双环醇片联合核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎疗效和安全性Meta分析

王爱华，冯 欣

首都医科大学附属北京妇产医院药事部， 北京 100006

双环醇片联合核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎疗效和安全性Meta分析

王爱华，冯 欣

首都医科大学附属北京妇产医院药事部， 北京 100006

目的 系统性评价双环醇片联合核苷(酸)类[nucleot(s)ide analogues，NUA]抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的疗效和安全性。 方法 通过检索Cochrane图书馆临床试验数据库、PubMed、OVID、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中文科技期刊数据库(VIP)和万方数据库，获得双环醇片联合NUA抗病毒药物治疗CHB的随机临床试验(randomized controlled trials，RCTs)文献，对纳入资料完成质量标准评估后，以Cochrane协作网提供的RevMan 5.3统计软件进行荟萃分析。结果 共12项RCTs(1 678例患者，试验组863例，对照组815例)符合入选标准。研究的偏倚风险为高。双环醇片联合NUA组ALT复常率为90.42%(774/856)，优于单用NUA组的74.75%(601/804)(OR=3.43，95%CI:2.56～4.59，P<0.00001,Z=8.28)。双环醇片联合NUA组AST复常率为77.26%(214/277)，优于单用NUA组的57.25%(154/269)，(OR=3.06，95%CI:1.50～6.25，P=0.002,Z=3.07)。无严重不良反应报道。结论 双环醇片与NUA抗病毒药物联合用于CHB的治疗，可进一步改善患者肝功能，并取得更好的综合疗效。

双环醇片；核苷(酸)类似物；慢性乙型肝炎；荟萃分析；随机对照试验

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)治疗策略主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗[1-2]。本研究采用Meta分析方法对抗炎保肝药物双环醇片联合抗病毒核苷(酸)类似物[nucleot(s)ide analogues,NUA]治疗CHB的随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs)进行了系统评价，以了解其疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 检索策略检索词：双环醇片、慢性乙型肝炎、随机对照试验、肝功能、bicyclol、CHB、chronic hepatitis B、randomized controlled trials、liver function等。检索数据库：Cochrane图书馆临床试验数据库、PubMed、OVID、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中文科技期刊数据库(VIP)和万方数据库。年限为2001年1月-2012年12月。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：(1)包括双环醇片治疗CHB的RCTs论文，无论是否采用盲法；(2)英文和中文文献；(3)入选文献中所观察的病例诊断符合中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会分别于2000年、2005年、2010年发布的《慢性乙型肝炎防治指南》中诊断标准[1,3]；(4)研究对象：疗程、基线情况具有均衡可比性；(5)干预措施：试验组采用双环醇片联合NUA药物；对照组为单独应用NUA药物。排除标准：(1)单纯描述性研究或采用自身对照的研究；(2)重复报道、报道信息太少无法利用。

1.3 资料提取方法与研究质量评价由2名评价员独立采用统一的资料提取表提取资料数据。表格内容为：第一作者、文献发表时间、文献研究病例数、干预措施、观测指标、研究结果、不良反应发生种类与病例数等。如遇分歧则通过协商讨论解决或由第3名研究者决定。文章评价采用RCTs的质量评价标准。纳入研究的方法学质量使用Cochrane系统评价员手册5.0.1版推荐的质量评价标准评价纳入研究的质量[4]：(1)随机方法是否正确；(2)是否采用隐蔽分组；(3)是否采用盲法；(4)失访及其处理是否恰当。将研究的风险偏倚判定为低风险、不清楚和高风险：(1)低偏倚风险：完全满足以上4条质量标准，发生各种偏倚的可能性最小；(2)不清楚，其中一条或一条以上的标准为不清楚；(3)高偏倚风险，其中一条或一条以上的标准为高偏倚风险。质量评价由2位研究者独立进行，若遇分歧，则通过讨论最终达成一致。

1.4 观测指标包括血清生化指标、临床疗效综合评价和不良反应。

1.5 统计学方法采用Cochrane协作网制作的专用RevMan 5.3 统计软件，对各独立试验完成24周和(或)以上治疗后的相关数据进行系统评价。ALT复常率采用优势比(odds ratio，OR)及其95%CI为疗效分析统计量,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献特征及质量评价按检索策略共检索到52篇文献，通过其他资源补充，阅读题目和摘要初筛后获得45篇文献，进一步阅读全文筛查，排除11篇，剩余34篇，按照入选标准和质量评价表，排除22篇文献，其中非随机对照研究2篇，疗效和判断标准不一致者18篇，无法提取试验结果数据者2篇。最终纳入12篇文献[5-16](见图1)，共计1 678例患者纳入研究，其中试验组(T)863例，对照组(C)815例。12项研究的患者基线情况具有可比性，干预措施平行，试验组为双环醇片联合NUA治疗；对照组为单用NUA治疗。12项研究的基本特征见表1。偏倚风险参照Cochrane手册的文献质量评价标准[4]。

图1 文献筛选流程图

2.2 疗效Meta分析

2.2.1 ALT复常率：采用固定效应模型显示，双环醇片联合NUA治疗与单用NUA对比研究：12项研究[5-16]报道，18例患者因失访脱落，最终统计1 660例患者(试验组856例，对照组804例)，双环醇片联合NUA组ALT复常率为90.42%(774/856)，优于单用NUA组的74.75%(601/804)(OR=3.43，95%CI：2.56～4.59，P<0.00001，Z=8.28，见图2)。

2.2.2 AST复常率：采用随机效应模型显示，双环醇片联合NUA治疗与单用NUA对比研究：4项研究[5,11-13]报道，18例患者因失访脱落，最终统计546例患者(试验组277例，对照组269例)，双环醇片联合NUA组AST复常率为77.26%(214/277)，优于单用NUA组的57.25%(154/269)(OR=3.06，95%CI: 1.50～6.25，P=0.002，Z=3.07，见图3)。

2.3 药品的临床安全性评价双环醇片有关安全性的文献显示，文献报道的不良反应/事件均是在正常剂量下出现的，无超剂量用药发生的不良事件。不良反应/事件主要涉及皮肤、神经系统、消化系统。统计12项研究，5篇文献[6-7,9,14-15]未描述不良反应；4篇文献[5,8,10,16]未见不良反应；3篇文献[11-13]描述不良事件： 双环醇片联合NUA组累计发生不良事件的病例数为21例，均为非特异性不良事件，包括腹泻、腹胀、皮疹、呼吸道反应、上呼吸道感染、下肢疼痛、牙龈出血、失眠、头痛、头晕，均为轻度，患者可耐受继续用药，或停药后症状逐渐消退，或停药后对症处理后可好转。

表1 纳入文献的基本特征

续表1

纳入文献年份例数干预措施观察指标疗程研究结果不良反应偏倚风险高远征等[13]2012T：67C：66D血清生化和病毒学指标104周两组血清均明显下降，试验组更为显著(P<0．01)。试验组HBeAg转阴率及血清学转换均高于对照组，差异均有统计学意义。两组HBVDNA水平均出现明显下降，差异无统计学意义(P>0．05)。轻度头痛、头晕、腹胀高吕俊娜等[14]2013T：50C：50B血清ALT复常率；HBeAg和HBVDNA阴转率48周治疗48周后两组ALT复常率、HBeAg及HBVDNA转阴率比较，差异均有统计学意义(P<0．05)，试验组优于对照组。 未描述高吕晓芳等[15]2013T：150C：150BALT；HBeAg和HBVDNA48周试验组ALT复常率、HBeAg和HBVDNA阴转率均优于对照组(P<0．05)。 未描述高李桂勇等[16]2012T：30C：30B血清ALT、血浆BUN和血肌酐48周试验组ALT水平的降低、ALT复常率、HBVDNA阴转率均优于对照组(P<0．05)。两组治疗后BUN和Cr水平与治疗前相比无明显改变。 未见高

注：A：T：拉米夫定(100 mg,p.o.,q.d.)+双环醇片(25 mg,p.o.,t.i.d.)；C：拉米夫定(100 mg, p.o., q.d.)。B：T：恩替卡韦(0.5 mg,p.o.,q.d.)+双环醇片(25 mg,p.o.,t.i.d.)；C：恩替卡韦(0.5 mg,p.o.,q.d.)。C：T：阿德福韦酯(10 mg,p.o.,q.d.)+双环醇片(25 mg,p.o.,t.i.d.)；C：阿德福韦酯(10 mg, p.o., q.d.)。D：T：替比夫定(600 mg,p.o.,q.d.)+双环醇片(25 mg,p.o.,t.i.d.)；C：替比夫定(600 mg,p.o.,q.d.)。

图2 试验组与对照组ALT复常率比较

图3 试验组与对照组AST复常率比较

3 讨论

在抗病毒药物出现之前，抗炎保肝药物在我国CHB治疗中起到了重要作用。目前主要的药物包括甘草酸制剂、水飞蓟素类、五味子制剂类等。证据表明，抗病毒药物联合抗炎保肝药物治疗CHB疗效确切，已经成为未来治疗方向之一[17]。

双环醇片可抑制肝损伤后诱导多个炎性调控因子，包括核转录因子-κB(NF-κB)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-18、转化生长因子(TGF-β1)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)等的表达和活性；抑制氧自由基(ROS)和一氧化氮(NO)的生成，提高体内抗氧化物如谷胱甘肽的水平，以减轻炎症和氧化及硝化损伤、抑制肝细胞凋亡[18-19]，从而稳定肝细胞膜、改善线粒体功能及保护肝细胞核DNA的结构和功能[20-22]，达到抗炎保肝的作用。多项RCTs评价了双环醇片用于治疗慢性病毒性肝炎[13]、脂肪性肝病[23-24]、药物性肝损伤[25-28]的疗效和安全性。

本研究对双环醇片治疗CHB的疗效和不良反应进行了Meta分析。结果显示，与对照组相比，口服双环醇片联合抗病毒治疗，能更显著改善患者的血清生化水平，且不影响抗病毒药物的疗效。所有纳入文献未显示严重的不良事件。

本项Meta分析纳入的文献存在以下问题：(1)多项研究未具体描述随机的方法，且多将随机方案隐藏，故导致选择性偏倚；(2)部分病例未描述是否有脱落或失访病例，导致无法针对随访做详细评估；(3)纳入研究的病例数偏少，从而影响了研究人群的代表性和统计性能。希望能在进一步的研究中加以完善。除双环醇片外其他抗炎保肝药物均无组织学应答相关文献，故本研究中未对组织学应答作评价。

本研究结果证实，双环醇片联合各种抗病毒药物治疗CHB，对血清生化学的改善作用明显，不影响抗病毒治疗的疗效，且无与研究药物相关的严重不良事件发生。

[1]Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B (2010 version) [J]. Chin J Hepatol, 2011, 19(1): 13-24. 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2011, 19(1): 13-24.

[2]Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association, Expert Committee for Prevention and Management of Liver Inflammation. Consensus statement by the expert committee for prevention and management of liver inflammation in China [J].Chin J Hepatol, 2014, 22(2): 94-103. 中华医学会感染病学分会, 肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会. 肝脏炎症及其防治专家共识[J]. 中华肝脏病杂志, 2014, 22(2): 94-103.

[3]Chinese Society of Infectious Diseases and Parasitic Diseases, Chinese Medical Association. The programme of prevention and treatment for viral hepatitis [J]. Chin J Hepatol, 2000, 8(6): 324-329. 中华医学会传染病与寄生虫病学分会, 肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案[J]. 中华肝脏病杂志, 2000, 8(6): 324-329.

[4]Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Version 5.1.0) [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.cochrane-handbook.org.

[5]Wu XL, Wang HX, Zhong GQ. Study of clinical curative effect of bicyclol combined with lamivudine in treatment of chronic hepatitis B and the influence on T cell subset [J]. Evaluation and Analysis of Drug-use in Hospitals of China, 2005, 5(4): 235-237. 吴兴柳, 王鸿香, 钟根钳. 双环醇与拉米夫定联合治疗慢性乙型肝炎的临床疗效及对T细胞亚群的影响[J]. 中国医院用药评价与分析, 2005, 5(4): 235-237.

[6]Wei M, Gao WJ, Feng JH, et al. Clinical study of bicyclol combined with lamivudine in treatment of chronic hepatitis B [J]. Infect Dis Info, 2007, 20(6): 366-367. 卫敏, 高文军, 冯健华, 等. 双环醇联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的临床研究[J].传染病信息, 2007, 20(6): 366-367.

[7]Hua ZZ, Wang Y. Clinical study of bicyclol combined with Entecavir in treatment of chronic hepatitis B [J]. Capital Medicine, 2009, 16 (4): 42-43. 华正忠, 王英. 双环醇联合恩替卡韦治疗慢性乙肝的临床研究[J]. 首都医药, 2009, 16(4): 42-43.

[8]Kong X, Zhang R, Wen J. Observation of effect on adefovir dipivoxil combined with bicyclol in treatment of chronic hepatitis B [J]. Journal of Tropical Medicine, 2009, 9(9): 1028-1029. 孔霞, 张锐, 温瑾. 阿德福韦联合双环醇治疗慢性乙型肝炎疗效观察[J]. 热带医学杂志, 2009, 9(9): 1028-1029.

[9]Feng JD. Clinical study of bicyclol combined with adefovir dipivoxil in treatment of chronic hepatitis B [J]. Word Health Digest Medical Periodieal, 2011, 8(36): 116-117. 冯建德. 双环醇联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎临床研究[J]. 中外健康文摘, 2011, 8(36): 116-117.

[10]Xu QJ, Liang HM, He ZK. Clinical study on adefovir dipivoxil and bicyclol in treatment of patients with chronic hepatitis B [J]. J Clin Hepatol, 2011, 14(5): 336-337. 徐庆杰, 梁慧敏, 和振坤. 阿德福韦酯联合双环醇治疗慢性乙型肝炎患者临床观察[J]. 实用肝脏病杂志, 2011, 14(5): 336-337.

[11]Zhang WJ, Cai SP, Fan ZP, et al. The clinical efficacy and safety of adefovir dipivoxil in combination with bicyclol for the treatment of senior patients with chronic hepatitis B [J].Chinese J Exp Clin Virol, 2011, 25(6): 453-456. 张文瑾, 蔡少平, 范振平, 等. 阿德福韦酯联合双环醇治疗老年慢性乙型肝炎的疗效及安全性分析[J]. 中华实验和临床病毒学杂志, 2011, 25(6): 453-456.

[12]Xie W, Shi G, Zhang H, et al. A randomized, multi-central, controlled study of patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B treated by adefovir dipivoxil or adefovir dipivoxil plus bicyclol [J]. Hepatology Int, 2012, 6(2): 441-448.

[13]Gao YZ, Jia SH, Zhao LF, et al. Telbivudine combined with bicyclol treatment in HBeAg positive chronic hepatitis [J]. J Clini Hepatol, 2012, 28(5): 349-351. 高远征, 贾素华, 赵连锋, 等. 替比夫定联合双环醇治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效分析[J]. 临床肝胆病杂志, 2012, 28(5): 349-351.

[14]Lv JN, Li CJ. Clinical observation of entecavir dispersible tablets combined with bicyclol tablets for treating HBeAg positive chronic hepatitis B [J]. J C M, 2013, 11(1): 42-43. 吕俊娜, 李春姬. 恩替卡韦分散片联合双环醇片治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的临床观察[J]. 社区医学杂志, 2013, 11(1): 42-43.

[15]Lv XF, Fang LF, Ma RL, et al. Clinical study of entecavir combined with bicyclol tablets on treating chronic hepatitis B [J]. Clin J Mod Drug Appl, 2013, 7(9): 110-111. 吕晓芳, 方立峰, 马瑞丽, 等. 恩替卡韦联合双环醇治疗慢性乙肝的临床研究[J]. 中国现代药物应用, 2013, 7(9): 110-111.

[16]Li GY, Wang HY. The effect of adefovir dipivoxil combined with bicyclol in the treatment of chronic hepatitis [J]. Chin J Digest Med Imageol (Electronic Edition), 2012, 2(6): 384-387. 李桂勇, 王赫燕. 阿德福韦酯联合双环醇治疗慢性乙型肝炎疗效观察[J]. 中华消化病与影像杂志(电子版), 2012, 2(6): 384-387.

[17]Committee of Experts on the Combined Treatment of Chronic Hepatitis B. Expert consensus on the combined treatment of chronic hepatitis B [J]. Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition), 2012, 6(1): 65-70. 慢性乙型肝炎联合治疗专家委员会. 慢性乙型肝炎联合治疗专家共识[J]. 中华实验和临床感染病杂志(电子版), 2012, 6(1): 65-70.

[18]Lou XE, Xu N, Yao HP, et al. Bicyclol attenuates pro-inflammatory cytokine and chemokine productions in CpG-DNA-stimulated L02 hepatocytes by inhibiting p65-NF-κB and p38-MAPK activation [J]. Pharmazie, 2010, 65(3): 206-212.

[19]Yu YN, Chen H, Li Y. Effect of bicyclol on cisplatin-induced hepatotoxicity in the hepatocarcinoma 22 tumour-bearing mice [J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2009, 104: 300-305.

[20]Liu GT, Li Y, Wei HL, et al. Mechanism of protective action of bicyclol against CCl4-induced liver injury in mice [J]. Liver Int, 2005, 25(4): 872-879.

[21]Zhao DM, Liu GT. Protective effect of bicyclol on acetaminophen induced liver mitochondria injury in mice [J]. Chinese Journal of New Drugs, 2002, 11(7): 536-540. 赵冬梅, 刘耕陶. 双环醇对对乙酰氨基酚致小鼠肝线粒体损伤的保护作用[J]. 中国新药杂志, 2002, 11(7): 536-540.

[22]Zhao DM, Liu GT. Protective effect of bicyclol on concanavalin A-induced liver nuclear DNA injury in mice [J]. Natl Med J China, 2001, 81(14): 844-848. 赵冬梅, 刘耕陶. 双环醇对刀豆蛋白A所致小鼠肝细胞核DNA损伤的保护作用[J]. 中华医学杂志, 2001, 81(14): 844-848.

[23]Han Y, Shi JP, Ma AL, et al. Randomized, vitamin E-controlled trial of bicyclol plus metformin in non-alcoholic fatty liver disease patients with impaired fasting glucose [J]. Clin Drug Investig, 2014, 34(1): 1-7.

[24]Ma AL, Guo XZ, Liu X, et al. Efficacy comparison between bicyclol and polyene phosphatidylcholine treatments for alcoholic liver disease [J]. Chin J Hepatol, 2011, 19(6): 471-472. 马安林, 郭新珍, 刘霞, 等. 双环醇与多烯磷脂酰胆碱治疗酒精性肝病的疗效比较[J]. 中华肝脏病杂志, 2011, 19(6): 471-472.

[25]Li X, Zhou J, Chen S, et al. Role of bicyclol in preventing chemotherapeutic agent-induced liver injury in patients over 60 years of age with cancer [J]. J Int Med Res, 2014, 42(4): 906-914.

[26]Yang DL, He Y, Zhai WH, et al. A prospective randomized controlled study for prophylaxis of chemotherapy drug induced acute liver injury treated by bicyclol in haematological malignancy patients [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2013, 22(5): 461-465. 杨栋林, 何祎, 翟卫华, 等. 双环醇预防恶性血液病患者化疗后急性药物性肝损伤的前瞻性随机对照研究[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2013, 22(5): 461-465.

[27]Qi HY, Duan T. Clinical research of bicyclol in liver injury caused by anti-rheumatic agents [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2013, 22(11): 1147-1150. 齐海宇, 段婷. 双环醇在抗风湿药物导致肝损伤中的临床研究[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2013, 22(11): 1147-1150.

[28]Hu XP, Yin H, Wang W, et al. Therapeutic efficacy of bicyclol for the drug induced hepatic injury after renal transplantation [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2012, 21(4): 342-344. 胡小鹏, 尹航, 王玮, 等. 双环醇片治疗肾移植术后药物性肝损伤的疗效观察[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2012, 21(4): 342-344.

(责任编辑：王全楚)

The efficacy and safety of bicyclol combined with nucleot(s)ide analogues in the treatment of patients with chronic hepatitis B: a Meta-analysis

WANG Aihua, FENG Xin

Department of Pharmacy, Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100006, China

Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of bicyclol combined with nucleot (s) ide analogues (NUA) in the treatment of patients with chronic hepatitis B (CHB).Methods A systematic search of literatures in Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), PubMed, OVID, CNKI, CBM, VIP and Wanfang Database was performed， and randomized controlled trials (RCTs) of bicyclol for CHB treatment were retrieved; RevMan 5.3 software was used for Meta-analysis．Results A total of 12 RCTs involved 1 678 patients with CHB were included. The risk of bias of the included studies was assessed as high. Meta-analysis showed that the recovery rate of serum ALT of bicyclol combined NUA group (90.42%) was better than that in the control group (74.75%) (OR=3.43，95%CI: 2.56-4.59，P<0.00001,Z=8.28)； the recovery rate of serum AST of bicyclol combined NUA group (77.26%) was better than that in the control group (57.25%)(OR=3.06，95%CI: 1.50-6.25,P=0.002，Z=3.07).No serious adverse reactions were reported.Conclusion Bicyclol might be effective in improving liver function without clinically significant adverse effects in patients with CHB．

Bicyclol; Nucleot(s)ide analogues; Chronic hepatitis B; Meta-analysis; Randomized controlled trial

国家科技支撑计划(2013BAI06B04Y023019)

王爱华，副主任药师，研究方向：临床药学。E-mail: aihuacat@126.com

冯欣，主任药师，研究方向：药理学和医院药学。E-mail:fengxin1115@126.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.06.015

R575.1

A

1006-5709(2016)06-0652-06

2015-09-23