轻[13]。本研究中多数妇女在使用Implanon后痤疮情况无明显变化，仅有1位妇女出现痤疮，且为间断性的少量痤疮。尚不能确定是否与Implanon有关，因为除孕激素外，痤疮还可能与面部清洁、饮食及睡眠等生活习惯有关。

此外，使用后还可能出现头痛、腹痛、乳房胀痛、眩晕、抑郁等不良反应[10，13]。本研究因纳入人数相对较少，报告不良反应的使用者也较少。

综上所述，Implanon作为一种新型的长效避孕制剂，避孕效果良好。其最主要的副作用是出血模式的改变，但随着植入时间的延长，不理想的出血模式可能会改善。Implanon能有效缓解痛经，但可能会引起体重增加。但因本观察性研究的样本量有限，Implanon的安全性和可接受性究竟如何仍有待于大样本的临床研究来验证。

注：与使用前比较，*P<0.01图2　Implanon使用前后患者体重变化

【参考文献】

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[编辑：谷炤]

Bleeding pattern and side effect of a subcutaneous contraceptive implant-Implanon

JI Meng-xia，PENG Ping*，LIU Peng-fei，LIU Xin-yan，YU Qi

Department of Obstetrics and Gynecology，Peking Union Medical College Hospital Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College，Beijing100730

【Abstract】

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.05.003

【收稿日期】2015-11-21；【修回日期】2015-12-29

【作者简介】姬萌霞，女，山西太原人，博士研究生，妇产科专业.(*通讯作者，Email：pengping2164@sina.com)