二甲双胍联合加巴喷丁及曲马多治疗神经病理性疼痛的疗效及安全性分析

李春叶，孙彩霞，谢 荣，刘堂华，袁 雯，苏兆亮

·论著·

二甲双胍联合加巴喷丁及曲马多治疗神经病理性疼痛的疗效及安全性分析

李春叶，孙彩霞，谢 荣，刘堂华，袁 雯，苏兆亮

212001 江苏省镇江市，江苏大学附属医院疼痛科(李春叶，谢荣，刘堂华)，麻醉科(孙彩霞，袁雯)；江苏大学免疫学研究所(苏兆亮)

【摘要】目的观察二甲双胍联合加巴喷丁及曲马多治疗神经病理性疼痛(NP)的临床疗效与安全性。方法选取2014年3月—2015年3月江苏大学附属医院疼痛科诊断为NP且符合纳入与排除标准的患者125例为研究对象。剔除治疗过程中依从性差的患者，最终共纳入66例患者。采用随机数字表法将患者分为Ⅰ组(n=33)和Ⅱ组(n=33)。两组均常规给予加巴喷丁和曲马多口服，Ⅱ组加服二甲双胍治疗，疗程为6个月。记录患者治疗前(T0)、治疗后3个月(T1)、治疗后6个月(T2)药物疗效指标〔视觉模拟评分法(VAS)评分、睡眠评分〕及安全性指标〔肝肾功能指标、空腹血糖、维生素B12水平、不良反应发生率〕。结果治疗方法与治疗时间在VAS评分上有交互作用(P<0.05)；Ⅱ组T1、T2时VAS评分低于Ⅰ组(P<0.05)；Ⅰ组、Ⅱ组T1、T2时VAS评分均低于T0时(P<0.05)，Ⅱ组T2时VAS评分低于T1时(P<0.05)。治疗方法与治疗时间在睡眠评分上有交互作用(P<0.05)；睡眠评分组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；Ⅰ组、Ⅱ组T1、T2时睡眠评分均低于T0时(P<0.05)，Ⅱ组T2时睡眠评分低于T1时(P<0.05)。NP患者VAS评分与睡眠评分在T0时无直线相关关系(P>0.05)；NP患者VAS评分与睡眠评分在T1、T2时呈正相关(P<0.05)。治疗方法与治疗时间在丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、空腹血糖、维生素B12水平上无交互作用(P>0.05)；ALT、AST、BUN、Cr、空腹血糖、维生素B12水平组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；ALT、AST、BUN、Cr、空腹血糖、维生素B12水平治疗时间间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者胃肠道不适、嗜睡、头晕、共济失调、皮肤麻木发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论二甲双胍联合加巴喷丁及曲马多治疗NP安全、有效。

【关键词】神经痛；二甲双胍；视觉模拟评分法；睡眠评分；治疗结果

李春叶，孙彩霞，谢荣，等.二甲双胍联合加巴喷丁及曲马多治疗神经病理性疼痛的疗效及安全性分析[J].中国全科医学，2016，19(15)：1749-1754.[www.chinagp.net]

Li CY,Sun CX,Xie R,et al.Efficacy and safety of metformin combined with gabapentin and tramadol in the treatment of neuropathic pain[J].Chinese General Practice，2016，19(15)：1749-1754.

神经病理性疼痛(neuropathic pain，NP)是指由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛，病因复杂，涉及肌肉、骨骼、神经、心理等，临床表现有自发痛、痛觉过敏和痛觉超敏[1]。目前临床上使用的药物价格昂贵，且只有1/4的人群获得50%的缓解，加之在整个患病过程中，患者所伴随的抑郁、焦虑、失眠症状，使其生命质量极低[2]。Price等[3]认为，二甲双胍作为腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK)激活剂，与抑制疼痛有关，具有安全、临床获取方便、患者能够长期耐受等优点，可以作为治疗NP的药物。本研究评估二甲双胍联合传统一、二线药物治疗NP的疗效及安全性，用以探索作为AMPK间接激活剂的二甲双胍在治疗慢性疼痛领域中所发挥的特有作用，现报道如下。

1对象与方法

1.1纳入与排除标准纳入标准：符合2008年NP诊治专家共识诊断及分类标准[1]。排除标准：(1)肌酐(Cr)≥132.0 μmol/L(男性)或≥124.0 μmol/L(女性)者；(2)伴有其他严重心肺疾病者；(3)伴有严重感染和创伤，临床有低血压和缺氧者；(4)对盐酸二甲双胍缓释片过敏者；(5)伴急、慢性代谢性酸中毒者；(6)合并精神障碍无法正确评估者；(7)接受碘剂注射造影检查者；(8)维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。

1.2研究对象选取2014年3月—2015年3月江苏大学附属医院疼痛科诊断为NP且符合纳入与排除标准的患者125例为研究对象。剔除治疗过程中依从性差的患者，最终共纳入66例患者。其中男40例，女26例；年龄18～82岁，平均年龄(56.5±17.2)岁；疾病种类：带状疱疹后遗神经痛30例，糖尿病外周神经痛14例，切口痛13例，复杂区域疼痛综合征7例，三叉神经痛2例。本研究经过江苏大学附属医院伦理委员会审批通过，患者均签署了知情同意书。

本研究背景：

作为一款经典降糖药，二甲双胍已被人们所熟知。近几年，随着分子生物学的不断进展，其研究领域也更加广阔，如癌症、多囊卵巢综合征、老年性神经退行性病变疾病、心血管保护等。因可减少糖尿病引起的周围神经病理性疼痛，故而笔者猜测其是否也可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)对其他神经病理性疼痛有一定的治疗作用？就目前国内的研究现状而言，尚未见相关报道。关于AMPK激活剂用于缓解啮齿类动物疼痛的文章从2010年开始已陆续发表，与慢性疼痛和二甲双胍相关的临床回顾性调查研究亦有少量报道，但尚未见前瞻性研究报道。AMPK激活剂种类较多，生物合成的直接激活剂在动物身上疗效显著，但因其价格昂贵、不良反应明显且获取难度大，推广较难。而就二甲双胍的获取便捷性和性价比而言，的确存在极大优势，今后如何更好地评判其对神经病理性疼痛的疗效，广大医务工作者们期待在今后的研究中能够有所突破。

1.3分组及治疗方法采用随机数字表法将患者分为Ⅰ组(n=33)和Ⅱ组(n=33)。Ⅰ组：口服加巴喷丁胶囊(国药准字H20080267，江苏恒瑞医药股份有限公司)300 mg，3次/d，同时辅以盐酸曲马多缓释片(国药准字H19980214，北京萌蒂制药有限公司)100 mg，2次/d；Ⅱ组：在Ⅰ组基础上加服盐酸二甲双胍缓释片(国药准字H20050374，山东齐都药业有限公司)0.5 g，2次/d。疗程均为6个月。

1.4观察指标

1.4.1药物疗效指标

1.4.1.1视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)评分采用VAS评价疼痛程度，其由一条长10 cm的直线组成，直线最左端为0分，表示完全无疼痛，最右端为10分，表示不能够忍受的剧烈疼痛[4]。患者根据自身疼痛程度，在直线上的相应部位做标记，最左端至标记间的距离即为VAS评分。记录患者治疗前(T0)、治疗后3个月(T1)、治疗后6个月(T2)VAS评分。

1.4.1.2睡眠评分采用汉密尔顿抑郁量表(the Hamilton rating scale for depression，HAMD)评定患者焦虑症状的严重程度[5]。HAMD共有14个条目，本研究采用第4(失眠)、5(认知功能障碍∕记忆力注意力不集中)、6(抑郁心境)个条目的总分评估T0、T1、T2时患者的睡眠情况。各条目采用0～4分的5级评分法，0分为无症状，1分为轻，2分为中等，3分为重，4分为极重。评分越高，表示睡眠障碍越严重。

1.4.2安全性指标

1.4.2.1肝肾功能指标、空腹血糖、维生素B12水平记录患者T0、T1、T2时肝肾功能指标〔丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、血尿素氮(BUN)、Cr〕、空腹血糖、维生素B12水平。

1.4.2.2不良反应记录患者胃肠道不适、嗜睡、头晕、共济失调、皮肤麻木等不良反应的发生率。

2结果

2.1一般资料比较两组患者性别、年龄、体质量、病程比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1　两组患者一般资料比较

注：a为χ2值

2.2药物疗效指标比较

2.2.1VAS评分比较治疗方法与治疗时间在VAS评分上有交互作用(P<0.05)；VAS评分组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)；VAS评分治疗时间间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。Ⅱ组T1、T2时VAS评分低于Ⅰ组，差异有统计学意义(P<0.05)。Ⅰ组、Ⅱ组T1、T2时VAS评分均低于T0时，差异有统计学意义(P<0.05)；Ⅱ组T2时VAS评分低于T1时，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.2.2睡眠评分比较治疗方法与治疗时间在睡眠评分上有交互作用(P<0.05)；睡眠评分组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；睡眠评分治疗时间间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。Ⅰ组、Ⅱ组T1、T2时睡眠评分均低于T0时，差异有统计学意义(P<0.05)；Ⅱ组T2时睡眠评分低于T1时，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.3不同时间点VAS评分与睡眠评分的相关性分析NP患者VAS评分与睡眠评分在T0时无直线相关关系(P>0.05)；NP患者VAS评分与睡眠评分在T1、T2时呈正相关(P<0.05，见表4)。

Table2ComparisonofVASscorebeforeandaftertreatmentbetweenthetwogroups

组别例数T0T1T2Ⅰ组336.1±1.14.4±1.2b4.3±1.1bⅡ组336.2±1.33.8±1.1ab2.7±1.3abcF值F交互=51.981,F组间=8.154,F时间=202.773P值P交互<0.001,P组间=0.006,P时间<0.001

注：T0=治疗前，T1=治疗后3个月，T2=治疗后6个月；与Ⅰ组比较，aP<0.05；与T0比较，bP<0.05；与T1比较，cP<0.05

Table3Comparisonofsleepscorebeforeandaftertreatmentbetweenthetwogroups

组别例数T0T1T2Ⅰ组339.1±1.96.4±1.6a6.1±1.6aⅡ组339.0±2.06.1±1.7a4.9±1.4abF值F交互=9.816,F组间=2.039,F时间=214.130P值P交互<0.001,P组间=0.158,P时间<0.001

注：与T0比较，aP<0.05；与T1比较，bP<0.05

表4NP患者不同时间点VAS评分与睡眠评分相关性分析结果

Table 4Correlation analysis of VAS score and sleep score at different time points

项目T0T1T2r值0.2410.6530.775P值0.051<0.001<0.001

2.4安全性指标比较

2.4.1肝肾功能指标比较治疗方法与治疗时间在ALT、AST、BUN、Cr水平上无交互作用(P>0.05)；ALT、AST、BUN、Cr水平组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；ALT、AST、BUN、Cr水平治疗时间间比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表5)。

2.4.2空腹血糖、维生素B12水平比较治疗方法与治疗时间在空腹血糖、维生素B12水平上无交互作用(P>0.05)；空腹血糖、维生素B12水平组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；空腹血糖、维生素B12水平治疗时间间比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表6)。

2.4.3不良反应发生率比较Ⅰ组和Ⅱ组均有5例患者出现胃肠道不适，将盐酸曲马多缓释片药量减半维持3 d后调至初始剂量，且在餐后0.5 h口服，一段时间即可耐受。Ⅱ组有1例患者出现左大腿内侧皮肤麻木，嘱其多吃维生素B12含量多的食物，1个月后症状消失。两组患者胃肠道不适、嗜睡、头晕、共济失调、皮肤麻木发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表7)。

3讨论

NP是一个持续的过程，病情易反复，需要长期治疗。一项来自欧洲的研究资料显示，一般人群的NP患病率高达8%[6]，以此数据类推，我国人群中NP患者可高达9千万。NP发病机制不明，病程迁延数月甚至长达40余年，严重影响患者的生活质量。加巴喷丁和曲马多是国际疼痛协会推荐的治疗NP的一线和二线用药[7]，目前临床上多采用这两种药物联合治疗，但临床疗效一直处于“艰难的维持”状态，因此寻找新的治疗药物或新治疗方法一直是人们关注的焦点[8]。本研究通过对二甲双胍联合加巴喷丁、曲马多治疗NP的前瞻性研究，观察其疗效及安全性，以期在NP的药物治疗上有全新的突破。

本研究结果显示，治疗方法与时间在VAS评分和睡眠评分上有交互作用；Ⅱ组T1、T2时VAS评分低于Ⅰ组；Ⅰ组、Ⅱ组T1、T2时VAS评分、睡眠评分均低于T0时；Ⅱ组T2时VAS评分、睡眠评分低于T1时。提示加巴喷丁联合曲马多治疗虽可降低患者的VAS评分，但随着治疗时间的延长，患者的疼痛症状并没有得到进一步的改善，加用二甲双胍后，在治疗早期即显现出更优的疼痛减轻效果，且其疗效随着时间的延长更加显著，由此推断二甲双胍通过作用于不同于加巴喷丁和曲马多的靶点缓解NP，且疗效持久。疼痛常伴随睡眠的缺失，在治疗前即存在较严重的睡眠障碍[9]。本研究结果显示，NP患者VAS评分与睡眠评分在T1、T2时呈正相关，与文献报道一致[10]。但长期服用二甲双胍有可能导致肝肾功能损害、维生素B12缺乏、血糖变化等不良反应[11-14]。本研究结果显示，治疗方法与时间在ALT、AST、BUN、Cr、空腹血糖、维生素B12水平上无交互作用，ALT、AST、BUN、Cr、空腹血糖、维生素B12水平组间无差异，ALT、AST、BUN、Cr、空腹血糖、维生素B12水平时间间无差异；两组患者胃肠道不适、嗜睡、头晕、共济失调、皮肤麻木发生率无差异；表明长期口服二甲双胍安全、可靠。

表7两组患者不良反应发生率比较〔n(%)〕

Table 7Comparison of incidence rates of adverse reactions between the two groups

组别例数胃肠道不适嗜睡头晕共济失调皮肤麻木Ⅰ组335(15.2)3(9.1)3(9.1)1(3.0)0Ⅱ组335(15.2)3(9.1)2(6.1)01(3.0)χ2值0.0000.0000.2161.0151.015P值1.0001.0000.6420.3140.314

表5　两组患者治疗前后肝肾功能指标比较±s)

注：ALT=丙氨酸氨基转移酶，AST=天冬氨酸氨基转移酶，BUN=血尿素氮，Cr=肌酐

表6　两组患者治疗前后空腹血糖、维生素B12水平比较±s)

目前NP发病机制尚未明确，近年来普遍认为，神经传导通路上的慢性神经炎症促进了NP的发生和发展[6]，而慢性神经炎症的存在与丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路和蛋白翻译通路上雷帕霉素靶体蛋白复合物(mTOR1)的活化有关[15-16]，致使抑炎系统与促炎系统失衡。二甲双胍通过激活AMPK抑制上述信号通路，减少炎性递质表达和致病作用的新生蛋白质的形成，显著缓解疼痛[3]。已有研究表明，二甲双胍可减少NP模型鼠痛敏反应[17]，亦可纠正纤维肌痛症患者成纤维细胞的线粒体功能紊乱从而缓解疼痛[18]。Pop-Busui等[19]也认为，长期口服二甲双胍的糖尿病患者伴有的NP症状得到了明显改善，其作用与血糖降低并无相关性，因用胰岛素治疗的患者并无相关收益。上述研究皆暗示了二甲双胍对NP的潜在治疗作用，但其是否能确切改善NP患者的转归，临床上尽管有改善非糖尿病患者痛性肥胖症的个别病例报道[20]，但目前尚未有前瞻性随机研究证实。

二甲双胍作为双胍类的口服降糖药物，安全应用于临床治疗2型糖尿病已50余年[21]，全球已有1.5亿糖尿病患者接受过二甲双胍治疗[22]，可见其在临床医师心目中的地位。NP的临床分类较多，本次研究中纳入人群均为外周性NP，对于中枢性NP还在探索中。鉴于长期服用二甲双胍对肝肾功能产生的影响[11-12]，故在临床使用时还需谨慎选择。本研究因样本量有限而存在一定的局限性，故在今后的研究中，还需对年龄、疾病种类、病程做进一步分层，以期获得更可靠的数据结果。

综上所述，二甲双胍联合加巴喷丁及曲马多治疗NP安全、有效，加之其廉价、易获取的特点，值得临床医师探究。随着对该药特点和NP机制的深入探索，希望其在慢性疼痛的治疗领域上的应用更具科学性、合理性。

作者贡献：李春叶、孙彩霞进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；谢荣、刘堂华、袁雯进行试验实施、评估、资料收集；苏兆亮进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔丽红)

Efficacy and Safety of Metformin Combined With Gabapentin and Tramadol in the Treatment of Neuropathic Pain

LIChun-ye,SUNCai-xia,XIERong,etal.

DepartmentofPain,AffiliatedHospitalofJiangsuUniversity,Zhenjiang212001,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and safety of metformin combined with gabapentin and tramadol in the treatment of neuropathic pain(NP).MethodsFrom March 2014 to March 2015,we enrolled 125 patients who were diagnosed as NP and accorded with inclusion and exclusion criteria from the Department of Pain of Affiliated Hospital of Jiangsu University.Patients with poor compliance during treatment were excluded,and 66 patients were enrolled finally.According to random number table method,the patients were divided into two groups:group Ⅰ(n=33) and group Ⅱ(n=33).The two groups were routinely treated with gabapentin and tramadol,and group Ⅱ was also given metformin.The treatment lasted for 6 months for both groups.The indexes of efficacy(scores of VAS and sleep) and indexes of safety(hepatorenal function indexes,fasting blood-glucose level,vitamin B12level and incidence of adverse reaction) were recorded before treatment(T0),three months after treatment(T1) and six months after treatment(T2).ResultsInteraction existed between treatment method and time points for VAS score(P<0.05).Group Ⅱ was lower than group Ⅰ in VAS score at T1 and T2(P<0.05);group Ⅰ and group Ⅱ had lower VAS score at T1 and T2 than that at T0(P<0.05),and group Ⅱ had lower VAS score at T2 than that at T1(P<0.05).Interaction existed between treatment method and time points for sleep score(P<0.05);no significant difference existed in sleep score between the two groups(P>0.05);group Ⅰ and group Ⅱ had lower sleep score at T1 and T2 than that at T0(P<0.05),and group Ⅱ had lower sleep score at T2 than that at T1(P<0.05).There was no linear correlation between VAS score and sleep score at T0(P>0.05);there was positive correlation between VAS score and sleep score at T1 and T2(P<0.05).No interaction existed between treatment method and time points for the levels of ALT,AST,BUN,Cr,fasting blood glucose and vitamin B12(P>0.05);there were no significant differences in the levels of ALT,AST,BUN,Cr,fasting blood glucose and vitamin B12between the two groups(P>0.05);there were no significant differences in the levels of ALT,AST,BUN,Cr,fasting blood glucose and vitamin B12among different time points(P>0.05).The two groups were not significantly different in the incidence rates of intestinal discomfort,somnolence,dizziness,ataxia and skin numbness(P>0.05).ConclusionMetformin combined with gabapentin and tramadol is safe and effective in the treatment of NP.

【Key words】Neuralgia;Metformin;Visual analogue scale;Sleep score;Treatmnet outcome

基金项目：江苏大学博士启动基金(jdfyRC-2013024)

通信作者：孙彩霞，212001 江苏省镇江市，江苏大学附属医院麻醉科；E-mail：suncaixia_zj@126.cn

【中图分类号】R 441.1

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.15.003

(收稿日期：2015-10-31；修回日期：2016-03-17)

·专题研究·